23

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1Diabetes Mellitus (DM)

2.1.1Pengertian Diabetes Mellitus (DM)

Diabetes Mellitus (DM) atau penyakit kencing manis merupakan suatu penyakit metabolik yang ditandai dengan keadaan hiperglikemi atau kadar gula darah berlebihan yang disebabkan oleh ketidakmampuan organ pankreas dalam memproduksi insulin, atau ketidakmampuan tubuh dalam menggunakan insulin yang sudah tersedia atau dikarenakan keduanya.14 Penyakit dengan gejala khas berupa polifagi, polidipsi, poliuri, penurunan barat badan, dan lesu ini dapat ditegakkan setelah ditemukannya gejala khas disertai kadar gula darah sewaktu >200 ml/dl atau kadar gula darah puasa >126 ml/dl.15

2.1.2Prevalensi DM

DM merupakan suatu penyakit metabolik kronik yang angka kejadiannya tinggi. Penyakit ini dapat menyerang semua lapisan sosial ekonomi dan umur.1,16 Menurut Badan Kesehatan Dunia (WHO) pada tahun 2003 angka penderita DM mencapai 194 juta jiwa, dan diperkirakan akan meningkat sampai 2 x lipatnya pada tahun 2025. Di Indonesia, berdasarkan SKRT tahun 2001 prevalensi DM sebesar 7,5 %, dan berdasarkan SKRT tahun 2003 prevalensinya meningkat menjadi sebesar 10,4 %.3 Riset Kesehatan Dasar tahun 2007, menunjukkan Diabetes merupakan penyebab kematian nomor 6 dari seluruh kematian pada semua kelompok umur.2 Sementara itu, prevalensi Diabetes di Indonesia di daerah perkotaan adalah 5,7%, sebanyak 73,7% pasien diabetes tidak terdiagnosa dan tidak mengonsumsi obat, dan prevalensi Toleransi Glukosa Terganggu adalah 10,2%.16 Data yang ada di Rumah Sakit Daerah Sunan Kalijaga Kabupaten Demak menunjukkan bahwa jumlah pasien DM yang melakukan rawat jalan adalah sebagai berikut.

Tabel 1.1 Data Kunjungan 10 Besar Penyakit di Instalasi Rawat Jalan RSD Sunan Kalijaga Demak Tahun 2003-2005 16

Berdasarkan tabel 1.1 dapat dilihat dari data yang diambil selama tahun 2003 - 2005, menunjukkan terdapat peningkatan jumlah kunjungan pasien penderita DM dari tiap tahunnya. 16 Berdasarkan beberapa hasil penelitian maupun hasil pengambilan data dari suatu kunjungan ke RS dapat disimpulkan bahwa jumlah penderita DM dari tahun ke tahun semakin meningkat. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan pada tahun 2030 penyandang diabetes di Indonesia sebanyak 21,3 juta orang. Kondisi ini akan menjadikan Indonesia menduduki peringkat ke empat setelah Amerika Serikat, China, dan India di antara negara-negara yang memiliki penyandang diabetes terbanyak, dengan populasi penduduk terbesar di dunia.22.1.3Klasifikasi dan Etiologi DM

DM dibagi dalam 2 klasifikasi yang meliputi IDDM (Insuline Dependent Diabates Mellitus) atau DM yang tergantung dengan insulin dan NIDDM (Non Insuline Dependent Diabetes Mellitus) atau DM yang tidak tergantung insulin.14,17 Klasifikasi lain yang digunakan saat ini adalah DM tipe 1 dan DM tipe 2. DM tipe 1/ IDDM ditandai dengan adanya penurunan kadar insulin yang disebabkan oleh destruksi sel beta-pankreas. Pasien dengan DM tipe 1 ini memerlukan insulin untuk tetap bertahan hidup.17 DM tipe 2 / NIDDM merupakan bentuk DM yang paling sering ditemukan dan ditandai oleh gangguan sekresi serta kerja insulin. Mayoritas pasien DM tipe ini tidak tergantung pada insulin, dan sering didapat pada usia dewasa.17,18Etiologi pada DM telah sesuai dengan klasifikasi yang ada. DM tipe 1 disebabkan kerena kerusakan dari sel beta-pankreas sehingga sering juga disebut sebagai penyakit autoimun, sedangkan untuk DM tipe 2 yang kebanyakan didapat saat usia dewasa, etiologi yang berpengaruh meliputi faktor genetik, usia, pola hidup yang tidak teratur, dan kurangnya aktivitas fisik.18 2.1.4Kriteria DiagnosisPerkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI) membagi alur diagnosis DM menjadi dua bagian besar yaitu berdasarkan ada atau tidaknya gejala khas DM. Gejala khas DM terdiri dari poliuria, polidipsia, polifagia, dan berat badan menurun tanpa sebab yang jelas. Gejala tidak khas DM terdiri dari lemas, kesemutan, luka sulit sembuh, gatal, mata kabur.15 Apabila ditemukan gejala khas DM beserta pemeriksaan glukosa darah tidak normal maka sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM. Apabila tidak ditemukan gejala khas DM, maka perlu dilakukan pemeriksaan glukosa darah dengan hasil yang tidak normal sekurang kurangnya sebanyak dua kali pemeriksaan. 15 Menurut American Diabetes Association (ADA) DM dapat ditegakkan apabila ditemukan kriteria sebagai berikut15:

Tabel 2.1 Kriteria Diagnosis DM Menurut ADA 201015

Pada tabel 2.1 terdapat pemeriksaan Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO), untuk memenuhi salah satu kriteria diagnosis DM. Berikut adalah cara pemeriksaan TTGO menurut World Health Organization (WHO)15 :

1. Tiga hari sebelum pemeriksaan tetap makan seperti kebiasaan sehari hari dan tetap melakukan aktivitas seperti biasa.

2. Berpuasa paling sedikit selama 8 jam sebelum memulai pemeriksaan, minum air putih tanpa gula tetap diperbolehkan.

3. Diperiksa glukosa darah puasa.

4. Diberikan glukosa 75 gram (orang dewasa) atau 1,75 gram/kgBB (anak-anak), dilarutkan dalam air 250 ml dan diminum dalam waktu 5 menit.

5. Berpuasa kembali untuk pemerisaan glukosa darah 2 jam setelah minum larutan glukosa selesai.

6. Diperiksa glukosa darah setelah 2 jam puasa.

Hasil pemeriksaan glukosa darah setelah 2 jam pasca pemberian pembebanan dibagi menjadi 3 yaitu apabila hasil glukosa darah < 140 mg/dl, maka dinyatakan normal ; 140 - 200 mg/dl dinyatakan DM.152.1.5Patofisiologi DMProses terjdinya DM tergantung pada etiologi yang mendasarinya. Etiologi pada tiap tipe DM tentu berbeda. Pada DM tipe 1 (IDDM), terdapat defisinsi insulin absolut, sehingga pasien membutuhkan sulplai insulin dari luar.14,17 Hal ini dikarenakan terjadi kerusakan sel beta pankreas sehingga tidak dapat memproduksi insulin.14,17 Hal ini dipengaruhi oleh proses autoimun, yang pada keadaan tertentu dipicu oleh infeksi virus.14 Pulau pankreas diinfiltrasi oleh limfosit T dan dapat ditemukan autoantibodi terhadap jaringan pulau (ICA) dan insulin autoantibodi (IAA). Setelah kematian sel beta, ICA akan menghilang kembali. Hal ini sering terjadi pada pembawa antigen HLA tertentu (HLA-DR3 dan HLA-DR4). Hal ini menandakan adanya disposisi genetik.14Pada DM tipe 2 (NIDDM), disposisi genetik juga berperan penting, namun pada DM tipe ini terjadi defisiensi insulin relatif, sehingga pasien tidak mutlak bergantung pada insulin.14 Dalam keadaan fisiologis, insulin disekresikan sesuai dengan kebutuhan tubuh normal oleh sel beta pankreas dalam 2 fase. Sekresi fase 1 adalah sekersi yang terjadi segera setelah ada rangsangan terhadap sel beta, hal ini diperlukan untuk mengantisipasi kadar glukosa darah yang bisasnya meningkat tajam segera setelah makan.15 Selanjutnya sekresi fase 2, hal ini berfungsi untuk pengaturan glukosa darah setelah fase 1 berakhir. Sekresi fase 2 ini berlangsung relatif lebih lama. 15Gangguan produksi maupun sensitivitas reseptor insulin akan menyebabkan gangguan pada metabolisme glukosa. Gangguan metabolisme glukosa yang terjadi diawali oleh kelainan pada sekresi insulin fase 1.15 Kelainan pada sekresi insulin fase 1 akan menyebabkan hiperglikemia akut postprandial, yang akan menyebabkan peningkatan kinerja sekresi insulin fase 2.15 Pada tahap awal tubuh masih dapat melakukan kompensasi pada perubahan yang terjadi.15 Setelah mekanisme kompensasi tidak adekuat lagi akan terjadi dekompensasi yang menyebabkan terjadinya keadaan yang disebut prediabetic state. Pada tahap ini tubuh mengalami defisiensi insulin relatif.15 Maksud dari defisiensi insulin relatif adalah pelepasan insulin dapat saja normal atau bahkan meningkat, namun sensitivitas reseptor insulin pada organ target berkurang.14 Selain adanya defisiensi relatif insulin, penyebab lain dari DM adalah resistensi insulin. Hal ini dapat terjadi ketika terjadi ketidakseimbangan antara suplai dan pengeluaran energi, sehingga terjadi penumpukkan asam lemak dalam darah yang akan menyebabkan penurunan penggunaan glukosa di otot dan jaringan lemak. Hal ini memicu terjadinya resistensi insulin yang memaksa peningkatan pelepasan insulin.14,15Gangguan metabolisme glukosa mempengaruhi kadar glukosa dalam darah. Pada keadaan ini terjadi hiperglikemi. Hipeglikemi yang terjadi baik secara kronis maupun akut yang terjadi berulang-ulang akan memberi dampak buruk yang dalam jangka panjang akanan menimbulkan komplikasi dari diabetes.15 .Beberapa komplikasi yang dapat muncul diantaranya adalah katarak, polineuropati, mikroangiopati, retinopati, makroangiopati, dll.142.1.6Pengobatan DM

Pedoman dalam pengobatan DM adalah berpegangan pada pilar penatalaksanaan DM yang dimulai dengan pemberian edukasi, perencanaan makan/ terapi nutrisi, kegiatan jasmani, dan penurunan berat badan. Bila langkah langkah pendekatan dengan pilar penatalaksanaan DM belum berhasil dalam pengendalian DM, maka diperlukan penatalaksanaan dengan medikamentosa.22Untuk penatalaksanaan medikamentosa DM akan digunakan OAD oral yang dibagi dalam 5 golongan yaitu : sulfonylurea, meglitinid, biguanid, penghambat alfa-glikosidase, dan tiazolidinedion. 5A. SulfonilureaSulfonilurea terdiri dari 2 golongan. Golongan pertama atau disebut juga generasi 1 terdiri dari tolbutamid, tolazamid, asetoheksimid, dan klorpropamid. Generasi 2 terdiri dari glibenklamid, glipizid, glikazid, dan glimiperid. Mekanisme kerja dari obat golongan ini adalah merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas, maka dari itu obat ini sering juga disebut sebagai secretagogues.5 Obat ini akan berinteraksi dengan ATP-sensitiv K channel pada sel-sel beta pankreas yang akan menyebabkan depolarisasi membran, sehingga membuka kanal Ca.5,22 Dengan terbukanya kanal Ca, maka Ca++ akan masuk ke sel beta, dan merangsang pengeluaran insulin dari granula yang berisi insulin. Pada penggunaan jangka panjang atau dosis yang besar dapat menyebabkan hipoglikemia.5,22 Berbagai sulfonilurea mempunyai sifat kinetik berbeda. Absorbsi melalui saluran cerna cukup efektif.5 Untuk mencapai kadar optimal di plasma, sulfonilurea dengan masa paruh pendek akan lebih efektif bila diminum 30 menit sebelum makan.5 Masa paruh dan metabolisme sulfonilurea sangat bervariasi. Sulfonilurea generasi 2 memiliki potensi hipoglikemia yang 100 kali lebih besar dari generasi 1. Waktu paruh pada sulfonilurea generasi 2 rata-rata 3-5 jam, sedangkan pada sulfonilurea generasi 1 waktu paruh berkisar 4-7 jam.5 Meskipun memiliki waktu paruh lebih pendek, sulfonilurea generasi 2 memiliki efek hipoglikemi yang cukup panjang yaitu 12-24 jam.5 Maka sering cukup diberikan 1x sehari. Semua sulfonilurea dimetabolisme di hepar dan diekskresi di ginjal. Sediaan ini tidak boleh diberikan pada pasien dengan gangguan hepar atau ginjal.5Glibenklamid atau biasa disebut gliburide merupakan salah satu jenis OAD oral golongan sulfonilurea dengan struktur kimia 5-chloro N-(2-(4-(((cyclohexilamino) carbonyl) amino) sulfonyl) phenyl )ethyl) 2 - methoxy . Gambar struktur kimia dapat dilihat lebih jelas pada gambar 2.1.21

Gambar 2.1 Struktur kimia Glibenklamid21Karena merupakan bagian dari golongan sulfonilurea, maka mekanisme kerja yang dimiliki pun sama tidak jauh bereda, sebagai secretagogues.5 Glibenklamid memiliki efek hipoglikemik yang poten (200 kali lebih kuat dari tolbutamid).20 Waktu paruh pada sulfonilurea generasi 2 rata-rata 3-5 jam.5 Meskipun memiliki waktu paruh lebih pendek, sulfonilurea generasi 2 memiliki efek hipoglikemi yang cukup panjang yaitu 12-24 jam.5 Maka sering cukup diberikan 1x sehari. Semua sulfonilurea dimetabolisme di hepar dan diekskresi di ginjal.5 Dosis awal yang biasa digunakan adalah 2,5 mg/hari dan dosis pemeliharaan rata-rata 5-10 mg/hari yang diberikan sebagai dosis tunggal.20B. Meglitinid

OAD yang termasuk dalam golongan meglitinid adalah repaglinid dan nateglinid. Mekanisme kerja meglitinid hampir sma dengan sulfonilurea, yaitu merangsang insulin dengan menutup kanal K yang ATP-independent di sel beta pankreas.5 Pada pemberian oral absorbsinya cepat dan kadar puncak dicapai dalam waktu 1 jam. Waktu paruhnya 1 jam, maka harus diberikan lebih dari 1 kali dalam sehari, sebelum makan. Obat ini dimetabolisme di hati dan ginjal. Efek samping utama adalah hipoglikemi dan gangguan saluran pencernaan. 5C. Biguanid

Terdapat 3 jenis OAD dari golongan biguanid yaitu : fenformin, buformin, dan metformin. Namun dari ketiga obat ini yang paling sring digunakan adalah metformin. Mekanisme kerja dari biguanid tidak merangsang sekresi insulin maupun menyebabkan hipoglikemi. Metformin menurunkan produksi glukosa di hepar dan meningkatkan sensitivitas jaringan otot dan adipose terhadap insulin. Hal ini terjadi karena adanya aktivasi kinase di sel. Metformin oral akan mengalami absorbsi di saluran cerna, dalam darah tidak terikat protein plasma, ekskresi melalui urin dan waktu paruhnya 2 jam. Obat diminum pada saat makan.5Efek samping yang dapat timbul adlah hampir 20% dari pengguna metformin mengalami mual, muntah, diare, dan kecap logam (metalic taste). Obat ini tidak boleh diberikan pada ibu hamil, pasien dengan penyakit hepar berat, pasien dengan penyakit ginjal yang disertai uremia dan penyakit jantung kongestif juga penyakit paru dengan hipoksia kronik.5D. Penghambat Enzim alfa Glioksidase

Obat golongan penghambat enzim a-glikosidase ini dapat memperlambat absorpsi polisakarida (starch), dekstrin, dan disakarida di intestin.5 Dengan menghambat kerja enzim a-glikosidase di brush border intestin, dapat mencegah peningkatan glukosa plasma pada orang normal dan pasien DM.5 Karena kerjanya tidak mempengaruhi sekresi insulin, maka tidak akan menyebabkan efek samping hipoglikemia. 5 Akarbose dapat digunakan sebagai monoterapi pada DM usia lanjut atau DM yang glukosa postprandialnya sangat tinggi. 5 Obat golongan ini diberikan pada waktu mulai makan, dan absorpsi buruk. 5 Akarbose merupakan oligosakardia yang berasal dari mikroba, dan miglitol suatu derivat desoksi nojirimisin, secara kompetitif juga menghambat glukomilase dan sukrase, tetapi efeknya pada a-amilase pankreas lemah. 5 Kedua preparat dapat tipe 2 dengan hiperglisemia yang hebat dapat menurunkan HbA1c secara bermakna. 5 Efek samping yang bersifat dose-dependent, al.malabsorpsi, flatulen, diare, dan abdominal bloating. 5 Untuk mengurangi efek samping ini sebaiknya dosis dititrasi. Akarbose paling efektif bila diberikan bersama makanan yang berserat, mengandung polisakarida, dengan sedikit kandungan glukosa dan sukrosa. 5E. TiazolidinedionThiazolidinediones merupakan aktivator Peroxisome Ploriferator-Activated Receptorgamma (PPAR gama) yang poten yang mempunyai efek baik pada metabolisme karbohidrat maupun lemak, disamping dapat menghambat pembentukan TNF alfa dan inhibitor plasminogen aktifator -1 (PAI-1).5 Pioglitazone yang merupakan golongan Thiazolidinedione. Pioglitazone, suatu obat anti-hiperglikemia oral merupakan golongan Thiazolidinesiones, yakni suatu aktivator PPAR gamma yang poten yang bekerja melalui ekpresi gen yang mengatur metabolisme karbohidrat dan lemak tanpa merangsang sekresi insulin pankreas. Secara klinis pioglitazone mempunyai keuntungan dibandingkan obat hipoglikemik oral lainnya karena disamping dapat menurunkan gula darah puasa, HbA1C, dan insulin puasa, juga dapat memperbaiki resitensi insulin, menurunkan trigliserida serta meningkatkan kadar kolesterol HDL. 52.2Hormon Insulin2.2.1Sifat Kimia dan Sintesis Insulin

Insulin merupakan protein yang memiliki struktur terdiri atas dua rantai asam amino, yang dihubungkan satu sama lain oleh ikatan disulfida.23 Struktur insulin yag lebih jelas dapat dilihat pada gambar 2.1

Gambar 2.1 Struktur Insulin24Insulin disintesis oleh sel sel beta pankreas dengan cara yang mirip dengan sintesis protein.17,24 Sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin (precursor hormon insulin) pada retikulum endoplasma sel beta. Dengan bantuan enzim peptidase, preproinsulin mengalami pemecahan sehingga membentuk proinsulin, yang kemudian dihimpun dalam gelembung-gelembung dalam sel tersebut. Proinsulin akan diurai menjadi insulin dan peptida yang keduanya telah siap untuk disekresikan.242.2.2Pembentukkan dan Sekresi InsulinSeperti yang telah dibahas pada poin sebelumnya, sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin pada retikulum endoplasma sel beta. Dengan bantuan enzim peptidase, preproinsulin akan dipecah menjadi proinsulin yang kemudian akan dihimpun atau disimpan pada gelembung atau vesikel dalam sel tersebut.24Setelah disintesis, maka insulin akan disekresikan. Sekresi insulin dapat terjadi ketika kadar glukosa darah meningkat, konsumsi obat obatan tertentu, dll. Mekanisme sekresi insulin terdiri dari beberapa tahap. Tahap pertama adalah glukosa melewati sel. Untuk dapat melewati sel beta pankreas, dibutuhkan Glucose Transport (GLUT). GLUT adalah senyawa asam amino yang terdapat di dalam berbagai sel yang berfungsi sebagai `kendaraan` pengangkut glukosa dari luar kedalam sel. Tahap selanjutnya adalah proses glikolisis yang akan mengasilkan atau membebaskan molekul ATP. Molekul ATP yang terbentuk, dibutuhkan untuk mengaktifkan penutupan channel K pada membran sel yang akan menyebabkan terbukanya channel Ca sehingga menyebabkan sekresi dari vesikel vesikel yang mengandung insulin.24

Gambar 2.2 Sekresi Insulin (Kramer 95)242.2Kombucha Coffee

Kopi merupakan salah satu bahan minuman yang tidak mengandung alkohol, sebagai bahan campuran permen, dan sebagai market bagi praktek praktek kedokteran. Ditinjau dari segi pemanfaatannya minuman kopi dapat merangsang pernafasan, menghilangkan rasa kantuk, sebagai penyegar badan dan pikiran. Oleh karena itu minuman kopi merupakan salah satu minuman yang banyak digemari orang di seluruh dunia, biasanya dihidangkan dalam kondisi yang segar. Namun kini telah berhasil adanya minuman kopi yang dihidangkan dalam bentuk fermentasi dengan inokulum Kombucha yang kemudian dikenal dengan Kombucha coffee (KC).9

Gambar 2.3 jamur kombuchaDari fermentasi cairan kopi ini diperoleh dua macam produk yaitu nata dan cairan kopi hasil fermentasi yang disebut dengan Kombucha Coffee (KC) kandungan senyawa yang terkandung tidak jauh berbeda dari kopi, karena kopi merupakan bahan dasar dari pembuatan KC ini. Senyawa yang terkandung diantaranya kafein yang merupkan akaloid xanthin, asam klorogenat, tanin, katekin, dan alkohol.9.10

Cairan kopi diperoleh dari kopi bubuk yang diseduh dengan air panas yang menyebabkan semakin banyaknya senyawa yang terekstraksi. Senyawa - senyawa tersebut berasal dari bubuk kopi yang dikonsumsi sebagai minuman.9

Gambar 2.4 Kombucha Coffee2.3Kerangka PemikiranPenyakit DM dapat disebabkan oleh adanya gangguan sekresi insulin maupun gangguan pada sensitivitas reseptor insulin. Hal ini dapat terjadi ketika terjadi ketidakseimbangan antara suplai dan pengeluaran energi, sehingga terjadi penumpukkan asam lemak dalam darah yang akan menyebabkan penurunan penggunaan glukosa di otot dan jaringan lemak. 14,15 Kondisi tersebut menyebabkan gangguan metabolisme glukosa yang pada akhirnya akan menyebabkan terjadinya hiperglikemia yang akan memicu terjadinya DM.15Untuk memperbaiki keadaan ini dibutuhkan suatu penatalaksanaan yang sesuai. Salah satu penatalaksanaan DM adalah dengan pemberian medikamentosa. Untuk OAD oral yang diberikan adalah golongan sulfonilurea yaitu glibenklamid, dan untuk pengobatan yang berasal dari tumbuhan akan diberikan kopi fermentasi atau KC secara oral. Efek dari pemberian OAD dan KC adalah meningktkan sensitivitas reseptor insulin dan mempengaruhi peningkatan sekresi insulin, maka diharapkan akan menurunkan kadar glukosa darah pada penderita DM.Bagan kerangka pemikiran

sel beta pankreas

Hiperinsulinemia ( gangguan sensitivitas insulin

Kadar gula darah meningkat ( DM

Pemberian KC

Gangguan sekresi insulin

Pemberian glibenklamid

Sekresi insulin / sensitifitas insulin membaik

Kadar gula darah dapat terkontrol dan kembali normal

Peningkatan sensitifitas insulin dan peningkatan sekresi insulin

Peningkatan sekresi insulin

7