knochenmetastasen in der uroonkologie dr. med. d. wippermann

KNOCHENMETASTASEN IN DER UROONKOLOGIE

Dr. med. D. Wippermann

07.03.12Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld

Knochenmetastasen in der Uroonkologie

Epidemiologie

Komplikationen durch Knochenmetastasen

Klassifikation von Knochenmetastasen

Physiologie & Pathophysiologie

Therapie

Bisphosphonate & Denosumab



UroonkologischerTumor

HäufigkeitKnochenmetastasen

Prostata-CA 70 %

Nierenzell-CA 15-30 %

Urothel-CA 15-30 %

Hoden-CA 1-2 %Quelle: Wülfing, C. (2011).

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



„SRE“ = Skeletal Related Event Schmerzen

Quelle: Google Images.

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



„SRE“ = Skeletal Related Event Hypercalcämie


Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



„SRE“ = Skeletal Related Event Pathologische Fraktur


Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



„SRE“ = Skeletal Related Event Rückenmarkskompression


Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



„SRE“ = Skeletal Related Event Nervenkompression


Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



„SRE“ = Skeletal Related Event Knochenmetastasen = schwere und

ökonomisch bedeutsame onkologische Komplikationen

50% aller Patienten mit kastrationsrefraktärem PCA bekommen SRE!

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Osteolytisch Osteoblastisch

Quelle: Google Images. Quelle: Google Images.

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie

Androgene sind ein Schlüsselmediator für die Knochenneubildung


➨

➨ ➨

➨

OsteoblastenKnochenneubildung

OsteoklastKnochen-resorption

Androgen

Östrogen

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie

Quelle: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42.

ADT reduziert die Aktivität der Osteblasten und verstärkt die Knochenresorption durch Osteoklasten


➨

➨ ➨

➨

OsteoblastenKnochenneubildung

Osteoklasten

Verminderte Aktivität der Osteoblasten

Verminderte Aktivität der Osteoblasten

Verstärkte Aktivität der Osteoklasten

Verstärkte Aktivität der Osteoklasten Verstärkte

Knochen-resorption

Verstärkte Knochen-resorption

Androgen

Östrogen

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie


ADT - induzierter Knochenverlust wird über den RANK/RANK-Ligand-Signalweg vermittelt


➨

➨➨

➨

Osteoblasten

Osteoklasten

Knochen-resorption

Überexpression von RANK-

Ligand

Überexpression von RANK-

Ligand

Suppression der Geschlechts-hormone durch

ADT

Suppression der Geschlechts-hormone durch

ADT






Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Allgemeineskeine Zulassung für Medikamente zur Prävention von Knochenmetastasen beim Prostatakarzinomkeine adäquate Behandlung zur Eliminierung von Knochenmetastasen➙daher momentan nur Reduktion von SRE, Symptomlinderung, Funktionswiederherstellung und Stabilisierung möglich!

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



AnalgesieNSARleichte bis starke Opioideparenteral und/oder spinalneurolytisch, neuroablativNeurostimulation

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Indikation zur RadiatiopostoperativSchmerzenFrakturgefahr Querschnittssyndrom

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Ergebnisse der Radiatio

Wirkungseintritt 70% innerhalb von 10-14 Tagen

90% innerhalb von 3 Monaten

Deutliche Schmerzlinderung

50-70%

Schmerzfreiheit 20-40%

Dauer 2/3 der verbleibenden Lebensspanne

Quelle: Chow et al. (2007).

➙ Resklerosierung erst nach 2-3 Monaten

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Indikation zur OperationStabilisierung und Funktionswiederherstellung bei FrakturenDekompression

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Ergebnisse durch OperationenWiederherstellung von Funktion und Mobilität der Patient soll seine Autonomie erhaltenSchmerzfreiheit

➙individuelles OP-Verfahren➙immer postoperative Radiatio➙nur eine Operation

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Indikation zur Radionuklidtherapie

multiple, schmerzhafte Metastasen„Kurzstrahler“zur Verfügung:

Strontium (89 Sr) Samarium (153 Sm) demnächst: alpha-Radin (223 Radium)

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Ergebnisse zur Radionuklidtherapie

Effekt: 1-3 WochenDauer: 2-4 Monate

➙Cave: Knochenmarkstoxizität

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Indikation für Bisphosphonate

Prävention von skelettbezogenen Komplikationen und Hypercalcämie bei soliden TumorenZoledronat (Zometa®)

einziges zugelassenes Bisphosphonat in der Urologie

nicht zur Metastasenprophylaxe (nur „ZEUS“ Studie)

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Nebenwirkungen von Bisphosphonaten

Fiebergrippeähnliche SymptomeKnochen- und GelenkschmerzenMüdigkeit, VerwirrungMagen-Darm-Beschwerdenselten Kieferosteonekrosen

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Ergebnisse für Bisphosphonate

Hemmung des KnochenabbausReduzierung von Knochenbrüchen und

-schmerzen

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Dosierung für Bisphosphonate

4 mg intravenös alle drei bis vier Wochen

+ 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oralZometa-Infusionslösung ➙mindestens 15-minütige Kurzinfusion

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie

Denosumab hemmt RANK-Ligand


Osteoblasten

Denosumab➨Denosumab hemmt Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten Knochenresorption Knochenmasse und -festigkeit

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Indikation für PROLIA® (Denosumab)

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko Knochendichteverlust durch eine hormonablative Therapie (Androgendeprivation) bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Nebenwirkungen von PROLIA®

häufig Harnwegsinfektionen und Infektionen der oberen Atemwege, Ischias-Syndrom, Katarakte, Obstipation, Hautauschlag, Gliederschmerzengelegentlich Entzündungen des Unterhautgewebes, Divertikulitis

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Ergebnisse HALT-Studie

(PROLIA®, 2009)

2,4% Risikoreduktion für vertebrale Frakturen im Vergleich zum Placebo

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Indikation für Xgeva® (Denosumab)

Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Nebenwirkungen von Xgeva®

sehr häufig Dyspnoe und Diarrhoehäufig Hypocalcämie, Hypophosphatämie, Kieferosteonekrosegelegentlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Ergebnisse pharmakologische und klinische Studie (Xgeva®, Phase 3, 2011)

Risikoreduktion von SRE im Vergleich zur Zolendronsäure absolut und 5 %die mittlere Zeit bis zum Auftreten von SRE betrug 27,6 Monate für Denosumab und 19,4 Monate für ZoledronsäureGesamtüberleben wird nicht verlängert

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie

Denosumab versus Zoledronsäure – Studie „103“


Studiendesignrandomisiertdouble-blindedkontrolliertn = 950 Denosumab 120 mg s.c. und Placebo i.v. Q4Wn = 951 Zoledronsäure 4 mg i.v. und Placebo s.c. Q4W

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



HaupteinschlusskriteriumKastrationsresistentes Prostatakarzinom und ≥1 Knochenmetastase

HauptausschlusskriteriumAktuelle oder vorherige Behandlung mit i.v. - Bisphosphonaten

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Primärer EndpunktZeit bis zum ersten SRE während der Studie (Nichtunterlegenheit)

Sekundäre EndpunkteZeit bis zum ersten SRE während der Studie (Überlegenheit)Zeit bis zum ersten und folgenden SRE während der Studie (Überlegenheit)

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie

Studie „103“ – Primärer Endpunkt


Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie

0,00

1,00

Anteil von Patienten ohne SRE

0,25

0,50

0,75

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

HR = 0,82 (95%-KI, 0,71–0,95)p 0,001 (Nichtunterlegenheit)p = 0,008 (Überlegenheit)

Risiko-reduktion18%

Kaplan-Meier-Schätzer (Monate)

DenosumabZoledronsäure

20,717,1

Quelle: Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822.

Studienmonat

Studie „103“ – Sekundärer Endpunkt


Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie

0,0

2,0

0,2

0,6

1,0

1,4

1,8

0,4

0,8

1,2

1,6

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Studienmonat

Denosumab 584584494494

Ereignisse

Zoledronsäure

Rate Ratio = 0,82 (95%-KI, 0,71–0,94)

p= 0,009 (Überlegenheit)reduktion18%Risiko-

Kumulierte mittlere Anzahl von SRE

je Patient

Quelle: Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822.

Studie „103“ - Zusammenfassung


ÜberlegenheitDenosumab

ÜberlegenheitZoledronsäure

Zeit bis zum ersten und folgenden SRE

✓ ✗

Hypocalcämie ✗ ✓

Inzidenz ONJ = =

Akute-Phase- Reaktionen

✓ ✗

Verabreichung ✓ ✗

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie



Dosierung von PROLIA®

60 mg subkutan alle 6 Monate

Dosierung Xgeva®120 mg subkutan

alle 4 Wochen

Komplikationen

Klassifikation


Therapie


Epidemiologie

Das Skelett kann während des gesamten Verlaufs der Prostata-Ca-Erkrankung betroffen sein

Quelle: Abrahamsson PA. Eur Urol Suppl 2009;8:821–38. 1. Smith et al. N Engl J Med 2009;361:745–55.

Zeit

Initiale Diagnose und Therapie ADT

Tod

Knochenmetastasen

Kastrationsresistenz

SRE

Tumortherapie-induzierter Knochen-

verlust(Study 138)

PSA

-Spi

egel

/Tum

orla

st


Prävention von SRE

(Study 103)

Prävention von Knochenmetastasen

(Study 147)


Quellen Arzneimittelkommission der Ärzte: URL:

http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv-INN/2010015-Prolia.pdf

(Stand: 12.10.2010) Arzneimittelkommission der Ärzte: URL:

http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv/2011032-Xgeva.pdf

(Stand: 15.11.2011) AUO/AKO Intensivkurs Uro-Onkologie (2011) Offene, randomisierte Multizenterstudie der European Association of Urology (EAU) in Kooperation mit der

Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG) und der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO).

URL: http://www.auo-online.de/pdf/S_AP3803.pdf (Stand: 2003) Daten aus drei Studien belegen die Anti-Tumor-Wirkung von Zometa® bei Frauen vor und nach den Wechseljahren

mit Brustkrebs im Frühstadium. URL: http://www.novartispharma.ch/platform/content/element/4586/zometa-20081024-d.pdf

Norvatis: URL: http://www.success-studie.de/a/downloads/info/Zometa_Juni_2011.pdf

(Stand: 2011) Fizazi K. et al. Lancet. 2011;377:813–822.

http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv-INN/2010015-Prolia.pdf

http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv/2011032-Xgeva.pdf

http://www.auo-online.de/pdf/S_AP3803.pdf

http://www.novartispharma.ch/platform/content/element/4586/zometa-20081024-d.pdf

http://www.success-studie.de/a/downloads/info/Zometa_Juni_2011.pdf

knochenmetastasen in der uroonkologie dr. med. d. wippermann

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