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Update on autoimmune diseases of the liver and pancreas
DGVS, 2017, 14.09.2017
Prof. Dr. rer. med. Alexander Kleger
Karzinomentstehung bei (Hereditärer) Pankreatitis –(neue medikamentöse Therapieoptionen)
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Hans Chiari (*1851-†1916)
"…eine herdweise Nekrose des Pankreasdurch Autodigestion entstehen könne, an die sich eine reactive Pancreatitis interstitialis chronica anschliesst…”
Über Selbstverdauung des menschlichen Pankreas.Hans Chiari, Zeitschrift für Heilkunde 1896;17:69-96
Pathogenese
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Prognose
und ZahlenPathophysioKlinik
Chemoprä
ventionBiomarker
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Chronische Pankreatitis: Definition und Epidemiologie
Erkrankung der • Bauchspeicheldruse, bei der durch rezidivierende
Entzundungsschube das Pankreasparenchym durch fibrotisches
Bindegewebe ersetzt wird
Fortschreitender Verlust der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion•
Weltweit wird die Inzidenz zwischen • 1,6 – 23/100 000 mit steigender
Prävalenz, abhängig vom C2 Konsum
Letalität infolge einer chronischen Pankreatitis wird bei einer mittleren •
Beobachtungszeit von 6,3 – 9,8 Jahren mit 12,8 – 19,8 % angegeben
33 • % der Patienten können ihren erlernten Beruf nicht mehr ausuben
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Klinik
heftige Oberbauchschmerzen nahrungsun-, abhängig
Gewichtsverlust: schmerzbedingte Nahrungsverminderung
Diarrhoe/Steatorrhoe bei exokriner Pankreasinsuffizienz
Endokrine Insuffizienz stellt sich erst nach mehreren Jahren ein
Ikterus durch Pseudozyste und entzündlich geschwollener Pankreaskopf
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Amman, Gastroenterology 1984
Symptomfreuquenz:
■ rez. Schmerzattacken 90 - 95 %
■ Dauer >12 h 95 - 100 %
■ Ikterus bei Schmerzattacke 30 - 35 %
■ Gewichtsverlust 80 - 90 %
■ Steatorrhoe 60 - 80 %
■ Diabetes mellitus 60 - 70 %
■ Meteorismus 35 - 40 %
■ Ulcera ventriculi/duodeni ~ 20 %
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Ätiologie der chronischen Pankreatitis – Chronischer Alkoholabusus
ca. • 50 – 84 %
KEIN • linearer Zusammenhang zwischen Menge und Dauer des Alkoholabusus
Vielmehr logarithmischer Zusammenhang•
Minimum von • 80 g Alkohol pro Tag uber einen Zeitraum von 6 –12 Jahren, aber keine
klassische Schwelle
Art des konsumierten Alkohols hat keinen Einfluss•
Prävalenz der CP korreliert mit der Menge des Alkoholkonsums in der Gesellschaft•
Kein Mengenunterschied zwischen CP und Leberzirrhose•
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Ätiologie der chronischen Pankreatitis – Idiopathische Pankreatitis
• zweithäufigste Gruppe mit bis zu 28 %
• in bis zu 45 % genetische (Suszeptibilitäts-)Faktoren
• 25–30% molekulare Veränderungen im CFTR-Gen, im Vergleich zu
ca.15% in der gesunden Bevölkerung
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Prognose
und ZahlenPathophysioKlinik
Chemoprä
ventionBiomarker
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Comfort and Steinberg, Gastroenterology 1952
Familiäre Pankreatitis
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Familiäre (hereditäre) chronische Pankreatitis
- Zwei erstgradige Verwandte oder >drei zweitgradige Verwandte
(>2 Generationen) mit einer CP (RAP)
- Genetische Veränderungen:
- PRSS1 (p.R122H, p.N29I, p.R122C) (50-60%?)
- SPINK1 (p.N34S?) (selten)
- CPA1 (p.N256K?) (~10%?)
- (noch) keine
http://pancreasgenetics.org
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Ätiologie der chronischen Pankreatitis – Hereditäre Pankreatitis
• 1 – 4 % der CP Patienten
• Häufigste Ursache im Kindesalter
• Die Prävalenz der hereditären Pankreatitis beträgt 0,3 / 100 000
• kationischen Trypsinogen-Gen (R122H, N29I)
– Penetranz von bis zu 80 %
– autosomal dominanten Erbgang
– 66 % der Patienten mit hereditärer Pankreatitis haben eine Mutation im PRSS1-Gen
• N34S-Mutation im Serinprotease-Inhibitor, Kazal-Typ-1(SPINK1)-Gen
– OR von 15
• Seltenere Ursachen: CFTR, Chymotrypsin Mutationen
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Modifiziert von Rosendahl et al., Nat Genet 2008
PRSS1
Trypsin
Autodigestion
Chronische Pankreatitis (CP) – Genetische Assoziationen
Trypsin
SPINK1 CTRC
Trypsin
Intrapankreatisch
“loss of function” “loss of function”
“gain of function” PRSS1, kationisches TrypsinogenSPINK1, Serin Protease Inhibitor Kazal Typ 1CTRC, Chymotrypsinogen C
Rosendahl et al., Nat Genet 2008Witt et al., Nat Genet 2000
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Pathophysiologie
TGF-ß
PDGF
TNF-a
IL-1
IL-6
Acini
Cytokine
Kollagen
Pankreatische Sternzellen
Fibrotischer Umbau /
Funktionsverlust
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Prognose
und ZahlenPathophysioKlinik
Chemoprä
ventionBiomarker
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Überlebensrate und Einflussfaktoren bei CP allgemein
10• -Jahres-Überlebensrate beträgt 70 %, die 20-Jahres-Überlebensrate 45 %
im Vergleich zu 93 % und 65 % in einer altersadjustierten Kohorte
Negativer Einfluss auf die Prognose der Erkrankung•
Fortgesetzter – Alkoholabusus: Hazard Ratio von 1,6
Rauchen: – Hazard Ratio von 1,4
Gleichzeitig Leberzirrhose: – Hazard Ratio von 2,5
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Rauchen beschleunigt dramatisch den CP Fortschritt
Rauchen führt zu einer raschen Exazerbation des • pankreatischen Schmerzes und
zu Kalzifikationen
Eine Arbeit suggeriert: •
Patienten ab – 21 – 35 pack years OHNE Alkoholanamnese haben ein erhöhtes Risiko
fur eine chronische Pankreatitis haben (p < 0,05, Odds Ratio, OR, 3,26)
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Rauchen per se ist eine Risikofaktor für eine CP und wird durch Alkohol potenziert
Arch Intern Med. 2009;169(11):1035-1045Universitätsklinika Ulm und Greifswald | Gastroenterologie, Endokrinologie und Nephrologie
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Screening sinnvoll? – Vergleich zum familiären Pankreas-Ca
Bartsch et al., Fam Cancer 2013
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Figure 1. Incidence Rates for Pancreatitis and Pancreatic Cancer in the US
Numbers in parenthesis indicate approximate yearly incident rates per 100,000 persons.
Arrow indicates relationship between benign and malignant disease. Recurrent AP develops
predominately in patients with non-gallstone related pancreatitis, although it can develop in
patients with gallstone-related pancreatitis when cholecystectomy has been delayed or
refused.
Ref. 8,9,24
Yadav and Lowenfels Page 16
Gastroenterology . Author manuscript; available in PMC 2014 June 01.
NIH
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scrip
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Yadav, Löwenfels, 2014
Inzidenzraten der verschiedener Pankreaserkrankungen und deren Zusammenhänge
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Wie verläuft die AP - Risikofaktoren (multivariat)
Recurrent Chronic with RP Chronic without RP
Idiopathic (OR 2,5) Alcoholic (OR 4,85) Alcoholic (OR 4,22)
Smoking (OR 2,77) Smoking (OR 2,9)
Necrotizing (OR 2,53) Necrotizing (OR 8,78) Necrotizing (OR 6,65)
Apache II score (OR 0.91)
Recurrent pancreatitis (OR 2,9)
Ali, 2016, Clin Gast Hep
Kohortenstudie mit 669 Patienten mit 57 Monaten mittlerem Follow up
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Faktoren für chronische Pankreatitis
Rezidivierende akute Pankreatitis• 1 von 5 mit AP entwickelt eine rAP
• 2 von 5 Rauchern mit AP entwickelt eine rAP
• 1 von 2 Rauchern mit nicht biliärer AP entwickelt rAP
Chronische Pankreatitis• 2 von 25 mit AP entwickeln eine CP
• 7 von 10 mit rAP entwickeln eine CP
• 1 von 5 Rauchern mit AP entwickeln eine CP
• 3 von 10 Rauchern mit nicht biliärer AP entwickeln CP
Ali, 2016, Clin Gast Hep
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Leicht/moderat erhöhtes Risiko für
ein Pankreaskarzinom bei chronischer Pankreatitis
- Einschluß von 2015 Patienten mit CP (gesamt)
- 29/1552 (1,9%) Patienten mit Pankreaskarzinom (Follow-up > 2 Jahre)
- erwartete Anzahl (statistisch): 1,76
- Standardized incidence ratio: 16,5 (95% CI 11,1-23,7)
- Follow-up: Median 7,4 +/- 6,2 Jahre
erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko bei chronischer Pankreatitis
Lowenfels et al., NEJM 1993
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Lowenfels et al., NEJM 1993
Ku
mu
lati
ve In
zid
enz
(%)
n=1552
Pankreaskarzinom – CP
-> nahezu linearer Zusammenhang mit Zeit
Jahre nach Diagnose der CP
95% CI 2,0-5,9%
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Pankreaskarzinom - CP
- Schweden: - 46/7956 (0,6%) vs. 21 erwartet; SIR 2,2 (95% CI 1,6-2,9)
- Risiko höher bei > 1 Schub der Pankreatitis
geringeres Risiko als bisher angenommen?
- Italien: - 362 Pat. mit Pankreaskarzinom, davon 24 Pankreatitis
- 24/362 (6,6%) vs. 18/1408 (1,3%) Kontrollen
- Relatives Risiko 5,7 (95% CI 2,9-11,4)
Risiko doch höher?
Ekbom et al., J Natl Cancer Inst 1994
Fernandez et al., Pancreas 1995
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Stellt eine akute Pankreatitis ein Risiko dar ?Nein nur die chronische Pankreatitis
Karzinomentstehung:• 51 von 731 mit akuter entwickeln chronische Pankreatitis• 3 von 680 Patienten mit akuter Pankreatitis• 2 von 51 mit chronischer Pankreatitis
Rijker, Pancreas, 2017
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Tod, Malignome und Komorbiditäten bei CP
Bang et al., Gastroenterology 2014
• Retrospektive Kohortenstudie (1995-2010)
➢ 11 972 CP Patienten (71 814 Personenjahre),
➢ 119 720 Kontrollen (917 436 Personenjahre)
• - 46% der Pat. verstarben vs. 13% der Kon. (HR 5,0, 95% CI 4,8-5,2)
• - Tod d. Malignom: 10,2% Pat. vs. 3,3% Kon. (HR 6,9, 95% CI 7,5-11,8)
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Zeitpunkt der Pankreatitis entscheidend für Konsequenzen
Bang et al., Gastroenterology 2014
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Krebsentstehung bei CP
Bang et al., Gastroenterology 2014
Ursache der CP sekundärInsgesamt mehr Malignome, Vorallem aber Pankreas
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Pankreaskarzinome bei hereditärer Pankreatitis
- Einschluß von 246 Patienten mit hereditärer CP (Genetik bek. n=30)
- 8531 Personen-Jahre als Beobachtungszeitraum
- 8/246 (3,3%) Patienten mit Pankreaskarzinom
- erwartete Anzahl (statistisch): 0,15
- Standardized incidence ratio (SIR): 53 (95% CI 23-105)
erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko bei hereditärer Pankreatitis
(andere Tumorerkrankungen nicht häufiger)
Lowenfels et al., J Natl Cancer Inst 1997
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Lowenfels et al., J Natl Cancer Inst 1997
Ku
mu
lati
ve In
zid
enz
(%)
Alter (Jahre)
40 50 60 70
95% CI 9-71%
n=246
Deutlich erhöhtes kumulatives Risiko
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R122H mit frühestem Symptombeginn
Howes et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2004
Symptome
Pankreasinsuffizienz, trend
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Howes et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2004
Dia
gno
stiz
iert
(%
)
n=418
Alter (Jahre)
52%
21%
19%
Kein Mutationsspezifischer Effekt auf die Krebsentstehung
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Raimondi et al., Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010
Ku
mu
lati
ve In
zid
enz
(%)
Risikovergleich chronische Pankreatitis vs.
hereditär, chronische Pankreatitis
Relatives Risiko (95% CI)
RR 13,3 (6,1-28,9)
RR 69,0 (56,4-84,4)
Take home message: Zeitpunkt und Schweregrad der CP erhöhen das Risiko !
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Rauchen beschleunigt dramatisch das Krebsrisiko
Lowenfels et al., JAMA 2001
Alt
er b
ei D
iagn
ose
(Ja
hre
)
Je geraucht Nie geraucht
Krankheitsbeginn
20 Jahre früher
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Dysplasien treten frühzeitig auf in der HCP
Rebours et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2010
Median 24 Jahre
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Prognose
und ZahlenPathophysioKlinik
Chemoprä
ventionBiomarker
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Wie entstehen Pankreaskarzinome ?
IPMNs
MCNs
2. Cyst-derived PDAC1. PanIN-derived PDAC
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Zahlreiche Mutationen und chromosomale Schädigungen im Pankreaskarzinom
Waddell, Nature, 2015
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Wann und wie könnten man eingreifen ?
Optimal
Suboptimal
Zu spät
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Was schädigt unsere DNA ?
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Wo könnten wir eingreifen ?
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Wie könnten wir eingreifen ?
Weniger CP = weniger Krebs1.
Dauerhaft und früh 2. -> mit ersten Symptomen
Nebenwirkungsfrei und sicher3.
Langzeitdaten müssen vorliegen 4.
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Pankreaskrebsprävention durch Metformin im Mausmodell
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Weniger Dysplasie in der Pankreatitis durch Metformin
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Weniger Fibrose in der Pankreatitis durch Metformin
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Reduktion von oxidativem Stress durchz.B. Vitamin C, Selen – gibt es Evidenz ?
Schmerz als Surrogatparameter für CP Fortschritt-> geringer Benefit nur bei alkoholischer CP
Rustagi, Pancreas, 2015
Daten zu Magnesium -> EUROPAC 2
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Grünteeextrakt verhindert Fibrose im Pankreas
Asaumi, 2006
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Statin könnten vor akuter Pankreatitis schützen
Wu, GUT, 2011
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Prognose
und ZahlenPathophysioKlinik
Chemoprä
ventionBiomarker
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Differentialdiagnose Karzinom von Pankreatitis – eine Signatur aus Metaboliten
Mayerle, GUT, 2017
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Thrombospondin-2 und CA19-9
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Zusammenfassung
• Früher und rasch fortschreitender Krankheitsbeginn erhöhen das
Pankreaskarzinomrisiko
• Nikotinabstinenz ist zwingend bei CP und HCP in Hinblick auf Krankheitsfortschritt
und damit Karzinomentstehung
• Die Hemmschwelle zur Pankreatektomie sollte bei der HCP niedriger sein
• Es gibt derzeit KEINE klare Evidenzlinie für Substanzen in der Chemoprävention
• Potentielle Kandidaten könnten Metformin und Antioxidantien sein