Glucose-6-phosphate Dehydrogenase deficiency

( G6PD Deficiency)

Khan Arbaz Ali

Outline  • Introduction• Definition• History • Principle• Genetics• Physiology & Pathophysiolgy• Causes • Sign and symptoms • Diagnostic test (DX)• Treatment (RX)

Introduction

• Most common human enzyme defect• Present in more than 400 million people world wide

• Distribution similar to malaria• X-linked, hereditary genetic defect due to mutations in the G6PD gene

• More than 140 mutations of the G6PD gene have been identified.

Definition

• It is an inherited disease characterized by hemolytic anemia caused by inability to detoxify oxidized agents.

• ‘‘G6PD deficiency is an inherited condition in which the enzyme doesn’t have enough activity to detoxify (ROS) Reactive oxygen species especially in RBCs.

History 

• In 1931 German Biochemist Warburg and Christian discovered G6PD

• They isolated G6PD enzyme from brewers yeast

• His deficiency was first reported in 1956 by Alving at al.

Principle

• Glucose 6 phosphate Dehydrogenase (G6PD) that catalyze the first reaction PPP which converts Glucose-6p to 6phosphogluconate and reduces NADP to NADPH.This reaction is feedback inhibited by NADPH.

Genetics:

• The gene that Encode  the  G6PD is located on the distal long arm of the X chromosome at the Xq28 locus.

• The G6PD gene is 18 kb long with 13 exons and the G6PD enzyme has 515 amino acids.

• Most are single-base changes that result in an amino acid substitution.

Gene variants

• G6PD variants are caused by point mutation in the G6PD gene.

• Some of their point mutation do not disturb active site of the enzyme but may or may not reduce the active site activity  of enzyme

• Three possible result of mutation• Altered catalytic activity • Decrease stability• Or alteration in binding affinity for NADP+

MODE OF INHERITANCE MALES have one X chromosomes                       so, they will be disease if they have the affected gene (XY)FEMALES have 2X chromosomes                    May be homozygous or heterozygous                   HOMOZYGOUS:  are disease (XX)                   HETEROZYGOUS: are not disease but: carriers (and transfer the disease to their sons)

Physiology (Normal functioning)

Glucose 6 phosphate dehydrogenase use NADP as cofactor and convert into NADPH .Oxidized form of glutathione (GSSH) converted into  reduce form of (2GSH)  .Glutathione  perioxidase catalyze (GSH) into (GSSH) and convert ROS  into water as shown above in diagram.

Pathophysiology (Abnormal functioning)

G6PD DEFICIENCY  not enough  NADPHS are produced so erythrocytes cannot detoxify h2o2 in sufficient  quantity  hence cell is deformed due to heinz body formation . 

Hemolytic anemia 

• Anemia develops when the spleen traps and destroys red blood cells.

• An anemic response can occur when G6PD deficient individual takes oxidative drugs or fava beans.

• How it happen look right side of this slide

In persons, with G6PD deficiency, oxidative stresses can denature haemoglobin and cause starts deposition in RBC Denatured haemoglobin can be visualized as Heinz bodies 

Favism• Favism usually result of 

ingestion of fresh uncooked fava beans although it can occur with dried cooked canned or frozen beans.

• Acute intravassuclar hemolysis develop within 5-24 hours after ingestion.

• Fall in hemoglobin is fatal in severe and acute condition if blood transfusion is not performed.

• Vicine is an alkaloid glycoside found in fava beans.Vicine is toxic,oxidant and  causing the disease favism, in individuals who have a hereditary loss of the enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase

Why Erthyrocytes are only affected

• Other cells are also G6PD Deficient• Malate Dehydrogenase (NADP+) (EC 1.1.1.82)  

they have another source of NADPH production • Superoxide Dismutase (SOD, EC 1.15.1.1) 

superoxide (O2−) radical into either ordinary 

molecular oxygen (O2) or Hydrogen peroxide (H2O2)

• Catalase (EC 1.11.1.6) It catalyzes the Decomposition of hydrogen peroxide to water and oxygen 2 H2O2 → 2 H2O + O2

Causes

• RBCs destruction can be triggered by infections, certain foods(such as fava beans) and certain drugs, including:

• Genetic abnormality • Antimalarial drugs• Aspirin• Nitrofuranton• NSAIDs• Quinine• Sulfa drugs 

Diagnostic tests 

• A blood test can be done to check the level of G6PD

• Others tests maybe done include:• Bilirubin level• Complete blood count, including RBCs count• Haemoglobin – blood• Haemoglobin – urine• LDH test

Sign and symptoms• People with this condition do not display any sign of the 

disease until their RBCs are exposed to certain chemicals in food or medicine or stress.

   symptoms are more common in men and may include:• Dark urine • Enlarged spleen• Fatigue • Rapid heart rate• Shortness of breath• Palpitations 

Treatment • Blood transfusion • Uses of antioxidant • Vitamin E and selenium used as antioxidant drugs• Splenectomy • Prevention of haemolysis by prompt treatment infection.• Avoidance of oxidant drugs and toxin:• Sulfonamide (drugs)• Naphthalene (toxin)• Genetic modified fava beans can be used .