komplementsystem, toll-like – rezeptoren und defensine mastermodul immunologie grundlagen der...
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Komplementsystem,Komplementsystem,Toll-like – Rezeptoren undToll-like – Rezeptoren undDefensineDefensine
Mastermodul Immunologie Grundlagen der Immunologie
Nicole Bezold02.11.2009
KOMPLEMENTSYSTEKOMPLEMENTSYSTEMM
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology
Das Komplementsystem-Das Komplementsystem-Teil der angeborenen Teil der angeborenen ImmunantwortImmunantwort• mehr als 20 im Blutplasma gelöste oder
zellgebundene Proteine
• durch proteolytische Spaltung aktiviert (Proteasen)
• komplementieren (ergänzen/ verstärken) Wirkung von Antikörpern
• unterliegen strikter Regulation (zellzerstörende Eigenschaften)
• Abwehr von Mikroorganismen (Opsonierung)
Das Komplementsystem-Das Komplementsystem-3 wichtige Faktoren3 wichtige Faktoren
1. Erzeugung aktivierter Komplementproteine kovalente Bindung an Pathogenoberflächen Opsonierung Aufnahme durch Phagozyten (tragen Komplementrezeptoren)
2. Kleinere C-Fragmente wirken als Chemoattracktoren (Anlocken/ Aktivieren von Phagozyten)
3. Zerstörung von Pathogenen durch Porenbildung
http://de.wikipedia.org/wiki/Komplementsystem
Komplementsystem-Komplementsystem-Drei Wege zur AktivierungDrei Wege zur Aktivierung
Klassischer Weg
MB-Lektin Weg
Alternativer Weg
Erzeugen den selben Satz von Effektormolekülen
Produkt aller 3 Wege ist eine C3-Konvertase!
Komplementsystem-Komplementsystem-Überblick über Überblick über KomplementkaskadeKomplementkaskade
http://expneu.softimpulse.de/lehre/biochemie/vorlesungen/immun/ss2009-06-komplementsystem.pdf
Komplementsystem-Komplementsystem-Überblick über Überblick über KomplementkaskadeKomplementkaskade
http://expneu.softimpulse.de/lehre/biochemie/vorlesungen/immun/ss2009-06-komplementsystem.pdf
Komplementsystem-Komplementsystem-C3-KonvertaseC3-KonvertaseSpaltung von C3 in C3b und C3a
◦ b = größeres Fragment (aktive Serinprotease)◦ a = kleineres Fragment (löslicher Mediator)
C3a, C4a, C5a: lokale EntzündungsreaktionenWirken auf Blutgefäße: Erhöhen Gefäßpermeabilität
und
Zahl der Adhäsionsmoleküle.
Freisetzung großer Mengen anaphylaktischer Schock Anaphylatoxine
wichtiges Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunabwehr
Komplementsystem-Komplementsystem-C5-Konvertase und MACC5-Konvertase und MAC C3b:
finden keine geeignete Oberfläche: InaktivierungAnlagerung an Zielzelle: positive Rückkopplung,
OpsonineBindung an C3-Konvertase: Spaltung von C5
C5-Konvertase
C5b: Bildung eines Membranangriffskomplex (MAC)PorenbildungZelllyse
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology
Komplementsystem-Komplementsystem-eine eine triggered-enzyme Kaskadetriggered-enzyme Kaskade
Körper: inaktive Vorstufenzymogene
(keine schädliche Wirkung)
Infektionsherd: lokale Aktivierung (Entzündungsreaktion ausgelöst)
Vorstufe
aktives Komplementenzym A Komplementzymogen B aktives
Komplementenzym B
usw.
Komplementsystem-Komplementsystem-KontrolleKontrolle Zerstörung von Mikroorganismen aber Schutzkörpereigenen Gewebes
• lösliche und zellgebundene Regulatorenz.B.: Komplementrezeptor 1 (CR 1)
• konkurrieren mit aktivierenden Komponenten an C3b
• spalten C3b zum inaktiven C3bi
Bildung der Konvertase verhindert
TOLL LIKE TOLL LIKE REZEPTORENREZEPTOREN
figure from Akira,Takeda & Kaisho: Nature Immunol. 2:675 (2001)
Toll-like Rezeptoren (TLR)-Toll-like Rezeptoren (TLR)-Teil des angeborenen Teil des angeborenen ImmunsystemsImmunsystemsHomologe zum Drosophila-Rezeptorprotein toll
Gruppe der PRRs (pattern recognition receptors)
Erkennung von PAMPs (pathogen associated molecular patterns): Strukturen auf oder in Krankheitserregern
Aktivierung des erworbenen Immunsystems
Unterscheidung zwischen „selbst“ und „nicht selbst“
Toll-like Rezeptoren-Toll-like Rezeptoren-Tabelle: TLRs und PAMPsTabelle: TLRs und PAMPs
TLR 1 bestimmte Lipoproteine, Glykolipide, Hefepilze, Protozoen
TLR 2 Lipoproteine, Lipopeptide
TLR 3 lange doppelsträngige RNA (Viren)
TLR 4 Lipopolysaccharid (gram negative Bakterien)
TLR 5 Flagellin
TLR 6 bakterielle Peptioglykane (Corezeptor für TLR 2)
TLR 7 kurze einzel- und doppelsträngige RNA
TLR 8 kurze einzel- und doppelsträngige RNA
TLR 9 Unmethylierte CpG-DNA
TLR 10 noch nicht bekannt
TLR 11 E. coli , profilin-ähnliches Protein
TLR 12 Funktion und Ligand noch nicht bekannt
Toll-like Rezeptoren-Toll-like Rezeptoren-extrazelluläre Erkennung von extrazelluläre Erkennung von PAMPsPAMPsChemoattracktorproteine ( C3a, C5a)
Anlocken von Marophagen und neutrophilen Granulozyten
Phogozyten tragen Rezeptoren vom TLR-Typ
reagieren auf bakterielle Proteoglykane bzw. Lipopolysaccharide ( LPS), DNA und RNA
Signalkaskade in TrägerzelleStimulation der Infektionsabwehr
Toll-like Rezeptoren-Toll-like Rezeptoren-Intrazelluläre SignalkaskadeIntrazelluläre Signalkaskade
Phosphorylierung intrazellulärer KinasenPhosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren
von TranskriptionsfaktorenMyD88 bindet CM-Abschnitt des TLR IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase (IRAK)
bindet MyD88 Aktivierung durch Autophosphorylation
weitere EinzelschritteAktivierung von NF-kB transloziert in
ZellkernExpression von Genen für TNFα, IL-1, IL-12
und E-Selektin (Entzündung, Immunantwort, Zellproliferation, Zelltod)
http://www.icampus.ucl.ac.be/courses/SBIM2520/document/genemol/pictures/toll-like-03.jpg
Toll-like Rezeptoren-Toll-like Rezeptoren-InteraktionenInteraktionen
gemeinsame Signalmoleküle wie MyD88Koordination von Aktionen verschiedener
TLRs
Corezeptoren verändern Erkennungsfähigkeit von TLRs
Einige TLRs können „selbst“ erkennen, z.B. TLR 2 und TLR 4Beitrag zur Autoimmunität
DEFENSINEDEFENSINE
Defensine-Defensine-Vorkommen der Defensine im Vorkommen der Defensine im KörperKörper
www.medmedia.at/.../01/6344_07-08_Defensine.php
Defensine-Defensine-DefinitionDefinition
33-47 AS lange Peptide
besitzen 3 intramolekulare Disulfidbrücken
Abwehr mikrobieller Erreger, v.a. Bakterien, aber auch Pilze und Toxine
zahlreich auf Haut- und Schleimhautoberflächen
etwa 30% der Peptide in Granula neutrophiler Granulozyten
Entzündung: körpereigene Produktion steigt
Monomer und Dimer des HBD-2
http://de.wikipedia.org/wiki/Defensin
Defensine-Defensine-WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus
Expression: proinflammatorische Zytokine, Mikroorganismen
viele kationische und hydrophobe AS-Resteamphipatische Peptide
positive Ladungen interagieren mit negativen Ladungen der Erregermembran
Vorliebe für Membranen mit geringem Cholesterolanteil
eukaryontische Membran
durchdringen Membran- interagieren mit DNA/ RNA
breites Wirkungsspektrum
DANKE FÜR DIE DANKE FÜR DIE AUFMERKSAMKEIT!!!AUFMERKSAMKEIT!!!
Noch Fragen???