Kemoterapi KankerKanker

Kanker suatu kelompok penyakit neoplastik yang timbul pada manusia dari semua kelompok usia dan ras maupun dalam semua spesies hewan. Insiden, distribusi geografi dan tingkah laku jenis kanker khusus berhubungan dengan banyak faktor yang meliputi jenis kelamin, usia, ras, presdiposisi genetic serta pemaparan ke karsinogen lingkungan. Karsinogen kimiawi (terutama yang terdapat pada asap tembakau) maupun agen seperti zat warna azo, alfatoksin dan benzene jelas terlibat dalam induksi kanker pada manusia dan hewan. Virus DNA kelompok papilloma dan herpes tertentu serta virus RNA tipe C juga telah dilibatkan sebagai agen penyebab pada kanker hewan dan mungkin juga pada beberapa kanker manusia.

Tanda adanya kanker adalah pertumbuhan yang menginfiltrasi, merusak dan membentuk metastatis. Ini berarti kanker tidak akan membatasi diri sampai batas jaringan, melainkan akan masuk ke dalam organ dan pembuluh (infiltrasi). Pada pertumbuhan ini jaringan asalnya akan rusak (destruksi) dan pada bagian tubuh lainnya akan membentuk sel anak (metastasis).

Karena sel kanker berasal dari sel tubuh sendiri, pastilah telah terjadi suatu perubahan bentuk sehingga hal ini terjadi. Sel-sel kanker akan kehilangan diferensiasinya da mulai tumbuh secara otonom, dan akhirnya akan memusnahkan tubuh sendiri.Etiologi kanker

Penyebab endogen

Disamping adanya disposisi bawaan, ialah antara lain, terganggunya fungsi imun. Pada beberapa kanker, pertumbuhanna akan dirangsang oleh hormon (misalnya pada kanker payudara oleh estrogen; pada kanker prostat oleh testosterone), akan tetapi menjadi tanda tanya pula hormon dapat menyebabkan kanker.Penyebab eksogen

( sinar pengionisasi

( karsinogen kimia

( virus onkogen

Sama seperti etiologinya, pathogenesis kanker hanya sedikit yang diketahui. Walaupun demikian dapat dipastikan bahwa pembentukan kanker terjadi paling sedikit melalui dua tahap. Pada tahap pertama (fasae inisiasi) terjadi peetumbuhan kanker sesungguhnya, artinya perubahan irreversible sel tubuh menjadi sel kanker.

Walaupun penyebabkan kanker bermacam-macam, pembentukkan kerangka kanker secara formal sama: Terjadi perubahan informasi genetic dalam sel kanker. Setelah melewati periode laten yang panjang maka tahap kedua, pada fase promosi atau fase realisasi, akan terbentuk tumor sesungguhnya yaitu dengan proliferasi sel.

Kokarsinogen merupakan senyawa yang tidak menyebabkan kanker tetapi dapat merangsang kerja karsinogenik dari suatu karsinogen sedangkan promoter adalah senyawa yang mempercepat fase realisasi suatu tumor.

Kadang-kadang secara histologist dapat di diagnosis adanya pertumbuhan kanker sebelum terjadi realisasi tumor (carcinoma in situ). Ini sangat penting untuk mengetahui secara dini kanker pada leher rahim seorang wanita.

Secara patologik di samping pertumbuhan tumor system saraf dibedakan pula tumor mesenkrim dan tumor epitel. Tumor mesenkrim ganas disebut sarcoma. Tumor epitel ganas disebut karsinoma.

Pertumbuhan kanker saat ini dapat ditiadakan atau dihambat. Pembentukan kembali sel tumor menjadi sel jaringan normal belum dapat dilaksanakn penanganan terapeutik yang terpenting seperti operasi dan penyinaran dapat dapat menghilangkan sel kanker dari organism. Tidaklah dapat dihindari bahwa jaringan yang sehat akan ikut dibunuh atau disinari. Operasi dan penyinaran terpaksa harus dilakukan karena kanker yang tidak ditangani akan dapat menyebabkan kematian.

Kemoterapeutka yang digunakan saat ini untuk kanker adalah sitostatika, hanya menyebabkan pemusnahan atau perusakan sel tumor. Umumnya kerja obat-obat ini kurang spesifik, sehingga pada saat yang sama akan menimbulkan kerusakan parah pada sel sehat.

Yang terutama diserang adalah jaringan yang mempunyai laju pembelahan sel yang tinggi (sumsum tulang, kelenjar testes, mukosa usus, rambut). Karena itu sitostatikakecuali hormon hipotalamus, hormon korteks adrenal, hormon kelamin, yang bukan sitotoksik umum, akan tetapi juga digunakan pada bentuk tumor khusus terutama hanya diindikasi jika operasi atau penyinaran tidak atau tidak mungkin dilakukan lagi. Karena itu obat-obat ini terutama hanya digunakan pada tumor sistemik, terutama pada hemoblastosis, dipakai juga untuk profilaksis dan terapi metastasis serta pada tumor lanjut, yang tak dapat dioperasi lagi. Umumnya hasil penanganan dengan sitostatik jauh lebih baik pada sarcoma atau hemoblastosis dibandingkan dengan pada karsinoma.

Penggunaan sitostatika dalam jangka panjang seringkali menyebabkan terjadinya resistensi. Kemungkinan di sini terjadi seleksi sel tumor yang (secara primer) tidak peka terhadap sitostatikum bersangkutan.Siklus sel

Siklus sel dibedakan atas fase mitosis dan interfase. Interfase dibagi lagi menjadi fase G-1, fase S dan fase G-2.

Pada fase G-1 terutama disintesis asam ribosom nukleat, sel akan tumbuh, struktur sitoplasma tertentu akan berdiferensiasi. Pada fase-S dengan pembentukan asam deoksiribonukleat baru, jumlah kromosom akan berlipat dua dan dengan ini pembelahan sel akan dipersiapkan. Fase-S akan diikuti oleh fase pertumbuhan pasca sintesis (fase G-2). Disini kromosom sudah ada dalam bentuk kromatida.

Dari keseluruhan sel yang ada, hanya sebagian sel ada dalam siklus pembelahan ini, sisanya ada dalam apa yang dinamakan fase G0, artinya dilihat dari pembelahannya sel ini ada dalam keadaan istirahat (pool-G0).Pembagian kerja obat antikanker

Berdasarkan cara kerjanya pada siklus sel obat kanker dibedakan menjadi cell cyclespecific (CCS): sitostatika yang bekerja spesifik pada fase siklus sel tertentu; dan cell cyclenonspecific (CCNS): sitostatika yang tidak spesifik berkerja pada fase tertentu, yang berarti dapat bekerja pada semua siklus sel.

Cell CycleSpecific (CCS) AgentsCell CycleNonspecific (CCNS) Agents

Antimetabolites (S phase)Alkylating agents

CapecitabineAltretamine

CladribineBendamustine

ClofarabineBusulfan

Cytarabine (ara-C)Carmustine

FludarabineChlorambucil

5-Fluorouracil (5-FU)Cyclophosphamide

GemcitabineDacarbazine

6-Mercaptopurine (6-MP)Lomustine

Methotrexate (MTX)Mechlorethamine

6-Thioguanine (6-TG)Melphalan

Epipodophyllotoxin (topoisomerase II inhibitor) (G1S phase)Temozolomide

Thiotepa

EtoposideAnthracyclines

Taxanes (M phase)Daunorubicin

Albumin-bound paclitaxelDoxorubicin

DocetaxelEpirubicin

PaclitaxelIdarubicin

Vinca alkaloids (M phase)Mitoxantrone

VinblastineAntitumor antibiotics

VincristineDactinomycin

VinorelbineMitomycin

Antimicrotubule inhibitor (M phase)Camptothecins (topoisomerase I inhibitors)

IxabepiloneIrinotecan

Antitumor antibiotics (G2M phase)Topotecan

Platinum analogs

BleomycinCarboplatin

Cisplatin

Oxaliplatin

1. SENYAWA PENGALKILASI

Senyawa pengalkilasi yang dapat bereaksi umumnya mempunyai dua gugus fungsi, yang kerja sitostatiknya terutama didasarkan pada alkilasi asam nukleat. Setelah pengaktifan menjadi karbanion, disamping bereaksi dengan protein zat ini bereaksi juga antara lain dengan guanin DNA dan menyebabkan perubahan DNA di beberapa tempat.

Dengan demikian reduplikasi asam nukleat akan terganggu, demikian juga pembelahan sel.

Agen alkilasi utama yang bermanfaat di klinis mempunyai struktur yang mengandung gugusan bis (kloroetil)-amina, etilenimin atau nitrosurea. Di antara bis (kloroetil) amina, siklofosfamid, mekloretamin, melfalan, dan klorambusil mempunyai kegunaan terbesar.

Berbagai obat alkilasi yang sedang diselidiki untuk menghubungkan berbagai molekul pembawa seperti asam amino, asam basa nukleat, hormon atau gugusan gula ke gugusan yang sanggup mengalkilasi; tetapi belum berhasil dicapai alkilasi yang dapat diarahkan tempat saat ini.

Sebagai suatu kelas, agen alkilasi bekerja lewat timbulnya efek sitotoksik melalui pemindahan gugus alkilnya ke berbagai unsur sel. Alkilasi DNA di dalam nucleus mungkin merupakan interaksi utama yang menyebabkan kematian sel. Tetapi obat ini juga bereaksi secara kimia dengan gugus sulfihidril, amino, hidroksil, karboksil dan fosfat dari semua nukleofil sel. Mekanisme umum kerja obat ini melibatkan siklizasi intramolekul untuk membentuk ion etilnimonium yang bisa langsung atau melalui pembentukkan ion karbonium memindahkan gugusan alkil ke unsur sel. Tempat alkilasi utama di dalam DNA adalah posisi N7 guanin; tetapi basa lain juga dialkilasi dalam tingkat yang lebih kecil, termasuk N1 dan N3 adenin, N3 sitosin dan 06 guanin maupun atom fosfat dan protein yang berhubungan dengan DNA. Interaksi ini dapat timbul pada utas alkilasi utama bersifat bifungsional, dengan 2 gugusan reaktif. Alkilasi guanine dapat menghasilkan kode yang salah melalui basa abnormal yang berpasangan dengan timin atau dalam depurinasi dengan eksisi sisa guanine. Efek terakhir menyebabkan pecahnya utas DNA melalui pengguntingan tulang punggung gula fosfat DNA. Rantai silang DNA terlihat sebagai yang sangat penting bagi kerja sitotoksik obat alkilasi dan sel yang bereplikasi sangat rentan terhadap obat ini. Jadi walaupun alkilasi bukan spesifik siklus sel, sel yang paling rentan terhadap alkilasi dalam fase G1 lanjut dan fase-S siklus sel serta menunjukkan hambatan dalam G2.1.1 Nitrogen MustardSiklofosfamid

Mekanisme kerja. Obat ini merupakan zat yang paling terkenal dan juga yang paling banyak digunakan dari kelompok ini. Di dalam hati oleh sitokrom P-450 mikrosom hati akan mengubah siklofosfamid menjadi 4-hidroksisiklofosfamid, yang dalam keadaan seimbang dengan aldofosfamid. Metabolit aktif ini dianggap dibawa oleh aliran darah ke tumor dan jaringan normal, tempat timbulnya pemecahan nonenzimatik bagi aldofosfamid menjadi bentuk sitotoksikmustard fosforamid dan akrolein. Hati tampak dilindungi melalui pembentukkan enzimatik bagi metabolic tak aktif 4-ketosiklofosfamid dan karboksifosfamid.

Efek samping dan interaksi obat. Obat ini menimbulakan efek samping berupa efek emetik. Efek emetik berasal dari susunan saraf pusat dan dapat dikurangi dengan pra-terapi dengan fenotiazin atau kanabinoid (tetrahidrokanibinol, nabilon).

Depresi sum-sum tulang belakang. Efek samping atas sum-sum tulang belakang mungkin lebih parah bila obat alkilasi diberikan bersama dengan obat mielosupresif lain atau terapi radiasi dan sering diperlukan pengurangan dosis dalam keadaan demikian untuk menghindari toksisitas berlebihan. Alopurinol dapat meningkatkan depresi sum-sum tulang dan meningkatkan yang signifikan dari sitotoksik metabolit siklofosfamid. Kloramfenikol memperpanjang waktu paruh siklosfosfamid dan meningkatkan toksisitas.

Kegagalan ovarium atau testis merupakan gejala sisa lanjut yang lazim dari terapi obat alkilasi.

Siklofosfamida di dalam mengalami aktivasi menjadi aldofosfamid yang selanjutnya mengalami konversi menjadi fosforamid dan akrolein. Senyawa tersebut berfungsi sebagai gugus alkil yang akan berikatan dengan rantai DNA sel. DNA yang berikatan dengan gugus alkil akan terputus dan bersifat mematikan sel.Busulfan

Busulfan suatu obat oral yang mempunyai tingkat spesifitas utama bagi seri granulosit, sehinnga bernilai khusus dalam terapi leukemia mielogen kronika. Busulfan tidak menyebabkan mual atau muntah, walaupun ada absorpsi yang seragam.

Efek samping. Peningkatan pigmentasi kulit lazim dengan obat ini dan telah cukup sering dilaporkan sindroma yang lebih jarang timbul berupa fibrosis paru atau insufisiensi adrenal atau atrofi, sehingga mereka dapat dihubungkan dengan busulfan.1.2 NitrosoureaKarmustin (BCNU), lomustin (CCNU) dan semustin (metal-CCNU) tampak non-resisten silang dengan obat alkilasi lain; semuanya tampak memerlukan biotransformasi untuk aktivitas antitumor yang timbul oleh dekomposisi nonenzimatik untuk membebaskan turunan dengan aktivitas alkilasi dan karbamoilasi. Nitrosourea sangat larut lipid dan dapat melintasi sawar darah otak. Nitrosourea tampak berfungsi dengan terangkai silang melalui alkilasi DNA. Obat ini mungkin lebih efektif terhadap sel fase plateau daripada sel yang tumbuh eksponensial, walaupun di dalam populasi sel yang dalam siklus obat ini tampak memperlambat progresitivitas sel melalui fase sintetik DNA.

Salah satu nitrosourea yang mengandung gula dan timbul secara alamiah, stretozoin (Zanozar) menarik karena ia mempunyai toksisitas sumsum tulang yang minimum tetapi sering efektif dalam terapi sel karsinoma pulau yang mensekresi insulin pada pancreas dan kadang pada limfoma non-Hodgin.

Sifat golongan nitrosurea yang larut lemak sehingga memungkinkan untuk menembus sawar otak. Sehingga senyawa ini digunakan sebagai terapi tumor otak.1.3 Sisplatin

Sisplatin (sis-diaminadikloroplatinum [II], platinol) suatu kompleks logam inorganic yang ditemukan oleh Rosenberg dan rekannya, yang membuat pengamatan tak sengaja bahwa kompleks platinum netral menghambat pembelahan dan menginduksi pertumbuhan filamentosa Escherichia coli. Seluruh rangkaian analog platinum telah disintesis, tetapi sisplastin merupakan satu-satunya yang saat ini digunakan klinik. Mekanisme kerja yang tepat bagi sisplastin masih ditentukan, ia dianggap bekerja analog dengan obat alkilasi. Ia membunuh sel dalam semua stadium siklus sel, menghambat biosintesis DNA dan mengikat DNA melalui pembentukan rantai silang interutas. Tempat pengikatan utama adalah N7 guanin, tetapi interaksi kovalen dengan adenine dan sitosin juga timbul. Kompleks platinum tampak sinergis dengan obat antikanker tertentu lainnya.

Setelah pemberian intravena, toksisitas akut utama adalah mual muntah. Sisplastin relative sedikit berefek atas sum-sum tulang, tetapi ia dapat menginduksi disfungsi ginjal yang bermakna dan kadang-kadang disfungsi nevus akustikus. Hidrasi dengan infus salinetunggal atau dengan mantol atau diuretika laintampaknya meminimumkan nefrotoksisitas.Sisplastin mempuyai aktivitas antitumor utama dalam kanker genitourinarius, terutama kanker testis, ovarium dan kandung kemih. Penggunaan bersama dengan vinblastin dan bleomisin merupakan kemajuan utama dalam pengembangan terapi kuratif bagi kanker testis nonseminoma. Beberapa analog platinum dengan toksisitas ginjal dan gastrintestinalis yang lebih ringan sekarang ini dalam uji coba klinik.

1.4 Prokarbazin

Prokarbazine oral merupakan turunan metilhidrazin dengan aktivitas kemoterapi (terutama pada penyakit hodgin). Obat ini juga bersifat leukemogenik serta mempunyai sifat teratogenik dan mutagenik.Mekanisme kerja prokarbazin belum jelas; tetapi obat ini menghambat sintesis DNA, RNA dan protein. Memperpanjang fase interfase serta menyebabkan pecahnya kromosom. Metabolism oksidatif obat ini dengan enzim mikrosom menghasilkan azoprokarbazin dan H2O2, yang bisa bertanggung jawab bagi pengguntingan utas DNA. Berbagai metabolit lain dari obat ini telah terbentuk, yang mungkin bersifat sitotoksik. Salah satu metabolit merupakan penghambat monoamina oksidase (MAO) dan efek samping yang tak diinginkan dapat timbul bila prokarbazin diberikan bersama penghambat AO lain. Di samping mual, muntah, dan mielosupresi yang dapat diramalkan, juga telah dilaporkan anemia hemolitik, reaksi paru, dan respon yang tak diinginkan dengan alkohol (seperti disulfiram), seperti menderita rash kulit bila diberikan prokarbazin bersama fenitoin.Prokarbazin mempunyai kegunaan utama dalam kemoterapi kombinasi penyakit Hodgkin karena ia tidak beresistensi silang dengan alkaloid Vinca atau obat alkaloid konvensional. Tetapi sifat leukemogeniknya kemudian bisa menyebabkan penggantiannya dengan obat yang mempunyai potensi karsiogenik yang lebih kecil.

1.5 Dakarbazin

Dakarbazin suatu senyawa sintetik yang berfungsi sebagai obat alkilasi setelah aktivasi metabolic oleh enzim mikrosom hepar dengan N-demetilasi oksidatif ke turunan monometil yang berdekomposisi spontan ke 5-amoniomidazol-4-karboksamid yang diekskresikan ke dalam urin dan diazometan. Diazometan membentuk ion metal karbonium yang dianggap mungkin merupakan spesies sitotoksik. Dakarbazin diberikan parenteral dan tidak tergantuk atas jadwal. Ia menimbulkan mual, muntah, dan mielosupresi. Pemakaian utamanya pada melanoma, penyakit Hodgkin dan beberapa sarcoma jaringan lunak. Dalam 2 tumor terakhir, aktivitasnya dipotensiasi oleh doksorubisin.1.6 Hekasmetilmelamin

Heksametilmelamin suatu obat yang sedang diselidiki dengan sturkutr serupa dengan tritelenmelamin. Ia relative tidak larut dan hanya tersedia dalam bentuk oral. Senyawa yang berhubungan, pentametilmelamin (yang merupakan metabolit utama heksametilmelamin) jauh lebih dapat larut dan sekarang dalam ujicoba klinik dalam bentuk intravena. Kedua obat ini cepat dibiotransformasi oleh demetilasi, mungkin menjadi zat antara aktif. Obat ini menyebabkan mual, muntah, serta neuropati susunan saraf pusat dan perifer, tetapi mielosupresi yang relative ringan. Sekarang mereka diklarifikasi sebagai obat yang sedang diselidiki. Heksametilmelamin bermanfaat dalam karsinoma ovarium yang resisten obat alkilasi dan mungkin akan diizinkan oleh FDA untuk digunakan dalam kelainan itu tidak lama lagi.

Dosis & Toksisitas Obat Alkilasi Polifungsional

Obat alkilasi digunakan dalam terapi banyak jenis kanker hematologi dan padat, umumnya sebagai komponen kemoterapi kombinasi. Ia dibicarakan dalam berbagai tumor spesifik. Mual dan muntah hampir menyeluruh dilaporkan dengan pemberian intravena bagi mekloretamin, siklofosfamid dan karmustin serta timbul dalam, frekuensi sedang dengan siklofosfamid oral.Efek toksik penting dosisi terapi yang pada hakekatnya ada pada semua obat alkilasi adalah depresi sumsum tulang dan kemudian leucopenia dan trombositpenia. Bisa timbul infeksi berat dan septicemia bersama granulositpenia. Siklofosfamid dapat menimbulkan alopesia ringan sampai parah hingga pada 30% pasien. Ia juga bisa menyebabkan sistitis hemoragika. Sering sistitis dapat dicegah dengan hidrasi yang adekuat.

Efek hematopoietik obat alkilasi dalam dosis toksik diobati dengan penghentian obat ini. Transfusi eritrosit dan trombosit serta antibiotika untuk mengontrol infeksi digunakan sesuai keperluan sampai sumsum tulang telah beregenerasi.

Obat alkilasi: Dosis dan Toksisitas

Agen AlkilasiDosis Agen TunggalToksisitas AkutToksisitas Tertunda

Siklofosfamid3,5-5mg/kg/hari per oral selama 10 hari; 1 g/m2 IV sebagai dosis tunggal.Mual dan MuntahDosis berlebihan menimbulkan depresi sumsum tulang yang parah dengan leucopenia, trombositopenia dan pendarahan.

Busulfan2-8mg/hari per oral; 150-250 mg/rangkaian pengobatanTak ada

Sisplatin20 mg/m2/hari IV atau 50-70 mg/m2 sebagai dosis tunggal setiap 3 mingguMual dan MuntahDisfungsi ginjal. DIsfungsi nervus akustikus.

Prokarbazin50-200 mg/hari per oralMual dan MuntahDepresi sumsum tulang, depresi susunan saraf pusat.

Dekarbazin300 mg/m2 per hari IV selama 5 hariMual dan MuntahDepresi sumsum tulang

Heksametilmelamin10mg/kg/hari selama 21 hariMual dan MuntahLeukopenia, trombositopenia dan neuropati perifer

2. ANTIMETABOLITSementara sifat biokimia unik dari semua sel kanker belum ditemukan, sel neoplastik mempunyai sejumlah perbedaan kuantitatif dalam metabolism dari sel normal yang membuat mereka lebih rentan terhadap sejumlah antimetabolit atau analog struktur. Prototype untuk menghambat pertumbuhan ganas adalah antagonis asam folat metotrksat yang bekerja langsung sebagai pengganti metabolit normal.Mekanisme Biokimia.Antimetabolit atau produk aktifnya (setelah biotransformasi dapat bekerja dengan salah satu sejumlah mekanisme berbeda untuk menghambat proliferasi sel. Misalnya antimetabolit dapat dimetabolisme pengganti substrat normal bagi jalur biosintesis sehingga antimetabolit bergabung dengan makromolekul penting yang kemudian tak dapat berfungsi dengan tepat. Mekanisme kedua melibatkan kompetisi dengan metabolit normal yang bekerja pada tempat katalitik suatu enzim atau pada tempat alosterik (regulasi)

Dalam beberapa kasus, penghambatan suatu enzim akan menyebabkan produk toksik berakumulasi; tetapi nampaknya mekanisme ini relative jarang. Jalur biokimia yang sejauh ini terbukti paling dapat dieksplorasi dengan antimetabolit adalah yang berhubungan dengan sintesis nukleotida dan asam nukleat. Dalam sejumlah kasus, bila suatu enzim diketahui mempunyai efek utama pada lintasan yang menyebabkan replikasi sel, penghambat reaksi yang dikatalisisnya telah terbukti merupakan obat antikanker yang bermanfaat.2.1 Metrotreksat

Metotrrksat merupakan anatgonis asam folat yang terikat pada tempat katalitik aktif dihidrofolat reduktase, yang mempengaruhi sintesis bentuk reduksi yang menerima satu karbon. Krangnya kofaktor ini menghentikan sintesis timidilat, nukleotida purin serta asam amino serin dan metionin, sehingga mengganggu pembentukan DNA, RNA dan protein. Enzim ini mengikat metroteksat dengan sangat kuat.

Dosis dan toksisitas. Metotreksat diberikan secara oral atau intravena. Efek samping toksik terhadap jaringan yang berproliferasi biasanya terlihat pada sum-sum tulang serta dalam jumlah lebih kecil pada kulit dan mukosa gastrointestinal. Efek metotreksat dapat dihilangkan dengan memberikan leukovorin. Penyelamatan leukovorin telah digunakan pada ketidaksengajaan kelebihan dosis atau secara percobaan bersama terapi metotreksat dosis tinggi yang dimaksudkan untuk menyelamatkan sel normal sementara masih meninggalkan sel tumor yang menjadi sasaran kerja sitotoksiknya.

Metotreksat adalah antagonis asam folat sehingga asam folat tidak bisa berikatan dengan dihidrofolat reduktase. Hal tersebut membuat dihidrofolat (FH2) dan tetrahidrofolat (FH4) tidak tebentuk. FH4 yang merupakan koenzim dari timidilat sintase yang merubah deoxyuridylat (DUMP) menjadi deoxytimidilat (DTMP). DTMP diperlukan untuk sintesis DNA dan pembelahan sel. Karena DTMP tidak terbentuk maka terjadi gangguan sintesis DNA dan pembelahan sel.

2.2 Antagonis PirimidinFluorourasil

Fluorourasil menjalani biotranformasi menjadi anabolit nukleotida ribosil dan oksiribosil. Salah satu metabolit ini 5-fluoro-2-de-oksiuridin 5-fosfat (FdUMP), membentuk kompleks tiga unsur yang terikat kovalen dengan enzim timidilat sintetase dan kofaktornya metilentetrahidrofolat (TH4), suatu reaksi penting bagi sintesis nukleotida timin. Ia menghasilkan penghambatan sintesis DNA.

Dosis dan toksisitas. Normalnya fluorourasil diberikan secara intravena dan mempunyai waktu paruh metabolic yang singkat. Walaupun ia aktif bila diberikan secara oral, namun bioavailabilitasnya tak menentu dengan cara pemberian itu. Krim yang mengandung fluorourasil digunakan topical untuk terapi kanker kulit. Fluorourasil digunakan secara sistemik dalam terapi berbagai adenokarsinoma. Toksisitas utamanya mielosupresi dan mukositis.

Fluorourasil dianabolik menjadi 5-fluoro-2-de-oksiuridin 5-fosfat (FdUMP) yang kemudian memblok timidilat sintetase dengan demikian menghambat deoxyuridylat (DUMP) menjadi deoxytimidilat (DTMP). Akibatnya terjadi kematian sel karena tidak mempunyai timin.

Sitarabin

Sitarabin merupakan antimetabolit spesifik fase S yang diubah oleh deoksisirtidin kinase menjadi 5-mononukleotida (AraCMP). AraCMP dianabolis lebih lanjut menjadi trifosfat (araCTP) yang menghambat DNA polymerase secara kompetitif. Hal ini menyebabkan penghambatan sintesis DNA, sementara pembentukan RNA dan protein berlanjut yang menyebabkan pertumbuhan yang tak seimbang.

Sitarabin digunakan terutama pada leukemia akut serta serangan akut leukemia kronis. Efek samping meliputi mual, mielosupresi parah dan berbagai tingkat stomatitis atau alopesia.2.3 Antagonis Purin

Merkaptopurin merupakan tiopurin pertama yang ditemukan bermanfaat sebagai obat antikanker. Dari tiopurin juga terbentuk asam tioguanilat. Metabolit ini menyokong kerja merkapotopurin. Tiopurin terutama digunakan dalam terapi leukemia akuta masa kanak-kanak.

Merkaptopurin dirubah oleh hipoxantin-guanin fosforibosil transferase (HGPRT) menjadi bentuk nukleotid yang secara kompetitif menghambat biosintesis purin. Dengan menghambat berbagai enzim adenilosuksinat-sintetase dan fosforibosil-pirofosfatamido-transferase maka sintesis DNA dan RNA ditekan.

Dosis dan Toksisitas. Merkaptopurin dan tioguanin yang diberikan per oral, cepat diabsorbsi dari usus dan terutama diekskresi ke dalam urin. Tetapi merkaptopurin diubah menjadi metabolit aktif dengan oksidasi yang dikatalisis oleh xanthinoksidase, sedangkan tioguanin memerlukan deaminase sebelum dimetabolisme oleh enzim ini. Faktor ini penting karena analog purin alopurinol, suatu penghambat xantin oksidase yang kuat sering digunakan bersama kemoterapi dalam kanker hematologi. Terapi bersamaan dengan alopurinol dan merkaptopurin menyebabkan toksisitas merkaptopurin berlebihan kecuali bila dosis merkaptopurin dikurangi. Efek ini tidak timbul dengan tioguanin, yang dapat digunakan dengan dosis penuh walaupun diberikan alopurinol. Alopurinol merupakan penyokong penting dalam kemoterapi leukemia dan limfoma. Walaupun tidak sitotoksik, ia mencegah toksisitas akibat basa purin yang dilepaskan melalui lisis tumor oleh penghambatan aktivitas

xanthin oksidase. Ia memungkinkan ekskresi purin sel yang relative lebih larut daripada asam urat. Sehingga dicegah nefrotoksisita dan gout akut yang ditimbulkan asam urat berlebihan.Agen Antimetabolit: Dosis dan Struktur

Agen KemoterapiDosis Obat TunggalToksisitas Tertunda*

Metotreksat2,5-5 mg/hari per oral; 10 mg intratekal 1-2 kali per mingguUlserasi oral dan traktus gastrointestinal, depresi sumsum tulang, leucopenia, trombositopenia.

Merkaptopurin2,5 mg/kg/hari per oralBiasanya dapat ditoleransi baik. Dosis lebih besar dapat menyebabkan depresi sumsum tulang.

Tioguanin2 mg/kg/hari per oralBiasanya dapat ditoleransi baik. Dosis lebih besar dapat menyebabkan depresi sumsum tulang.

Fluorourasil15mg/kg/hari IV selama 5 hari dengan infuse 24 jam; 15 mg/kg per minggu IVMual, ulserasi oral dan gastrointestinal, depresi sumsum tulang.

*obat ini tidak menyebabkan toksisitas akut.3. ANTIBIOTIKA

Golongan obat antibiotika di bagi menjadi 5, yaitu :

1. Antrasiklin

2. Aktinomisin

3. Bleomisin

4. Mitomisin

5. Mitramisin

3.1 AntrasiklinAntibiotika antrasiklin di dapat dari Streptomyces peucetius var caesius, termasuk obat antisitotoksik yang paling berguna. Antrasiklin adalah obat CCNS yang dapat bergabung (intercalate) dengan pasangan basa DNA untuk menghambat sintesa DNA dan RNA tetapi juga mempunyai kerja lain seperti memecah membran dan membebaskan generasi radikal (yang dapat menimbulkan peracunan jantung). Ada 2 turunan dari Antrasiklin yaitu :

Doksorubisin (Adriamycin)

Daunorubisin (Cerubidine)

Dosis

Daunorubisin

30 60 mg/m2 per hari IV selama 3 hari, atau 30 60 mg/m2 IV tiap minggu.

Doksorubisin

60 mg/m2 IV tiap 3 minggu sampai dosis total maksimum 550 mg/m2

Mekanisme Kerja

1. Berafinitas tinggi untuk berikatan ke DNA melalui penyisipan dengan akibat penghambatan sintesis DNA dan RNA serta pengguntingan utas DNA;

2. Pengikatan ke membran, untuk mengubah sifat cair dan transport ion;

3. Pembentukan rantai bebas semikuinon dan rantai oksigen melalui proses reduksi yang di perantarai rantai oksigen, karena pemakan rantai bebas - thokoferol (Vitamin E) memperkecil kerusakan jantung oleh doksorubisin pada sistem percobaan tanpa menurunkan aktivitas antikanker.

4. Di metabolisir dalam hati menjadi metabolit aktif dan inaktif dikeluarkan melalui empedu.

Doksorubisin yang berikatan dengan DNA akan menghambat pembentukan rantai helix DNAIndikasi Klinis

Karsinoma Payudara

Neuroblastoma

Sarkoma Ewing

Osteosarkoma

Rabdomiosarkoma

Leukimia akut

Mieloma multiple

Penyakit Hodgkin

Efek Samping

Depresi sum-sum tulang

Kardiotoksisitas

Alopesia

Mual

Urin merah (bukan hematuria)

Interaksi obat

Jika Golongan antrasiklin dikombinasikan dengan obat lain (siklofosfamid, sisplatin dan nitrosourea) maka bersifat sinergis, menghasilkan remisi yang lebih lama daripada yang terlihat.

3.2 Aktinomisin

Daktinomisin (Aktinosin D, cosmegen) suatu antibiotika antitumor yang di isolasi dari Streptomyces. Obat ini terdiri dari 2 polipeptida siklik identik yang berikatan ke system cincin fenoksazon planar aromatic.

Dosis

IV, 0,15 mg/kgBB/hari selama 5 hari

0,04 mg/kg IV per minggu

Mekanisme Kerja

Daktinomisin terikat kuat ke DNA berutas ganda melalui penyisipan antara pasangan basa guanine-sitosin yang berdekatan. Daktinomisin menghambat semua bentuk sintesis RNA yang tergantung pada DNA , dengan pembentukan RNA ribosom yang paling sensitive terhadap kerja obat. Replikasi DNA sangat berkurang, tetapi sintesis protein terhambat pada sel yang terkena. Daktinomisin mempunyai waktu paruh yang singkat, dan obat asli di keluarkan lewat empedu.

Indikasi Klinis

Kortokarsinoma

Tumor Wilm

Rabdomiosarkoma

Tumor Testis

Koriokarsinoma gestational (Kombinasi Daktinomisin dan metotreksat)

Efek Samping

Depresi sumsum tulang

Trombositopenia parah

Mual, muntah

Diare, ulkus oral

Erupsi kulit

Alopesia

3.3 Bleomisin

Bleomisin merupakan sekelompok glukopeptida yang dihasilkan dari Streptomyces verticillus. Efek sitotoksiknya berdasarkan hambatan sintesis DNA.

Dosis

Sampai 15 mg/m2 dua kali seminggu sampai dosis total 200mg/m2.

Mekanisme Kerja

Bleomisin tampak bekerja melalui pengikatan ke DNA, yang menyebabkan pemecahan utas tunggal dan ganda setelah pembentukan rantai bebas serta penghambatan biosintesis DNA. Fragmentasi DNA di sebabkan oleh oksidasi Kompleks DNA-bleomisin Fe (II) dan menyebabkan aberasi kromosom. Hal ini menyebabkan akumulasi sel dalam G2. Bleomisin diinaktifkan oleh aminopeptidase jaringan tetapi obat yang utuh juga di keluarkan dalam urin.

Bleomisin memiliki aksi degadrasi pada pembentukan DNA, sehingga menyebabkan fragmentasi.Indikasi Klinis

Karsinoma sel skuamosa pada kepala dan leher

Serviks

Limfoma malignum

Karsinoma paru

Karsinoma testis

Efek Samping

Hiperestesia

Bengkak pada Jari

Hiperkeratosis telapak tangan dan stomatitis

Sakit Kepala

Mual

Alopesia (jarang)

Demam yang berakibat dehidrasi dan hipotensi

Anoreksia

Interaksi Obat

Obat ini sinergis dengan obat lain seperti vinblastin dan sisplatin. Bleomisin tidak mempunyai efek mielosupresif bermakna, yang berarti bahwa ia bias di gabung ke dalam sejumlah program kemoterapi kombinasi tanpa tambahan bermakna bagi toksisitas sumsum tulang.

3.4 Mitomisin

Mitomisin merupakan suatu antibiotika yang diisolasi dari Streptomyces caespitosus. Mitomisin mengandung gugus kuinon, karbamat dan aziridin, yang semuanya mungkin menyokong aktivitasnya.

Dosis

20 mg/m2 setiap 6 minggu

IV. 125 mcg/kgBB, dua kali seminggu

Mekanisme Kerja

Obat ini suatu obat alkilasi bioreproduktif yang mengalami aktivasi metabolic melalui reduksi yang di perantarai sitokrom P-450 reduktase untuk menghasilkan obat alkilasi yang merantai silang DNA.

Indikasi Klinis

Kanker Lambung

Kanker kolon metastatic

Tumor vesika urinaria

Papiloma Kandung kemih

Efek Samping

Mielosupresi Parah

Mual, muntah

Anorexia

Trombositopenia

Leukopenia

Interaksi Obat

Terjadi peningkatan kegunaan dalam kemoterapi kombinasi (dengan bleomisin dan vinkristin) untuk karsinoma lambung, pancreas dan paru (bersama dengan doksorubisin dan fluorourasil).

3.5 Mitramisin

Mitramisin salah satu antibiotika kromomisin yang di isolasi dari Streptomyces plicatus.

Dosis

25-50 g/kg IV setiap selang sehari sampai 8 dosis.

Mekanisme Kerja

Pengikatan obat ini ke DNA, mungkin melalui kompleks antibiotika Mg2+; interaksi ini menghentikan sintesis RNA yang di arahkan DNA. Obat ini menyebabkan efek merendahkan kalsium, jelas melalui kerja atas osteoklast yang tidak tergantung dari kerjanya atas sel tumor.

Indikasi Klinis

Kanker testis

Karsinoma sel embrional testis

Penyakit paget (dosis rendah)

Efek Samping

Mual, muntah

Trombositopenia

Leukopenia

Hipokalsemia

Kelainan Perdarahan

Toksisitas hati

Obat Antibiotika untuk kemoterapi kanker : Dosis, Indikasi dan Toksisitas

ObatDosis TunggalIndikasiEfek Samping

Antrasiklin:

1. Daunorubisin (Cerubidine)

2. Doksorubisin (Adriamycin)30-60 mg/m2 per hari IV selama 3 hari, atau 30-60 mg/m2 IV tiap minggu.

60 mg/m2 IV tiap 3 minggu sampai dosis total maksimum 550mg/m2.

Karsinoma Payudara, Neuroblastoma, Sarkoma Ewing, Osteosarkoma, Rabdomiosarkoma, Leukimia akut, Mieloma multiple, Penyakit Hodgkin.

Mual, Demam, urine merah, depresi sumsum tulang, alopesia, Kardiotoksisitas.

Aktinomisin

0,04 mg/kg IV per minggu.

IV, 0,15 mg/kgBB/hari selama 5 hari

Kortokarsinoma, Tumor Wilm, Rabdomiosarkoma, Tumor Testis, Koriokarsinoma gestational (Kombinasi Daktinomisin dan metotreksat)

Mual dan muntah, stomatitis, gangguan traktus gastrointestinalis, alopesia, depresi sumsum tulang

BleomisinSampai 15 mg/m2 dua kali seminggu sampai dosis total 200mg/m2.Karsinoma sel skuamosa pada kepala dan leher, Serviks, Limfoma malignum, Karsinoma paru, Karsinoma testis

Hiperestesia, Bengkak pada Jari, Hiperkeratosis telapak tangan dan stomatitis, Sakit Kepala, Mual, Alopesia (jarang), Demam yang berakibat dehidrasi dan hipotensi, Anoreksia.

Mitomisin20 mg/m2 setiap 6 minggu

IV. 125 mcg/kgBB, dua kali semingguKanker Lambung, Kanker kolon metastatic, Tumor vesika urinaria, Papiloma Kandung kemih

Mielosupresi Parah, Mual, muntah, Anorexia, Trombositopenia, Leukopenia

Mitramisin25-50 g/kg IV setiap selang sehari sampai 8 dosisKanker testis, Karsinoma sel embrional testis, Penyakit paget (dosis rendah)

Mual, muntah, Trombositopenia, Leukopenia, Hipokalsemia, Kelainan Perdarahan, Toksisitas hati

4.OBAT HORMON

Obat hormon akan menghambat pertumbuhan tumor dan pembentukan metastasis. Metastasis adalah penyebaran kanker dari satu jaringan ke jaringan lain dalam tubuh melalui pembuluh darah.Obat Hormon terbagi menjadi 7 golongan, yaitu :

1. Golongan Androgen

a. Testosteron Propinat

b. Halotestin

2. Estrogen

a. Dietilstilbestrol

b. Etinilestradiol

3. Antiesterogen

Tamoksifen

4. Progestin

a. Hidroksiprogesteron kaproat (Delalutin)

b. Medroksiprogesteron (Provera)

c. Magestrol Asetat

5. Adrenokortikosteroid

a. Hidrokortison

b. Prednison

6. Agonis hormon pelepas gonadotropin

Leuprolid (Lupron)

7. Inhibitor aromatase

Aminoglutetimid (Cytadren)

4.1 Androgen

Dosis : 100 mg IM 3 kali per minggu ; 10 20 mg/hari per oral

Indikasi Klinis : Tumor payudara

Efek Samping : Retensi cairan, maskulinasi.

4.2 Estrogen

Dosis : 1-5 mg 3 kali sehari per oral ; 3 mg/hari per oral

Indikasi Klinis : Tumor Payudara dan Prostat

Efek Samping : Retensi natrium dan edema, anoreksia, perdarahan uterus, kadang-kadang depresi, mual, muntah, nyeri tekan payudara, hiperkalsemia, dan pertumbuhan tumor.

4.3 Antiestrogen

Dosis : 20 mg per hari per oral ; 10 mg dua hari sekali.

Indikasi Klinis : Kanker Payudara

Mekanisme Kerja : Tamoksifen menghambat peningkatan yang di stimulasi estrogen dalam berat uterus dan kornifikasi vagina. Tamoksifen berfungsi sebagai penghambat kompetitif esterogen dan terikat ke protein reseptor estrogen (RE) sitoplasma pada tumor atau jaringan sensitif estrogen. Tamoksifen bersifat sitotoksik bagi sel kanker payudara positif RE dan positif reseptor progesterone (PR).

Efek Samping : Hot flush, mual, retensi cairan, dan toksisitas hematologi ringan.

Interaksi Obat : Tamoksifen mempunyai waktu paruh yang lebih panjang daripada estradiol. Tamoksifen juga dapat di gunakan sebagai kombinasi dalam kemoterapi kanker karena bersifat sinergis.

Pada jaringan payudara, tamoxifen berkompetisi dengan endogen estrogen pada reseptornya dengan demikian terjadi inhibisi proses transkripsi gen yang responsive estrogen.

4.4 Progestin

Dosis : 1 g IM dua kali per minggu ; 100-200 mg/hari per oral ; 200-600mg per oral dua kali per minggu ; 40 mg 4 kali per hari per oral

Indikasi Klinis : Tumor Endometrium

Efek Samping : Retensi Cairan

4.5 Adrenokortikosteroid

Dosis : 40 200 mg/hari per oral ; 20-100mg/hari per oral atau bila efektif, 50-100 mg setiap selang sehari per oral sebagai dosis tunggal.

Indikasi Klinis : Terapi leukemia akut, limfoma, myeloma, kanker payudara

Mekanisme Kerja : Hormon steroid berikatan dengan protein reseptor pada sel kanker. Hormon steroid membentuk kompleks reseptor steroid yang mobil yang akhirnya berikatan langsung ke protein nonhiston DNA inti untuk mengaktifkan transkripsi kelompok gen yang berhubungan. Limfoma sensitif prednison serta kanker prostat dan payudara yang sensitif estrogen masing masing mengandung reseptor spesifik bagi kortikosteroid, estrogen dan androgen.

Efek samping : Retensi cairan, hipertensi, diabetes, peningkatan kerentanan terhadap infeksi muka bulan.

4.6 Agonis hormon pelepas gonadotropin

Dosis : 1 mg / hari subkutis

Indikasi Klinis : Karsinoma prostata

Mekanisme Kerja : Leuprolid merupakan agonis GnRH, dengan hasil paradoksal pada hipofisis-rangsangan awal di ikuti oleh penghambatan pelepasan hormon perangsang folikel dan hormon luteinasi.dan terjadi pengurangan sintesis androgen testis.

Efek Samping : Hot Flush, nyeri, mual, muntah, edema, dan tromboembolisme

Obat analog GRH dengan hipotalamus akan menghambat pelepasan hormon FSH dan LH sehingga akan terjadi pengurangan sintesis androgen. Obat ini digunakan untuk terapi pada kanker prostat.4.7 Inhibitor aromatase

Dosis : 250 mg dua kali sehari per oral dengan 20 mg kidrokortison dua kali sehari

Indikasi Klinis : Tumor paru, tumor payudara, karsinoma, tumor ovarium

Mekanisme Kerja : Aminoglutetimid menghambat sintesis steroid dan adrenal pada tahap pertama (Konversi kolesterol ke pregnenolon). Aminoglutetimid juga menghambat sintesis estron dan estradiol diluar adrenal. Aminoglutetimid merupakan inhibitor spesifik bagi enzim aromatase yang mengubah androgen adrenal androstenedion ke estron.

Efek Samping : Dizziness, rash

Interaksi Obat : Aminoglutetimid di berikan bersama Hidrokortison dalam dosis penggantian adrenal untuk mencegah gejala insufisiensi adrenal.

Aminoglutetimid merupakan inhibitor spesifik bagi enzim aromatase. Enzim aromatase mengubah adrenal menjadi estrogen. Dengan dihambatnya enzim aromatase, maka terjadi supresi pembentukan estrogen dari androgen. Maka aminoglutetimid dapat digunakan untuk terapi pada kanker payudara.Obat yang aktif secara hormonal: Dosis, indikasi dan efek samping

GOLONGANDOSISINDIKASIEFEK SAMPING

Androgen

1. Testosteron Propionat

2. Fluoksimesteron (halotestin)

1. 100 mg IM 3 kali per minggu

2. 10 20 mg/hari per oralTumor payudaraRetensi cairan, maskulinasi.

Estrogen

1. Dietilstilbestro2. Etinil Estradiol (Estinyl)1. 1-5 mg 3 kali sehari per oral

2. 3 mg/hari per oralTumor Payudara dan ProstatRetensi cairan, feminisasi, perdarahan uterus

Antiesterogen

1. Tamoksifen (Nolvadex)20 mg per hari per oralKanker PayudaraHot flush, mual, retensi cairan, dan toksisitas hematologi ringan

Progestin

1. Hidroksiprogesteron kaproat (Delalutin)

2. Medroksiprogesteron (Provera)

3. Magestrol Asetat1. 1 g IM dua kali per minggu

2. 100-200 mg/hari per oral; 200-600mg per oral dua kali per minggu

3. 40 mg 4 kali per hari per oralTumor Endometrium-

-

Retensi Cairan

Adrenokortikosteroid

1. Hidrokortison

2. Prednison1. 40 200 mg/hari per oral

2. 20-100 mg/hari per oral atau bila efektif, 50-100 mg setiap selang sehari per oral sebagai dosis tunggalTerapi leukemia akut, limfoma, myeloma, kanker payudaraRetensi cairan, hipertensi, diabetes, peningkatan kerentanan terhadap infeksi muka bulan

Agonis hormon pelepas gonadotropin

1. Leuprolid (Lupron)1 mg / hari subkutisKarsinoma prostataHot Flush, nyeri, mual, muntah, edema, dan tromboembolisme

Inhibitor aromatase

1. Aminoglutetimid (Cytadren)250 mg dua kali sehari per oral dengan 20 mg kidrokortison dua kali sehariTumor paru, tumor payudara, karsinoma, tumor ovariumDizziness, rash

4. ALKALOID TANAMAN5.1 Vinblastin

Suatu Alkaloid yang berasal dari Vinca Rosea. Mekanisme kerjanya melibatkan depolimirazi mikrotubulus, yang merupakan bagian penting rangka sel dan kumparan mitotik. Secara khusus terikat ke protein mikrotbular tubulin dalam bentuk dimer kompleks tubulin-obat ditambahkan ke akhir pembentukan mikrotubulus untuk menghentikan perakitan dan kemudian timbul depolimerasi mikrotubulus. Hal ini menyebabkan penghentian mitosis pada metafase, pelarutan kumparan miotik dan gangguan segregasi kromosom.

Dosis Vinblastin 0,1-0,2 mg/KG 4x tiap minggu, toksisitas nya mengakibatkan mual dan muntah, alopesia, kehilangan refleks, depresi sumsum tulang.

Vinblastin dan Vinkristin bekerja sebagai racun spindel dengan berinteraksi dengan tubulin menghambat berkumpulnya benang spindel. Hal ini menyebabkan penghentian mitosis pada metafase, pelarutan kumparan mitotik dan gangguan segregasi kromosom.5.2Vinkristin

Vinkristin juga merupakan turunan alkaloid Vinca Rosea, berhubungan erat dalam strukturnya dengan vinblastin. Mekanisme kerjanya dianggap identik dengan Vinblastin dan ia juga tampak sebagai racunkumparan dan menyebabkan terhentinya siklus mitosis.

Dosis Vinkristin 1,5 mg/m2 maksimum 2mg tiap minggu

5.3 Podofilotoksin

Turunan podofiloksin semisintesis adalah VP-16(etoposid) dan VM-26(teniposid), merupakan hasil ekstraksi dari akar mayapple atau mandrak (Podophyllum peltatum). Etoposid dan teniposid mirip struktur kimianya. Cara kerjanya melibatkan degradasi DNA(Mungkin melalui Topoisomerase), penghambatan transpor nukleotida serta penghambatan transpor elektron mitokondria.

Obat ini tidak larut air serta memerlukan vehikel melarutkan bagi formula klinik. Setelah pemberian secara intavena, ia akan diikat oleh protein dan tersebar merata ke seluruh tubuh, kecuali otak.

Efek sampingnya adalah muntah, mual dan alopesia, toksisitas bermakna timbul pada sistem hematopoietik dan limfoid.

5. OBAT ANTIKANKER LAINNYA6.1Asparginase

Asparginase (L-aspargin amidohidrolase) merupakan enzim yang di isolasi untuk kegunaan klinis dari berbagai bakteri (Mis E.Coli, Erwinia carotovora) Enzim ini memiliki berat molekul 133.000 dan struktur tetramerik yang mengandung 4 sub unit identik. Obat ini digunakan pada leukimia akut pada masa anak-anak. Asparaginase bekerja tak langsung dengan pengosongan katabolik bagi arginin serum menjadi asam aspartat dan ammoniak. Kadang glutamin darah juga berkuang. Ini menghasilkan penghambatan sintesis protein pada sel neoplastik, yang memerlukan sumber aspargin dari luar karena rendahnya aspargin sintase dan poliferasi sel menjadi terhambat. Kebanyakan sel normal sanggup mensintesis aspargin, sehingga kurang rentang terhadap keja asparaginase.

Chrisantaspase merupakan preparat enzim asparginase. Enzim tersebut memecah aspargin menjadi asam aspartat dan amonia. Karena rendahnya aspargin dalam sel kanker menyebabkan proliferasi sel menjadi terhambat.6.2 Hidroksiurea

Hidroksiurea (H2NCONHOH, Hydrea) merupakan analog urea yang mekanisme kerjanya melalui penghambatan sintesis DNA, yang menimbulkan efek letalnya saat sel dalam fase S. Kerja ini melalui penghambatan enzim ribonukleotida reduktase, dengan akibat pengosongan ribonukleotida reduktase, dengan akibat pengosongan pangkalan deoksinukleosida trifosfat. Obat ini diberikan per oral dan tersedia dalam bentuk capsul 0,5 grsm. Kegunaan utamanya pada melanoma dan leukemia myelogen kronika, tetapi ia memainkan peranan sekunder. Peranan dalam kemoterapi kombinasi masih akan ditemukan. Efek samping dari obat inia adalah depresi sumsum tulang. Pada dosis tinggi (lebih dari 40mg/Kg/hari) bisa timbul megaloblastosis yang tidak berespon terhadap vitamin B12 atau asam folat, gejala gastrointestinalis, yang mencangkup mual, muntah dan diare sangat lazim terjadi.6.3Mitoksantron

Mitoksantron(Novantrone dihidroksiantrasendion,DHAD) terikat pada DNA untuk menghasilkan pemecahan utas serta menghambat biositesis DNA dan RNA. Waktu paruh plasma pada pasien sekitar 32 jam, jalur ekskresi mitoksantron terutama lewat tinja. Mitoksantron aktif pada leukimia mielogen akute dewasa dan anak, limfoma non-Hodgkin serta kangker payudara. Leukopenia menghasilkan efek samping mual, muntah, stomatitis dan alopesia.

6.4Mitotan (Lysodren)

Obat ini merupakan turunan DDT yang pertama ditemukan sebagai andrenoitik pada anjing. Kemudian, ia ditemukan dalam terapi karsinoma adrenal. Obat ini menyebabkan regresi tumor dan menghilangkan kelebihan sekresi steroid adrenal. Toksisitas meliputi erupsi kulit, diare dan depresi mental. Sekitar 40% dosis oral diabsorbsi dan 60% dieksresi ke dalam tinja. Obat ini juga menimbulkan anoreksia, nausea, somnolen dan dermatitis. Kegunaan mitotan tampaknya terbatas pada sinoma adrenal dan ia dipasarkan untuk satu indikasi itu.

6.5Kinarkrin

Obat antimalaria ini ditemukan sebagai pengontrol efusi abdominal, perikardial dan pleural maligna. Ia dimasukkan langsung ke dalam rongga yang mengandung cairan, namun mekanisme kerja obat ini belum dikeahui, ia merupakan iritan lokal dan menyebabkan produksi perlekatan fibrosa lokal. Amsakrin (AMSA) merupakan analog struktur kinakrin yang sedang diselidiki untuk digunakan dalam limfoma dan leukemia mielogen.6.6 Iod Radioaktif

Senyawa ini digunakan untuk penyinaran tumor kelenjar tiroid, karena kelenjar tiroid mempunyai afinitas yang tinggi terhadap iod sehingga dalam waktu singkat sebagian besar iod akan disimpan. Namun, seringkali jaringan tumor tidak dapat menyimpan iod dalam jumlah yang sama dengan seperti jaringan normal. Penggunaan tirotropin dapat merangsang pengambilan iod. (gambar di bawah)

Obat antikanker lainnya: Dosis dan ToksisitasAgen AlkilasiDosis BiasaToksisitas AkutToksisitas Tertunda

Amsakrin90 mg/m2 intravena selama 5 hari (leukemia)MualDepresi sumsum tulang

Asparaginase20.000 IU/m2 per hari IV selama 5-10 hariMual dan demam, reaksi alergiHepatotoksisitas, depresi mental, pancreatitis

Hidroksiurea300mg/m2 per oral selama 5 hari.Mual dan MuntahDepresi sumsum tulang

Mitotan6-15 g/hari per oralMual dan MuntahDermatitis, diare, depresi mental

Mitoksantron10-12 mg/m2 intravena setiap 3-4 mingguMualDepresi sumsum tulang, kadang-kadang toksisitas jantung, alopesia ringan.

Kinakrin100-300 mg/hari dengan suntukan intrakavitas selama 5 hari.Nyeri lokal dan demamTak ada

Stem SelStem sel atau sel induk adalah sel yang dalam perkembangan embrio manusia menjadi sel awal yang tumbuh menjadi berbagai organ manusia. Sel ini belum terspesialisasi dan mampu berdeferensiasi menjadi berbagai sel matang dan mampu meregenerasi diri sendiri.

Sel induk dibagi menjadi sel stem embrionik dan sel stem dewasa. Sel stem embrionik adalah sel yang diambil dari inner cell mass, suatu kumpulan sel yang terletak di satu sisi blastocyst yang berusia lima hari dan terdiri atas seratus sel. Sel ini dapat berkembang biak dalam media kultur optimal menjadi berbagai sel, seperti sel jantung, sel kulit, dan saraf.

Sumber lain adalah sel stem dewasa, yakni sel induk yang terdapat di semua organ tubuh, terutama di dalam sumsum tulang dan berfungsi untuk memperbaiki jaringan yang mengalami kerusakan. Tubuh kita mengalami perusakan oleh berbagai faktor dan semua kerusakan yang mengakibatkan kematian jaringan dan sel akan dibersihkan. Sel stem dewasa dapat diambil dari fetus, sumsum tulang, dan darah tali pusat.

Sel induk embrionik maupun sel induk dewasa sangat besar potensinya untuk mengobati berbagai penyakit degeneratif, seperti infark jantung, stroke, parkinson, diabetes, berbagai macam kanker; terutama kanker darah dan osteoarthritis. Sel stem embrionik sangat plastis dan mudah dikembangkan menjadi berbagai macam jaringan sel sehingga dapat dipakai untuk transplantasi jaringan yang rusak.

Keuntungan sel induk dari embrio di antaranya ia mudah didapat dari klinik fertilitas dan bersifat pluripoten sehingga dapat berdiferensiasi menjadi segala jenis sel dalam tubuh. Pada kultur sel ini dapat berpoliferasi beratus kali lipat sehingga berumur panjang, Namun, sel induk ini berisiko menimbulkan kanker jika terkontaminasi, berpotensi menimbulkan penolakan, dan secara etika sangat kontroversial.

Sementara sel induk dewasa dapat diambil dari sel pasien sendiri sehingga menghindari penolakan imun, sudah terspesialisasi sehingga induksi jadi lebih sederhana dan secara etika tidak ada masalah. Kerugiannya, sel induk dewasa ini jumlahnya sedikit, sangat jarang ditemukan pada jaringan matur, masa hidupnya tidak selama sel induk dari embrio, dan bersifat multipoten sehingga diferensiasinya tidak seluas sel induk dari embrio.

Stem sel merupakan alternatif terbaru untuk terapi kanker. Namun pengaplikasian stem sel ini masih dalam tahap penelitian. Sebuah penelitian di Harvard Medical School dapat dijadikan dasar tentang bagaimana proses pengobatan kanker khususnya sebagai contoh disini adalah kanker otak. Kanker otak termasuk kanker yang sulit untuk disembuhkan karena penyebarannya yang sangat cepat. Terapi dimulai dengan mentransplantasikan stem sel neural(saraf) manusia. Setelah beberapa hari sel tadi bermigrasi ke area kanker dan memproduksi cytosine deaminase, enzim yang pro-drug yang non-toksik menjadi agen kemoterapi (chemoterapeutic agent). Agen kemoterapi ini yang nantinya akan dapat mengurangi sel kanker yang dalam penelitian ini berhasil menurunkan hingga 81%. Sel stem ini juga tidak akan berdeferensiasi dan menjadi sel yang malah akan tumbuh menjadi sel kanker.

Penyakit seperti leukemia, lymphoma, myeloma, dan solid tumor dapat di obati dengan stem sel darah tali pusat dari bayi (stem sel yang terdapat di dalam bayi itu autologous), melalui transplantasi. Hal ini pernah di ulas di dalam jurnal kesehatan onkologi bahwa untuk beberapa penyakit yang dideteksi dalam waktu 12 bulan sejak kelahiran, transplantasi autologous stem sel tersebut masih dianjurkan untuk dilakukan diatas transplantasi stem sel dari dua orang yang berbeda (allogenic). Dalam pengobatan untuk berbagai macam penyakit, transplantasi menggunakan stem sel autologous, ternyata terbukti sama efektifnya dengan transplantasi menggunakan stem sel alogenik. Dan yang lebih penting lagi, tidak ada resiko yang terjadi diantara pendonor (graft) dan penerima (recipient)(GHVD), seperti penolakan terhadap sel-sel donor oleh penerima.

DAFTAR PUSTAKAKatzung B.G. 1992. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: Penerbit EGC.Lucia E.W. 2010. Aksi Obat: Basis Farmakologi Klinis. Surabaya: Sandira.

Mutschler, Ernst.1991. Dinamika Obat: Buku Ajar Farmakologi dan Toksikologi. Edisi 5. Bandung: Penerbit ITB.

Setiabudi, Rianto. 2007. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: FK-UI.Pertanyaan Audience

1. Apa hubungannya vinblastin dengan efek sampingnya yang dapat menyebabkan depresi sumsum tulang? (Tjin Elvira; 1100867)

2. Apakah yang di maksud dengan alopesia? Mengapa alopesia (kebotakan) hanya menyerang pada bagian rambut di kepala saja? (Bu Lucia)

3. Mengapa ada obat hormone pada terapi kanker efek sampingnya ada yang menyebabkan maskulinisasi dan feminimisasi? (Gianita; 1100899)KEMOTERAPI KANKEROleh

1. Katya Wili Sarah11001512. Peter Hadi Saputra 11008343. Nisita W. Nugroho1100924KP-EF

SEL KANKER

anabolit

Skema Stem Sell atau Sel Pucang

Fakultas Farmasi Universitas Surabaya 2011-2012. Kemoterapi Kanker.