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Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Quadrimed
26. Januar 2017
BPCO – la jungle des inhalateurs
Im Dschungel der Inhalatoren – ein
Wegweiser für eine individualisierte
COPD-Therapie
Prof. M. Brutsche
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Conflicts of Interest
∙ Experte im HMEC-swissmedic seit 2010
∙ Seit >6 Jahren keine persönlichen Gelder von der Industrie
∙ Keine Teilnahme an Advisory Boards
∙ Keine Kongresseinladungen
∙ Keine persönlichen Referentenhonorare
∙ Durchführung von klinischen Studien ohne persönliche Honorare
∙ Präsident der SGP
29.01.2017
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Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Inhalt
∙ Überblick Inhalativa
∙ Überblick Inhaler
∙ Rationale Inhaler-Auswahl
∙ Preise
∙ Diskussion
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Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Inhalativa
∙ Anticholinergika (=Parasympathikolytika)
∙ SAMA (Ipatropium-bromid) Wirkung 4 - 6 h
∙ LAMA (Tio/Aclidinium/Glycopyronium) Wirkung 12 - 24 h
∙ Beta-2-Mimetika (=Sympathikomimetika)
∙ SABA (Salbutamol/Fenoterol) Wirkung 4 h
∙ LABA (Salmeterol/Formoterol Wirkung 12 h
∙ Ultra-LABA (Indacaterol/Vilanterol) Wirkung 24 h
∙ Inhalative Steroide
∙ Bud/Flutic/Ciclenosid/Mom/BDP Wirkeintritt 4 - 7 d
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Wirkmechanismus
∙ Anticholinergika (=Parasympathikolytika)
∙ Hemmung der Kontraktion der glatten Muskulatur, Verbesserung der mucoziliären Dyskinesie
∙ Bronchodilatation, Verbesserung der mucoziliären Clearence
∙ Beta-2-Mimetika (=Sympathikomimetika)
∙ Hemmung der Kontraktion der glatten Muskulatur, Verbesserung der mucoziliären Dyskinesie
∙ Bronchodilatation, Verbesserung der mucoziliären Clearence
∙ Inhalative Steroide
∙ Entzündungshemmend durch Translokation und Aktivierung des Glucocorticoid-Rezeptors (Transkriptionsfaktor)
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Cholinerge/ Muscarin Rezeptoren
- ubiquitär
- proximal
Beta-2 Rezeptoren
- ubiquitär
- Lungenperipherie
Steroid Rezeptoren
- ubiquitär
- Lungenperipherie
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Arztwunsch
Universeller Inhaler
ein Inhaler für alle Wirkstoffe
gleiche Funktionsweise
gleiches Atemmanöver
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Patientenwunsch
Serra Batlles
2002
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
R e a lit ät
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Gruppen von Inhalatoren
- Pulverinhalator (dry powder inhaler - DPI)
- Diskus, Turbohaler, Handyhaler, Aerolyzer, Breezhaler,
Ellipta, Genuair
- Dosieraerosol (metered-dose inhaler - MDI)
- Soft-mist inhaler (SMI) - Respimat
- Atem-getriggerte MDIs (Ba-MDI) – nicht in der CH
- MDI mit Vorschaltkammer
- Vernebler (small volume nebulizer - SVN)
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Übersicht Inhalations-Behandlungen
bei COPD (& Asthma)
Indacaterol/Glycopyrronium
Studiendesign FLAME
Doppelblinder Behandlungszeitraum
(52 Wochen)
Tag -35 bis
Tag -29
Tag 1 bis Tag 365
Nachuntersuchung
zur Sicherheit
nach 30 Tagen
Screening-
Zeitraum
IND/GLY 110/50 μg einmal tgl.
SFC 50/500 μg zweimal tgl.
Tag -28 bis
Tag -1
Besuch
1
Tag 366 bis
Tag 395
Besuch
101
52-wöchige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Doppel-Dummy-Studie im
Parallelgruppen-Design
Zeitraum vor der
Randomisierung
12 Klinikbesuche Besuch
201
Randomisierung
Run-in-
Zeitraum
Wedzicha, J., et al., NEJM, 2016
5328 Patienten wurden
gescreent.
3362 Patienten durchliefen
die Randomisierung.
1680 wurden der IND/GLY-Gruppe zugewiesen. 1682 wurden der SFC-Gruppe
zugewiesen.
1360 schlossen die 52-wöchige
Behandlung ab. 1400 schlossen die 52-wöchige
Behandlung ab.
1678 erhielten eine Behandlung und
wurden in die
Sicherheitsanalyse
aufgenommen.
3 erhielten keine Behandlung.
278 brachen die Behandlung ab.
129 erlebten ein unerwünschtes
Ereignis.
111 brachen ab oder wurden
vom Vormund aus der Studie
genommen.
17 zeigten eine fehlende
Wirksamkeit.
13 wurden vom Arzt aus der
Studie
genommen.
8 hatten eine
Prüfplanabweichung.
1680 erhielten eine Behandlung und
wurden in die Sicherheitsanalyse
aufgenommen.
1 erhielt keine Behandlung.
320 brachen die Behandlung ab:
145 erlebten ein unerwünschtes
Ereignis.
125 brachen ab oder wurden vom
Vormund aus der Studie
genommen.
22 zeigten eine fehlende Wirksamkeit.
16 wurden vom Arzt aus der Studie
genommen.
7 hatten eine Prüfplanabweichung.
5 hatten technische Probleme.
1675 wurden in die Analyse des modifizierten
Intent-to-Treat-Sets aufgenommen.
1528 wurden in die Analyse des
Per-Protokoll-Sets aufgenommen.
5 wurden aus den Analysen der modifizierten
Intent-to-Treat-Population und der Per-Protokoll-
Population ausgeschlossen.
3 erhielten keine Behandlung.
1 nahm an einer anderen Studie teil.
1 verstiess gegen die Richtlinien der guten
klinischen Praxis.
147 wurden nur aus der Analyse der Per-
Protokoll-Population
ausgeschlossen.
99 erfüllten nicht die Einschlusskriterien
oder erfüllten die Ausschlusskriterien.
45 erhielten nicht zulässige Medikamente.
9 hatten eine Behandlungsabweichung.
1 hatte einen anderen Grund.
3 wurden aus den Analysen der modifizierten
Intent-to-Treat-Population und der Per-
Protokoll-Population ausgeschlossen.
1 erhielt keine Behandlung.
2 verstiessen gegen die Richtlinien der
guten klinischen Praxis.
123 wurden nur aus der Analyse der
Per-Protokoll-Population ausgeschlossen.
91 erfüllten nicht die Einschlusskriterien oder
erfüllten die Ausschlusskriterien.
32 erhielten nicht zulässige Medikamente.
8 hatten eine Behandlungsabweichung.
4942 begannen den Run-in-
Zeitraum.
387 schieden während des Screening-Zeitraums aus.
248 erfüllten nicht die Screeningkriterien.
119 brachen ab oder wurden vom Vormund aus der Studie genommen.
12 erlebten ein unerwünschtes Ereignis.
5 hatten technische Probleme.
2 hatten den Status Lost-to-Follow-up.
1 wurde vom Arzt aus der Studie genommen.
CONSORT-Diagramm zur Aufteilung der Patienten
1 wurde als „während des Screening-Zeitraums ausgeschieden“ aufgezeichnet.
1580 schieden während des Run-In-Zeitraums aus.
1375 erfüllten nicht die Einschlusskriterien oder erfüllten die Ausschlusskriterien.
83 brachen ab oder wurden vom Vormund aus der Studie genommen.
67 erlebten ein unerwünschtes Ereignis.
26 wurden vom Arzt aus der Studie genommen.
16 war es nicht möglich, das Gerät zu verwenden.
6 hatten den Status Lost-to-Follow-up.
4 hatten technische Probleme.
3 verstarben.
1679 wurden in die Analyse des
modifizierten Intent-to-Treat-Sets
aufgenommen.
1556 wurden in die Analyse des
Per-Protokoll-Sets aufgenommen.
p=0,003
p<0,001
0,89 0,96 0,83
0,88 0,94 0,82
0,8 0,9 1,0 1,15
Rate ratio für alle Exazerbationen
Per-Protokoll-Population
Modifizierte Intent-to-Treat-
Population
Überlegenheits-
grenze
Nicht-
Unterlegenheits-
grenze
Indacaterol/Glycopyrronium besser Salmeterol/Fluticason besser
Die Darstellung zeigt das Ratenverhältnis für alle Exazerbationen (mild, moderat und schwer) in der IND/GLY-Gruppe gegenüber der SFC-Gruppe. Die Grenzen weisen auf 95%-ige
Konfidenzintervalle hin. Die modifizierte Intent-to-Treat-Population umfasste alle Patienten, die randomisiert worden waren und während des Behandlungszeitraums mindestens eine Dosis
des Prüfpräparats erhielten, und bei denen keine schwerwiegenden Nichteinhaltungen der Richtlinien für eine gute klinische Praxis vor der Entblindung festgestellt wurden. Die Per-
Protokoll-Population umfasste alle Patienten in der modifizierten Intent-to-Treat-Population, die keine grösseren Prüfplanabweichungen hatten (Definitionen grösserer
Prüfplanabweichungen wurden vor der Entblindung festgelegt).
Indacaterol/Glycopyrronium hat vs. Salmeterol/Fluticason Non-inferiority und Superiority bezüglich aller COPD Exazerbationen über 52 Wochen erreicht
Wedzicha, J., et al., NEJM, 2016
SFC-Gruppe
1’679
1’675
1’507
1’530
1’389
1’434
1’303
1’368
1’071
1’138 IND/GLY-Gruppe
Schwere Exazerbationen
Indacaterol/Glycopyrronium reduziert das Risiko für alle (milde, moderate, schwere) Exazerbationen
0 6 12 19 26 32 38 52 45
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Wah
rsch
ein
lich
keit
fü
r ein
e
Exazerb
ati
on
(%
)
Woche
IND/GLY-Gruppe
SFC-Gruppe
1’675 763 535 409 281
1’679 642 415 313 217
Alle Exazerbationen
IND/GLY-Gruppe
SFC-Gruppe
1’675 1’299 1’091 948 711
1’679 1’210 975 820 608
Mittlere oder
schwere Exazerbationen
Hazard ratio, 0.84
(95% CI, 0.78-0.91)
P<0.001
Alle
16%
Risiko-
Reduktion
Hazard ratio, 0.78
(95% CI, 0.70-0.86) P<0.001
Moderate oder schwere
22%
Risiko-
Reduktion
Hazard ratio, 0.81
(95% CI, 0.66-1.00)
P=0.046
schwere
(Hospitalisationen)
19%
Risiko-
Reduktion
Risikopatienten
Indacaterol/Glycopyrr. 110/50 μg, 1x tgl.
Salmeterol/Fluticason 50/500 μg, 2x tgl.
Wedzicha, J., et al., NEJM, 2016 Analyse der modifizierten Intent-to-Treat Population (mITT)
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Übersicht Inhalations-Behandlungen
bei Asthma (& COPD)
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
wer verordnet ? / wer instruiert ?
18
Hananaia 1994
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Beinhalten Laktose
Unterschiedliche Handhabe
Pulverinhalatoren (dry-powder inhaler - DPI)
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Rothe 2014
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
HFA-Treibgas
+/- gleiche Handhabe
Dosieraerosol (metered-dose inhaler - MDI)
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Rothe 2014
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Brauchen keine Koordination beim Einatmen
+/- gleiche Handhabe
Klobig
Hygiene...
Vorschaltkammer (spacer)
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Rothe 2014
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Verneblung mittels Druckluft oder Ultraschall
Dauer 4-20 min
Unterschiedliche Handhabe
Vernebler (small volume nebulizer - SVN)
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Inhalationstechnik
∙ Metaanalyse von 144 publizierten Studien (54‘354
Patienten, 59‘584 beobachtete Inhalationen)
29.01.2017
26
CHEST August 2016
29.01.2017
27
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
29.01.2017
28
Inhalationstechnik
über die Jahre...
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
29.01.2017
29
SMF 2016
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Welche Fragen muss ich mir stellen...?
∙ Welches Medikament?
∙ Wo soll das Medikament deponiert werden?
∙ Wer musst inhalieren?
∙ Präferenzen – Arzt/Patient
29.01.2017
30
29.01.2017
31
29.01.2017
32
Flo Tone Inhaler
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Übersicht Inhalations-Behandlungen
bei COPD (& Asthma)
Ordnungsversuch nach Inhalatoren Pulver
• Breezhaler – komplettes COPD-Set
• Ellipta – (fast) komplettes COPD- und Asthma-Set
• Turbohaler – komplettes Asthma-Set
Spray mit feiner Sprühwolke
• Respimat – COPD-Set
HFA-Sprays – komplettes Asthma-Set
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Übersicht Inhalations-Behandlungen
bei Asthma (& COPD)
Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Medikamentenpreise
∙ Spielen keine Rolle
∙ Die neu zugelassenen Inhalativa/Inhaler wurden auf
der Basis der bereits zugelassenen Medikamente
beurteilt und preislich eingestuft
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Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin
Fazit
∙ Es gibt neue Inhalativa und eine Vielzahl neuer Inhaler
∙ Das Prinzip ist einfach, trotzdem hapert es häufig an
der korrekten Anwendung
∙ Instruktion der Patienten ist sehr wichtig
∙ Regelmässige Überprüfung der Inhalationstechnik
empfohlen
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