knochengesundheit und brustkrebs · • negative effekte von analgetika und hypnotika...
TRANSCRIPT
Knochengesundheitund
Brustkrebs
aa kurth
Die Festigkeit eines Skelettes und die Kraft der Muskulatur passen sich an die Lebensweise an
R²
y = 0,0615x - 286,95
= 0,9876
y = 0,1476x - 2649,8
y = 0,0558x - 275,65
= 0,9953
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0 10000 20000 30000 40000 50000 60000
Muskelmasse (g)
Kn
och
enm
asse
(g
)
boys
girls
2y
18-20y
5y
10y
15y
2y
5y
10y
15y
18-20y
H. Schießl, H.M. Frost, W.S.S. Jee, Bone (1998) 22: 1-6
R²=0.8339
R²
Prä-osteoklast
Osteoklast
Makrophage
Prä-osteoblast
OsteoblastLining Zellen
Osteoid
neugebildeter Knochen
Alte Knochen-substanz
Systemische Steuerung des Knochenstoffwechsels
hormonell
nicht hormonell
Vitamin DÖstrogeneTestosteron
PTHSTH / IGF-1
Muskelkraft / Mechano Rezeptoren
KalziumPhosphat
Cro
ssta
lk
Tumorzelle
Osteoporose
• Das Equilibrium aus Knochenaufbau und
• Knochenabbau gerät bei der Osteoporose aus dem Gleichgewicht.
Osteoblasten-Aktivität Osteoklasten-Aktivität
Gesunder Knochen
Substanzverlust
Strukturverlust
Funktionsverlust
Ausgewogener Knochenumbau
Knochenumsatz im
Gleichgewichtstabiler Knochen
Osteoporose
Knochenumsatz mit
negativer Bilanz
Knochenmasse-VerlustStrukturverlust
IC
L4
L2
37 jährige Frau
84 jähriger Mann
ICL2
L4
Risikofaktoren der Osteoporose
sekundäreOsteoporose
BEST- Epidemiologie: Jahres-Prävalenz (2009)885 000 Neuerkrankungen 2009
Kanis JA, et al. Osteoporos Int 2000;11:669–74
Any fracture
Wirbelsäule (klinisch) 15% 8%Hüftfraktur 23% 11%Oberarmfraktur 13% 4%Unterarmfraktur 21% 5%
Risiko für eine Fraktur ab dem 50. Lebensjahr
46% 22%
Demographie in Europa 2010
OsteoporoseVersorgungsrealität (öffentliche Wahrnehmung)
New York Times. online am 16.08.2016
New York Times. online am 01.06.2016
OsteoporoseVersorgungsrealität (öffentliche Wahrnehmung)
New York Times. Titelseite vom 02.06.2016und online am 01.06.2016
Fearing Drugs’ Rare Side Effects, Millions Take Their Chances With Osteoporosis
Millions of Americans are missing out on a chance to avoid debilitating fractures from weakened bones, because they are terrified of exceedingly rare side effects from drugs that can help them.
Reports of the drugs’ causing jawbones to rot and thighbones to snap in two have shaken many osteoporosis patients so much that they say they would rather take their chances with the disease.
Use of the most commonly prescribed osteoporosis drugs fell by 50 percent from 2008 to 2012 […] and doctors say the trend is continuing.
OsteoporoseVersorgungsrealität (öffentliche Wahrnehmung)
Versorgungsstau Osteoporose
Pat. 57 Jahre, Adipositas per magna, 158, 175 Kg, osteoporotische SH Fraktur
“Ich habe nur schwere Knochen”
‚The Times They Are a-Changin'
International Consensus Development Conference on Osteoporosis 1993:
„…estrogen therapy is the only well established preventive measure that could
significantly decrease the number of osteoporotic fractures.“
Medikamentöse Behandlung der Osteoporose
(weitere) Brüche frühzeitig verhindern
KalziumVitamin D*
Bisphosphonate, DMAB
SERM
(Hormonersatztherapie)
rhPTH
Strontiumranelat
Basistherapie Medikamentöse Therapie
*Empfohlene Tagesdosis nicht überschreiten
(= optimale Baustoff-Versorgung)
Unterschiede im Wirkmechanismus der drei Substanzklassen
Antiresorptiv
Dual Acting*
Osteoanabol
KnochenformationKnochenresorption
• Neueinstellung des gestörten Knochenumbaues in Richtung physiologischer Umbau mit positiver Bilanz
1 Black DM et al. NEJM 2007; 356:1809-22. 2 Harris ST et al. JAMA 1999; 282:1344-52. 3 Black DM et al. Lancet 1996; 348:1535-41. 4 Chesnut CH et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241-49. 5 Meunier PJ et al. NEJM 2004; 350:459-468. 6 Neer et al. NEJM 2001;344:1434-41. 7 Cummings et al NEJM 2009; 8 Ettinger, JAMA 1999, 9 Cummings, NEJM 2010 362,8:686-696, 10 Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:1923-1934
Teriparatid6 65% 35%
Ibandronat (BONE)4
47% 53%Alendronat (FIT I)3
42% 58%
Risedronat (VERT-NA)2 41% 59%
Zoledronat 1
(HORIZON-PFT) 70% 30%
Risikominderung vertebraler Frakturen mit Anti-Osteoporosemedikation
3-years treatment (Teriparatide 18 mo.), no head-to-head studies
Strontium (SOTI)5 41% 59%
Denosumab7 68% 32%
Raloxifen8 30% 70%
Lasofoxifen9
62% 38%
Basedoxifen10 42% 58%
VertebraleFx trotz Therapie
D. Felsenberg, DGIM 2014
MEDIKAMENTÖSE THERAPIE LL 2014
↓Mortalität
↓Wirbelkörper-frakturen
↓Periphere Frakturen
↓Proximale Femurfrakturen
Alendronat B A A A
Bazedoxifen A B
Denosumab B A A A
Ibandronat A B
Östrogene A A A
PTH 1-34 A B
PTH 1-84 A
Raloxifen C A
Risedronat B A A A
Strontiumranelat
A A B
Zoledronat B A A A
Tumorbedingt:
• Reduzierte körperl. Aktivität, Immobilisierung
• Inappetenz, Nausea, Mangelernährung, Gewichtsverlust
• Systemische Effekte des Tumors (PTHrP etc.)
Tumortherapie
• Chemotherapie, Corticosteroide
• Hypogonadismus (Aromatasehemmer, GnRH-Analoga etc.)
• negative Effekte von Analgetika und Hypnotika
Pathogenetische Faktoren:
Tumor- und Tumortherapie-induzierte Osteoporose
Aromataseinhibitoren (AI)
Senkung des Östrogenspiegels durch Hemmung der peripheren „Aromatisierung“
- weniger Metastasen- weniger kontralaterale Mammakarzinome - verbessertes rückfallsfreies Überlebengegenüber Tamoxifen
Wechsel nach 2 Jahren Tamoxifen auf Anastrazol (ABCSG-8 und ARNO-Studie)
Adjuvante endokrine Therapie in der Postmenopause
Aromatase-Inhibitoren: Verlängerung des krankheitsfreien
Überlebens P
atie
ntin
nen
(%)
30
25
20
15
10
5
0
26182598
25412516
24532400
23612306
22782196
21592075
19951896
18011711
14921396
608547
Risikopatientinnen:AnastrozolTamoxifen
13,9
16,4
25,8
29,9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
30
25
20
15
10
5
0
TamoxifenAnastrozol
Beobachtungszeitraum (Jahre)
2,5 4,1Absoluter Unterschied
Nachdruck von Forbes JF, et al. Lancet Oncol 2008; 9:45-53. © 2008 mit freundlicher Genehmigung von Elsevier.
HR 95%-KI p-Wert
Hormonrezeptor-positiv 0,85 (0,76-0,94) 0,003
Postmenopausale Frauen mit lokalisiertem Mammakarzinom
Knochendichte unter Therapie mit Aromatasehemmern
Carlson Robert W. et al,.
Abfall des Östradiol-Spiegels unter Zoladex® + Anastrazol bei prämenopausalen Patientinnen
1Higano CS. Nat Clin Pract Urol. 2008; 5:24-34;2Eastell R, et al. J Bone Miner Res 2006; 21:1215-23;3Maillefert JF, et al. J Urol 1999; 161:1219-22;4Gnant MF, et al. Lancet Oncol 2008; 9:840-9;5Shapiro CL, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3306-11.
0,51,0
2,02,6
4,6
7,4 7,7
0
2
4
6
8
10
Kno
chen
verlu
st n
ach
1 Ja
hr (
%)
AI-The
rapi
e be
i
post
men
opau
sale
n
Fraue
n2 ADT
3
AI-The
rapi
e +
GnR
H-
Agoni
sten
bei
präm
enop
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len
Fraue
n4
Men
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sale
Fraue
n <5
5 J.
1
Postm
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Fraue
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5 J.
1
Vorze
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Men
opau
se
info
lge
Chem
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rapi
e5
Natürlich eintretender Knochenverlust
Krebstherapie-bedingter Knochenverlust
Ges
unde
Män
ner1
Aromatase-Inhibitoren: Rascher und klinisch relevanter
Knochenverlust
Jahre
„normal“
Menopause
Spitzenknochenmasse
Pubertät
StreuungMittelwert
1,2
1,1
1,0
0,9
0,8 0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 I I I I I I I I
- - - - -
Kn
och
enm
asse
(g
/m2)
Frakturrisikozone
vermehrt
Konsequenzen des Östrogenentzugs auf Knochenstruktur und Knochendichte
Hadji et al. Der Gynäkologe (2003)
Einfluß des Östrogenmangels auf die Knochenstruktur und Knochendichte
Baseline 1 Jahr Dufresne et al. OI 2002 World Congress on Osteoporosis
0
Chen Z, et al. Arch Intern Med 2005;165:552–8.
*Dashed lines indicate the crude estimate, and the solid lines indicate estimates from
models adjusted for age, weight, ethnicity, and geographic region of enrolment.
Brustkrebspatientinnen haben ein höheres Frakturrisiko
Breast cancer survivors had a significantly increased risk for all fractures except the hip, even after adjusting for age, ethnicity, body weight, and
region of enrolment
Breast cancer survivors had a significantly increased risk for all fractures except the hip, even after adjusting for age, ethnicity, body weight, and
region of enrolment
Hip Clinical vertebral
Lower arm or wrist
All other Total
Breast cancer survivors (n = 5298)
Women with no breast cancer history at baseline (n = 80, 848)
Hip
Lower arm or wrist
Clinical vertebral
All other
Total
1.08 (0.75–1.56)
0.93 (0.64–1.33)
1.50 (1.18–1.90)
1.31 (1.03–1.66)
1.44 (1.23–1.69)
1.36 (1.16–1.59)
1.35 (1.24–1.48)
1.31 (1.19–1.43)
1.38 (1.28–1.49)
1.31 (1.21–1.41)
Hazard ratio of fractures among breast cancer survivors vs reference group*
0.6 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.00.8
50
100
150
200
250
300
Age
-sta
ndra
dise
d fr
actu
re in
cide
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ate
per
10,0
00 p
erso
n-ye
ars
• Frauen mit Mammakarzinom unter einer Therapie mit Aromatasehemmern – Über 1,5 bis 2-fach erhöhtes Wirbelfrakturrisiko.1,2
• Männer mit Prostatakarzinom unter einer hormonablativen Therapie (Androgendeprivation, ADT)
– Von 4 Männern unter Androgendeprivation treten bei schätzungsweise einem Mann innerhalb von 2 Jahren skelettbezogene Komplikationen auf, z. B. Fraktur.3,4
Sekundäre Osteoporose durch hormonablative Therapien in der Onkologie
Tamoxifen
LetrozoleAnastrozole
Placebo
Fra
ctur
es (
%)
11.0
7.7
5.7
4.0
5.34.6
P < 0.0001
P < 0.001
0
2
4
6
8
10
12
14
P = 0.25
Exemestane
ATAC1
(68 months)IES2
(58 months)BIG 1-983
(26 months)MA.174
(30 months)
1. Howell A, et al. Lancet 2005;365:60–2; 2. Coleman RE, et al. Lancet Oncol 2007;8:119–27; 3. Thürlimann B, et al. N Engl J Med 2005;353:2747–57; 4. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:1262–71.
ATAC, Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination;IES, Intergroup Exemestane Study; BIG, Breast International Group.
Alle AI erhöhen das Frakturrisiko
7.0
5.0
P = 0.003
Sekundäre Osteoporose DVO-Leitlinie 2009
Ratingen
Monate nach Randomisierung
T-S
core
(S
tan
dar
dab
wei
chu
ng
)
p<0.0001
Tam+Z
Ana+Z
Tam
Ana
p<0.0001
12 24 360
Tamixofen und Zolendronat
nur Tamoxifen
Anastrozol und Zolendronat
nur Anastrozol
Gnant et al J Clin Oncol 2007
Knochendichte von Patientinnen unter totaler Östrogenblockade und Osteoprotektion mit
Zoledronsäure
ZO-FAST - Studie: ZOMETA + Femara Adjuvant Synergy Trials
Femara Zometa erst wenn folgende Ereignisse auftreten:
BMD T score < –2 SD • Knochenbruch mit Symptomen• Asymptomatische Fraktur 36
mo
Zielparameter:Primär: KnochendichteSekundär: Knochenmarker; Frakturen; Zeit bis zum Rezidiv
Femara + Zometa 4 mg alle 6 Monate (sofort)N= 2,195
Mamma-NPL I - IIIa
•Postmenopausal oder amenorrhoisch durch
die Tumortherapie•ER+ und/oder PR+
•T-score ≥ –2 SD
Behandlungsdauer 5 Jahre
R
ZO-FAST-Studie – 60 Monatsanalyse Signifikante Zunahme der
Knochendichte
DeBoer R., Bundred N., Eidtmann H. et al. Poster-Päsentation beim 33. SABCS 08.-10.12.2010 in San Antonio USA, Abstrakt # P5-11-01
p<0,0001
12 Monate 24 Monate 36 Monate 48 Monate 60 Monate
ZOL=Zoledronat; * Knochendichte an Lendenwirbelsäule L2-L4
Verä
nder
ung
der K
noch
endi
chte
(%)
ZO-FAST 48-Monatsanalyse:Krankheitsfreies Überleben um
41% verbessert
12 Monate 24 Monate 36 Monate
-13%n.s.
-35%n.s.
-40%p=0,0314
2,8%3,2%
3,9%
6,0%
4,9%
8,1%
DFS = Krankheitsfreies Überleben: Lokalrezidiv, distante Metastasen, Tod; n.s. = nicht signifikant
Pat
ien
tin
nen
mit
DF
S-E
reig
nis
* (%
)
Coleman et al. Poster Presented at 32th SABCS, December 09-13 2009; San Antonio, Texas USA; # 4082
48 Monate
6,0%
9,9%
-41%p=0,0175
Upfront; DFS-Ereignisse n=32 (6,0%)
Delayed; DFS-Ereignisse n=53 (9,9%)
HR = 0,59 (95% CI: 0,38 - 0,92)
Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC, et al on behalf of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group.
Lancet 2015;386:433–43
Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind,
placebo-controlled trial
EUHQ-NP-162-0615-107661 June 2015DE-NP-162-0915-113868
ABCSG-18: study design
•
Gnant M, et al. Lancet 2015;386:433–43 (and supplementary appendix).
• *5 patients withdrew consent to use their data;†See next slide for definition;‡Oral BP treatment if taken for 3 years or longer continuously or if taken for between 3 months and 3 years unless the patient had a washout period of at least 1 year before randomisation, or any use during the 3 months before randomisation.BP, bisphosphonate; IV, intravenous; ER, oestrogen receptor; Q6M, every 6 months; PR, progesterone receptor; SC, subcutaneous; SERM, selective oestrogen receptor modulator.
EnrolledN = 3425*
Denosumab60 mg SC Q6M
n = 1711
PlaceboSC Q6Mn = 1709
RANDOMISATION
Daily supplementation with calcium (500 mg) and vitamin D (≥ 400 IU) were
recommended throughout study treatment
Key inclusion criteria• Postmenopausal women†
• Histologically confirmed non-metastatic ER+ and/or PR+ adenocarcinoma of the breast
• Receiving or due to receive adjuvant non-steroidalAI therapy
• Eastern Cooperative Oncology Group performancescore: 0 or 1
Key exclusion criteria• AI therapy for > 24 months before trial inclusion• Previous or concurrent treatment with SERMs• Evidence of metastatic disease• Ongoing or previous IV BPs; oral BPs‡
• Previous denosumab therapy• Known history of: Paget’s disease, Cushing’s disease,
hyperprolactinaemia, hypercalcaemia, hypocalcaemia or other active metabolic bone disease
• Major surgery or traumatic injury < 4 weeks before randomisation
ABCSG-18: denosumab significantly increased BMD in the lumbar spine, total hip and femoral neck
vs placebo
•
Gnant M, et al. Lancet 2015;386:433–43.• *Note: these data represent an exploratory endpoint of the study;
†Note: these data represent a secondary endpoint of the study.Error bars are 95% CIs.
5.75% difference at Month 12*8.28% difference at Month 24*10.02% difference at Month 36†
3.86% difference at Month 12*5.85% difference at Month 24*7.92% difference at Month 36†
3.30% difference at Month 12*5.19% difference at Month 24*6.51% difference at Month 36†
(n = 992) (n = 717) (n = 468)
12 24 36-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
-1,20 -2,15 -3,32
2,673,70
4,60
Lumbar spine Total hip Femoral neckPlaceboDenosumab
Ad
juste
d m
ean
ch
an
ge
in B
MD
(%
)
Months since randomisation
(n = 986) (n = 725) (n = 475)
12 24 36-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
-1,81 -2,44 -2,75
3,94
5,85
7,27
(n = 995) (n = 723) (n = 469)
12 24 36-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
-1,08 -2,33 -3,10
2,222,86 3,41
P < 0.0001 at all bone sites and time points
ABCSG-18: denosumab significantly delayed time to first clinical fracture vs placebo
• Percentage risk of fracture based on Kaplan–Meier time-to-event analysis within each treatment group at 6-month intervals. The HR and P value were calculated from a Cox model including treatment groups as the independent variable and stratified by the randomisation stratification factors. Error bars are 95% CIs. CI, confidence interval; HR, hazard ratio.
HR = 0.50 (95% CI: 0.39–0.65) P < 0.0001
Percentage risk of fracture
Placebo
Denosumab
3630 42126 18 2400
5
10
15
20
25
30
Ris
k o
f fr
ac
ture
(%
)
48Months since randomisation
54 60 66 72
Number at riskPlacebo 1709 1660 1470 1265 1069 921 785 637 513 384 275 185 112Denosumab 1711 1665 1488 1297 1118 965 823 688 549 432 305 221 116
Overall cumulative incidence of first clinical fractures
Placebo: n = 176
Denosumab: n = 92
•
Gnant M, et al. Lancet 2015;386:433–43.
Placebo: n = 84/775
Denosumab: n = 49/773
7266605448423630241812600
5
10
15
20
25
30
Ris
k o
f fr
ac
ture
(%
)
Months since randomisation
5050
8895
134137
187198
245248
300307
369370
423433
481494
563580
664660
754750
775773
Number at riskPlacebo
Denosumab
ABCSG-18: denosumab significantly reduced the incidence of clinical fractures vs placebo regardless
of baseline BMD
HR = 0.44 (95% CI: 0.31–0.64) P < 0.0001
Normal BMD(baseline T-score ≥ –1.0)
Overall cumulative incidence of first clinical fractures
HR = 0.57 (95% CI: 0.40–0.82) P = 0.002
Overall cumulative incidence of first clinical fractures
Osteopenia (baseline T-score < –1.0)
Placebo: n = 92/934
Denosumab: n = 43/938
7266605448423630241812600
5
10
15
20
25
30
Ris
k o
f fr
ac
ture
(%
)
Months since randomisation
6266
97126
141168
197234
268301
337381
416453
498532
588624
702717
806828
906915
934938
Number at riskPlacebo
Denosumab
Placebo
Denosumab
•
Gnant M, et al. Lancet 2015;386:433–43 (and supplementary appendix).
Osteoporose des Mannes
Epidemiolgie der Osteoporose
Ca. 20% der Osteoporose-Patienten sind
Männer!!
Prim. und Sek. Osteoporosen in
allen Alters-klassen
65 J. 84 J.
Osteoporotische Fraktur 1954
http://john-f-kennedy.de.tl/Der-Patient.htm
Spiegel: “Tatort-Kommissar leidet an Osteoporose”
“Zustand des kranken Schauspielers Hansjörg Felmy ist alarmierender als erwartet.”
“Er litt seit Jahren an Osteoporose. Zuletzt hatte die Krankheit Felmy mehr und mehr geschwächt, schon vor einem Jahr wog er nur noch einen knappen Zentner, doch ans Aufgeben dachte er nie.“
Bone is everybody´s business