kelainan fetal developmen

8/16/2019 Kelainan Fetal Developmen

1/57

KELAINAN

FETAL

DEVELOPMENF A I S A L


2/57

Pendahuluan

Anak-anak ≠ orang dewasa kecil, dan penyakit-penyakitnya (-) tidak hanya merupakan varian daripenyakit dewasa

Penyakit yang berasal dari periode perinatal pentingangka kematian dan angka kesakitan yang signifikan

Prenatal care yang lebih baik, memiliki metode yang

efektif dalam mengawasi kondisis fetus, dan keadaanyang bijaksana dalam melakukan operasi sesar sebelumwaktunya bila dijumpai fetal distres menjembatani

mortal coil“ bayi lahir hidup mempengaruhi ketahananhidup bayi baru lahir

!


3/57

"iseluruh dunia, angka kematian bayi bervariasi,

dari yang rendah seperti # kematian per $%%%kelahiran hidup di &wedia, sampai yang tinggi '!kematian per $%%% penduduk di ndian subcontinent

#


4/57

tingkatan perkembangan bayi dan anak*

($) Perinatal ( minggu pertama kelahiran)(!) nfan (tahun pertama kehidupan)

(#) +sia $ sampai tahun

() +sia sampai $ tahun


5/57

Tabel 1.-10 Penyebab kematian yang berhubungan dengan usia

Causes Rate †

+nder $ ear* All .auses /!/0

.ongenital malformations,deformations, and chromosomal

anomalies

"isorders related to short gestation

and low birth weight

&udden infant death syndrome (&"&)

1ewborn affected by maternalcomplications of pregnancy

1ewborn affected by complications of

placenta, cord, and membranes

2espiratory distress of newborn

Accidents (unintentional injuries)

3acterial sepsis of newborn

ntrauterine hypo4ia and birth

asphy4ia

"iseases of the circulatory system

Causes Rate †

$5 ears* All .auses #!06

Accidents and adverse effects

.ongenital malformations,

deformations, and chromosomalabnormalities

7alignant neoplasms

8omicide and legal intervention

"iseases of the heart 9

nfluen:a and pneumonia


6/57

Tabel 1.-10 Penyebab kematian yangberhubungan dengan usia

Causes Rate †

5$ ears* All .auses 18.5


7alignant neoplasms

8omicide and legal intervention

.ongenital malformations,deformations, and chromosomalabnormalities

&uicide

"iseases of the heart

Causes Rate †

$5! ears* All .auses '%0/


8omicide

&uicide

7alignant neoplasms

"iseases of the heart

6


7/57

AnomaliKongenital

Anomali kongenital merupakan defek morfologiyang dijumpai pada saat lahir defek pada

jantung dan kelainan ginjal dijumpai secaraklinik setelah beberapa tahun kemudian

;erminologi ini tidak menyingkirkan defek yangditemukan pada saat lahir saja tetapi jugakelainan yang didasari oleh adanya kelainan

genetik

&ekitar #< dari bayi baru lahir memiliki majoranomaly sebagai kelainan secara kosmetikdan fungsional

/


8/57

Malformasi menunjukkan kesalahan primer

pada morfogenesis, dengan kata lain sebagai

intrinsically abnormal development process

3iasanya multifaktorial dibandingkan yangkelainan disebabkan oleh satu gen ataukromosom

'

Defnisi


9/57

Gambar 10-1 7alformasi0 7alformasi pada manusi dapatdijumpai dalam keadaan yang parah dan

memiliki insiden untuk meninggal0 Polydactyly ( satu atau lebih jari ekstra ) dan syndactyly ( bersatunya jari ) keduanya diilustrasikan pada gambar A, memiliki sedikit kelainan fungsi ketika terjadi dalam

keadaan terpisah0 .left lip ( 3) dengan atau tanpa cleft palate hanya sedikit memberi masalah bila terjadi

tunggal, pada gbr ini, anak memiliki sindroma malformasi lain ( trisomi $# ) dan meninggal disebabkanoleh kelainan jantung0 =elahiran mati diilustrasikan pada gbr ( .) memperlihatkan malformasi

yang berat dan menyebabkan kematian, dimana bagian tengah wajah bersatu, pada sebagian besar

kasus, kelainan pada bagian tubuh luar juga berhubungan dengan kelainan organ dalam yaang berat

seperti kelaianan pembentukan otak dan kelainan jantung0 (Pictures A and C courtesy of Dr. Reade

Quinton, and B courtesy of Dr. Beverly Roers, Department of Pat!oloy, "niversity of #e$as

%out!&estern 'edical Center, Dallas, #.) >


10/57

Disrupsi dijumpai sebagai destruksi sekunder dari satu

organ atau bagian tubuh yang pada awalnya terbentuknormal

Perbedaan dengan malformasi, disrupsi berasal darie$trinsic disturbance in morp!oenesis0

.ontoh klasik dari disrupsi Amniotic bands, yangmerupakan ruptur amnion yang disebabkan formasi pita

yang melingkar, menekan atau melekat sebagai bagiandari pembentukan fetus

"isrupsi tidak diturunkan dan tidak berhubungan denganresiko untuk berulang pada kehamilan berikutnya

$%


11/57

Gambar 10-2 "isrupsi0 "isrupsi terjadi pada pembentukan organ normal disebabkan karenaabnormalitas ekstrinsik yang mengganggu morfogenesis normal0 Amnion band merupakan hal yangtersering dalam menyebabkan disrupsi0 &ebagai contoh, plasenta pada sebelah kanan diagram dan pitadari amnion yang keluar dari bagian puncak kkantung amnion dan melingkari kaki fetus (Courtesy of Dr.#!eonia Boyd, C!ildren*s +ospital of Boston, 'A.)

$$


12/57

Deformasi, lebih menunjukkan e$trinsic disturbancein morp!oenesis daripada intrinsic error ofmorp!oenesis

Patogenesis dari deformitas adalah penekanan lokalatau keseluruhan pada pertumbuhan fetus dengantenaga biomekanikal abnormal, menyebabkanberbagai kelainan bentuk

?aktor penyebab yang paling sering adalah uterineconstraint

$!


13/57

3eberapa faktor dapat meningkatkan kompresi yangberat pada fetus dan menyebabkan deformitas

?aktor maternal kehamilan pertama, ukuranuterus yang kecil, bicornuate uterus dan leiomyoma

?aktor fetus dan plasenta termasuk oligohidramnion,multiple fetus dan letak fetus yang abnormal

.ontoh dari deformitas adalah clubfeet , seringmerupakan komponen dari Potter seuence

$#


14/57

Sekuens merupakan suatu pola kaskade

anomali

.ontoh dari sekuens adalah oligohidramnion(Potter) sekuens

$


15/57

Gambar 10-3 &kema dari patogenesis sekuens oligohydramnions

$


16/57

Gambar 10-4 3ayi dengan

sekuens oligohidramnion0.atatan terdapat gambaranwajah yang datar dandeformitas pada kaki kanan( talipes e@uinovarus )

$6


17/57

Sindroma merupakan sekumpulan darianomali kongenital, yang berhubungan secarapatologi

3erbeda dengan sekuens tidak dapatdidefinisikan bila defek tunggal, lokal, initiatin

&indrom sering disebabkan oleh agen etiologitunggal infeksi virus atau abnormalitaskhromosom yang spesifik dengan efek yangsimultan pada beberapa jaringan

$/


18/57

&ebagai tambahan dari definisi di atas terdapatterminologi kelainan dari organ spesifik

!enesis merupakan keadaan tidak adanya samasekali sebuah organ dan primordiumnya yang terkait

plasia merupakan keadaan tidak adanya sebuahorgan karena kegagalan perkembangan primordium

tresia merupakan keadaan tidak adanya lubangatau muara biasanya dari sebuah organ viseralyang berongga, mis* trakea dan intstinal

$'


19/57

"ipoplasia merupakan perkembangan yang tidaksempurna atau perkembangan dibawah normal padasebuah organ karena karena penurunan jumlah sel

"iperplasia merupakan perkembangan sebuah organsecara berlebihan yang berkaitan dengan peningkatan jumlah sel

"ipertrofi dan atrofi adalah abnormalitas dari organ

atau jaringan yang disebabkan oleh peningkatan ataupenurunan ukuran sel

Displasia dalam konteks malformasi (versus neoplasia)merupakan pengorganisasian sel yang abnormal

$>


20/57

Penyebab Anomali

"ulu, dipercayai bahwa dijumpainya kelainan yangtampak merupakan hukuman akibat kejahatan yangdilakukan, kepercayaan ini terkadang membahayakankehidupan ibu

7eskipun telah dipelajari dasar biologi molekular darimalformasi, penyebab pasti belum diketahui padasetengah kasus

Penyebab kelainan kongenital yang telah diketahui dapatdikelompokkan menjadi tiga kategori mayor * genetik,lingkungan dan multifaktorial

!%


21/57

Tabel 10-2 Penyebab kelainan kongenital ada manusia

Cause Frequency (!

Genetic

!hromosomal aberrations 10"15

#endelian inheritan$e %"10

Environmental

#aternal&la$ental in'e$tions %"(

)ubella

To*olasmosis

Syhilis

!ytomegalo+irus

!$


22/57

Cause# $re%uen&' ( ) *

,uman immunode'i$ien$y +irus ,I/

#aternal disease states "8

iabetes

Phenylketonuria

2ndo$rinoathies

rugs and $hemi$als 1

Al$ohol

Foli$ a$id antagonists

Androgens

Phenytoin

Thalidomide

3ar'arin

1(-cis-retinoi$ a$id

4thers

Irradiations 1

Multifactorial (Multiple Genes ?Environment)

20"2#

Unknown $0"%0 !!


23/57

Penyebab Genetik

3erhubungan dengan kelainan

karyotipik

3erasal dari mutasi satu gen

3erasal dari kelainan multifaktorial

!#


24/57

&emua c!romosom syndromes merupakan karakteristikdari anomali kongenital

=elainan karyotipik dijumpai pada sekitar $%-$< bayilahir hidup dengan anomali kongenital frekuensikelahiran $ dalam $%%% kelahiran trisomi !$

(Do&n syndrome)

?rekuensi selanjutnya adalah -linefelter syndrome, turnersyndrome dan trisomi $# (Patau syndrome)

&indroma kromosom lain yang berhubungan denganmalformasi jarang dijumpai

!


25/57

7utasi gen tunggal jarang dijumpai pada kelainankongenital mayor, yang mengikuti 'endelian pattern of in!eritance

+ntuk keadaan ini sekitar >%< diturunkan adalahautosomal dominan atau resesif yang berkaitandengan kromosom

3anyak mutasi yang memberikan defek pada

kelahiran yang melibatkan hilangnya fungsi gendapat dijumpai dalam organogenesisperkembangan normal

!


26/57

&ebagai contoh, !oloprosencep!aly merupakandefek perkembangan pada forebrain dan midface manusia yang paling sering dijumpai, mutasi darisonic !ede!o, gen yang berperan dalamperkembangan, telah dilaporkan pada subsetpasien dengan !oloprosencep!aly

8al yang sama mutasi dari do&nstream taretsonic !ede!o sinalin, BC#, pernah dilporkan

pada pasien dengan anomali pada jari, baik conjoined diits (sindactyly), supernumery diits

(polydactyly)

!6


27/57

Penyebab dari lingkungan

-nfeksi Dirus

-Ebat-obatan

-2adiasi

bu 8amil 7alformasi pada janin


28/57

V&rus

2ubella, penyakit cytomegali, herpessimpleks, infeksi varisela-:oster,influen:a, mumps, 8D dan infeksi

enterovirus

Dirus rubella dan cytomegalovirus palingbanyak diteliti

Pada semua virus, umur kehamilan padasaat terinfeksi sangatlah penting

!'


29/57

2esiko infeksi virus rubella mulai dari sebelum konsepsisampai umur kehamilan $6 minggu, resiko lebih besarpada ' minggu pertama dibandingkan dengankehamilan ' minggu berikutnya

nsiden terjadinya malformasi berkurang dari %<menjadi !%< dan menjadi /< jika infeksi muncul padatrimester , , dari kehamilan

"efek janin bervariasi, tetapi ada yang utama, yaitukatarak, defek pada jantung (persistent ductus

arteriosus, pulmonary artery !ypoplasia atau stenosis,ventricular septal defect, tetraloy of allot), ketuliandan retardasi mental yang dikenal sebagai rubellaembryopat!y

!>


30/57

nfeksi cytomegalovirus sebagian besar asimtomatik infeksi virus pada janin yang paling sering

Faktu yang paling beresiko tinggi terinfeksi trimesterkedua

Eleh karena organogenesis disempurnakan pada akhirtrimester pertama, malformasi kongenital lebih jarangterjadi dibanding pada rubella, walaupun efek yangditimbulkan virus pada pembentukan organ sering berat

=eterlibatan sistim saraf pusat adalah gambaran yangutama dan perubahan klinis yang paling menyolokseperti retardasi mental, mikrosefali, ketulian danhepatosplenomegali

#%


31/57

Oba'-ba'an )an ba*an +&,&a la&nnya

3anyak obat dan bahan kimia bersifatteratogenik kurang dari $< malformasikongenital disebabkan oleh bahan ini

3ahan tersebut adalah thalidomide, antagonisfolat, hormon androgenik, alkohol, antikonvulsan,warfarin (antikoagulan oral) dan penggunaan $#-cis retinoic acid pada pengobatan jerawat

&ebagai contoh thalidomide yang digunakansebagai suatu trans@uili:er di Gropa,menyebabkan abnormal anggota gerak yangpaling sering (%


32/57

Alkohol (bahan yang paling sering) retardasipertumbuhan, mikrosefali, atrial septal defect,short palpebral fissures, ma4illary hypoplasia danbanyak lagi kelainan minor lainnya fetal al-o!ol

syndrome

1ikotin yang berasal dari asap rokok abortusspontan, kelahiran prematur dan plasenta yangabnormal pada wanita hamil perokok

3ayi yang lahir dari wanita perokok seringmemiliki berat badan lahir yang rendah dancenderung menjadi sudden infant deat! syndrome

#!


33/57

a)&as&

&elain mutagenik dan karsinogenik,radiasi bersifat teratogenik

;erpapar radiasi dengan dosis tinggiselama periode organogenesis mikrosefali, kebutaan, defek pada tulangkepala, spina bifida dan deformitaslainnya

"emikian juga paparan radiasi untukpengobatan kanker leher rahim0

##


34/57

D&abe'es ,a'ernal

"iabetes melitus kondisi yang paling umum,walaupun kadar gula terkontrol selamakehamilan menyebabkan malformasi utama

pada janin dari ibu yang diabetes sekitar 6


35/57

Penyebab-.enyebab ,ul'&/a+'r

?aktor genetik dan lingkungan yang barudijelaskan tidak melebihi setengah dari penyebabanomali kongenital pada manusia

Penyebab sebagian besar defek kelahiran,termasuk cleft lip dan cleft palate tidak diketahui

Pada anomali ini, sejumlah gen mutan yang

diturunkan dan interaksinya dengan faktorlingkungan diperlukan sebelum penyakitterekspresi

#


36/57

&ebagai contoh pada kasus kelainan kongenital dislokasihip, kedalaman soket acetabular dan kendornya ligamenditentukan secara genetik, padahal faktor lingkunganyang dipercaya menyebabkannya seperti posisi di rahimdengan hip yang terfle4i dan lutut yang terektensi

=ontribusi faktor lingkungan yang penting terhadapmultifaktor yang diturunkan penurunan insiden defekpada neural tube dengan pemberian asam folat selamakehamilan

3erbagai variasi waktu dan tempat dilaporkan padabanyak malformasi yang terjadi contoh* antara tahun$>/>-$>'>, rata-rata penurunan insiden anencephalysebesar 60 dan rata peningkatan insiden defek septaatrium sebesar !!

#6


37/57

#/


38/57

Pa'enesa an,al& +nen&'al

Patogenesis anomali kongenital komplek danmasih sulit dimengerti, tetapi prinsip umumdaripada perkembangan patologinya berhubungandengan agen penyebabnya

&aat terpaparnya bahan teratogenik sangatpenting pengaruhnya terhadap kejadian dan tipeanomali yang dihasilkan (gambar $%0)

Perkembangan janin di dalam rahim dapat dibagiatas dua fase, yaitu periode embrionik > minggupertama kehamilan dan periode fetal yangberakhir dengan persalinan

#'


39/57

#>


40/57

Pada periode awal embrionik (# minggu pertamasetelah fertilisasi), injury agent merusak cukupbanyak sel yang menyebabkan kematian danabortus atau hanya sedikit sel yang menyebabkanperbaikan embrio tanpa defek perkembangan janin

Antara minggu ketiga dan kesembilan, embriosangat mudah terpapar bahan teratogenik danpuncak sensitifitasnya berlangsung pada minggu

keempat sampai kelima

&elama periode ini organ dibentuk dari lapisan selgerm

%


41/57

Pada periode fetal yang menyertai organogenesisditandai dengan pertumbuhan selanjutnya danmaturasi organ berkurangnya kemudahanterpapar agen teratogenik

&ebaliknya janin lebih mudah mengalamiretardasi pertumbuhan atau cedera terhadaporgan yang telah terbentuk kemungkinanterpaparnya agen yang menyebabkan anomaliyang berbeda tergantung pada waktu pemaparanyang berbeda pada kehamilan

$


42/57

;eratogenik dan defek genetik mungkin terjadi padabeberapa langkah dalam proses morfogenesis normal,

yaitu*

3iasanya migrasi sel ke lokasi selanjutnyamempengaruhi perkembangan struktur yang lain

Proliferasi sel menentukan ukuran dan bentuk organembrio

nteraksi sel di antara jaringan yang berasal daristruktur yang berbeda (seperti ektoderm,mesoderm) mengakibatkan differensiasi satu ataudua jenis jaringan tersebut

!


43/57

8ubungan sel dengan matriknyamempengaruhi perkembangan dandifferensiasi

Apoptosis (kematian sel yang terprogram)mentoleransi organisasi jaringan danorgan selama embriogenesis

Pengaruh hormonal dan faktor mekanikmempengaruhi morfogenesis padaberbagai level

#


44/57

8ubungan kompleks antara teratogenik lingkungandengan defek intrinsik genetik ditekankan padakenyataan bahwa gambaran dismorfogenesis yangdiperkirakan karena lingkungan dapat dijelaskandengan adanya defek genetik

&ebagai contohnya hubungan antara bahan teratogenikasam retinoic dengan dua ro&t! factors (transforminro&t! factor dan fibroblast ro&t! factor) yangkeduanya berperan dalam morfogenesis

Asam retinoic dapat memicu terjadinya defek padaperkembangan palatum (cleft lip dan cleft palate) yangmungkin berdampak pada banyak target yangberhubungan dengan perkembangan palatum sekunder


45/57

Pada model percobaan dengan bahan teratogenik asamretinoic, dilaporkan adanya ekspresi abnormal ;B? dan?B? pada perkembangan palatum mutasi gen yang

jarang pada satu atau lebih ro&t! factors ini ataureseptornya mungkin menyebabkan palatum yang

abnormal

ni sebagai suatu hubungan, sebagai contoh di antaramutasi gen ;B?H yang jarang dan nonsyndromic cleftlip atau cleft palate pada manusia, dengan adanyatambahan hilangnya fungsi epidermal ro&t! factorreceptor yang berperan sebagai reseptor ;B?H dapat

menghasilkan palatogenesis yang abnormal

Bangguan pada ;B?I# pada tikus dapat jugamenyebabkan terjadinya cleft palate


46/57

6


47/57

&ejak banyaknya malformasi genetikmencerminkan suatu kegagalanmorfogenesis yang normal dalam

perkembangannya, dapat dipercaya dandiharapkan dengan perubahan gen dapatmengontrol kejadian yang mungkinmenyebabkan defek kelahiran

"ua kelas gen yang patut kita perhatikanadalah !omeobo$ enes dan PA enes

/


48/57

Homeobox genes

=elas dari gen-gen ini diketahui penting dalammembentuk pola embrionik termasuk regio yangterlibat dalam regulasi transkripsi

&eperti +/ enes pertama sekali diidentifikasidari "rosophila mutant, antennapedia kakimuncul pada tempat yang secara normalditumbuhi antena

+/ enes $'% pola nukleotida yang dinamaidengan !omeobo$ dimana memiliki D0A bindin yang khas dan berbeda di antara serangga danmanusia

'


49/57

Pada binatang bertulangbelakang, gen-gen ini terlibat dalampola pembentukan anggota gerak, tulang belakang danstruktur craniofacial

Perubahan pada +/ enes pertama kali pada transenicmice, pemaparan embrionik terhadap bahan-bahan kimiadapat meningkatkan atau menurunkan ekspresi 8E genes,mutasi, delesi dari gen-gen tersebut (-noc-outs)menghasilkan malformasi yang sesuai dengan peranan dalampembentukan pola embrionik

Pada manusia, mutasi 8E"$# menyebabkan syndactylypada individu hetero:ygot dan mutasi 8EA$# menyebabkan

!and1foot1enital syndrome yang ditandai dengan malformasianggota gerak distal dan saluran kemih distal

>


50/57

+omeobo$ enes sendiri diregulasi oleh upstreamenes dan berinteraksi dengan do&nstreamtaret enes

+pstream regulator dari 8E genes juga terlibatdalam teratogenesis

&ebagai contoh, derivat vitamin A (retinol),alltrans1retinoic acid penting untukperkembangan normal dan ketidakhadirannya

selama embriogenesis menghasilkan sejumlahmalformasi pada berbagai sistim organ termasukmata, sistim genitourinaria, sistim kardiovaskular,diafragma dan paru-paru

%


51/57

&ebaliknya asam retinoic sendiri diketahuisebagai !uman teratoen

Janin yang lahir dari ibu yang diterapidengan asam retinoic dengan jerawatyang parah dapat diduga mengalamiretinoic acid embryopat!y , termasuk

defek pada sistim saraf pusat, jantungdan craniofacial

$


52/57

Pada hewan, pemaparan asam retinoic perubahanpada ekspresi +/ ene dan struktur malformasikongenital yang luas, ini ditentukan oleh dosis danwaktu pemaparan

7ekanisme pasti interaksi asam retinoic dengan gen-gen ini pada embrio normal dan bagaimanamunculnya malformasi tetap ditentukan

Pada bagian tengah bagan gambar $%06 malformasi yang disebabkan ekspresi waktu dan

tempat yang berbeda dari nuclear retinoicacidreceptors (2A2,22) dan cellular retinoic acid bindin proteins (.2A3P) yang menentukan aktifitas retinoicacid receptor comple$es sebagai regulator transkripsi8E genes

!


53/57

3ukti yang terbaru juga menduga +/ enes memilikiretinoic acid response elements (2A2Gs) perantara antaraefek fisiologi dan patologi dari retinoid selamaperkembangannya

Gkspresi +/ enes mungkin dimodulasi sekelompok proteinperantara yang merupakan faktor transkripsi, tetapidiregulasi asam retinoic

&ejumlah teratogen yang lain (seperti antikonvulsan sodiumvalproate) mungkin juga memperantarai efeknya melaluigangguan pada ekspresi +/ enes

&ekali lagi, contoh-contoh ini menggambarkan prinsipinteraksi antara patternin enes dan teratogen lingkunganpenting dalam genesis anomali kongenital

#


54/57

Pa enes

=elompok lain dari development enes adalah PAenes yang ditandai dengan #' pasangan basa

&ama seperti +/ enes, PA enes terlibatseluruhnya dalam evolusi, dimana gen-gen tersebut

mengkode D0A bindin proteins yang dipercayaberfungsi sebagai faktor transkripsi

3erbeda dengan +/ enes, pola ekspresinya didugaberperan tunggal daripada suatu kombinasi waktu dantempat

7utasi pada beberapa PA enes malformasi padamanusia


55/57

PA# yang bermutasi 2aardenbursyndrome yang ditandai dengan abnormalpigmen kongenital dan ketulian

PA6 yang bermutasi aniridia

PA! yang bermutasi renal coloboma

syndrome yang ditandai dengan defekperkembangan ginjal, mata, telinga danotak


56/57

PA enes mungkin juga berperansebagai proto-onkogen, dimanaoverekspresinya berhubungan dengantumorigenesis

;ranslokasi PA# dan PA/ ditemukanpada rhabdomiosarkoma alveolar

;ranslokasi PA dan PA' ditemukanpada limfoma dan kanker tiroid

6


57/57

TERIMA KASIH

kelainan fetal developmen

Documents