UNIVERZITET U KRAGUJEVCU

FAKULTET MEDICINSKIH NAUKA

Seminarski rad

Kongenitalna adrenalna hiperplazija

Mentor Prof. dr Zoran Igrutinović

Student Rajko Minić 51/2009

Kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH)

Kongenitalna adrenalna hiperplazija obuhvata grupu genetskih poremećaja koji dovode do deficita aktivnosti enzima uključenih u sintezu kortizola, sintezu aldosterona, ili obe sinteze.

U najvećem broju slučajeva, u pitanju je bolest sa jasno definisanom genetskom predispozicijom, u smislu autozomno-recesivnog nasleđivanja, odnosno potrebne su dve kopije pogođenog gena da bi se bolest ispoljila.

Ovo je dakle autozomno-recesivni poremećaj koji je uzrokovan deficijencijom jednog od četiri steroidogenih enzima uključenih u biosintezu kortizola ili enzima P450 oksidoreduktaze (POR), koji je donor elektrona steroidogenom citohromu P450 (CYP) tip II. Biohemijski i klinički fenotip će zavisiti od specifičnog enzimskog defekta i oštećenja određenog enzima.

Statistički podaci pokazuju da se kongenitalna adrenalna hiperplazija javlja na svakih 16.000 ljudi sa nešto većom zastupljenošću u pojedinim narodima (pojedine grupe ljudi sa Aljske imaju incidence 1 na 400). Oba pola su podjednako zahvaćena, a bolest se najčešće prepoznaje na rodjenju ili u ranom detinjstvu zbog promena na genitalijama.

2

Patogeneza KAH

Bolest se može ispoljiti usled:

A) Nedostatka enzima 21-hidroksilaze

Kod većine, odnosno u više od 95% dece sa KAH postoji nedostatak enzima 21-hidroksilaze, koji pripada familiji citohroma. Nedostatak ovog enzima uslovljava prekid u lancu biosinteze kortizola zbog nemogućnosti konverzije 17-OH progesterona u 11-deoksikortizol. Posledica je nedovoljna sinteza kortizola, što mehanizmom negativne povratne sprege izaziva hipersekreciju adrenokortikotropnog hormona (ACTH). Porast sekrecije ACTH uslovljava hiperplaziju kore nadbubrežnih žlezda, ubrzanu sintezu i nagomilavanje prekursora sinteze kortizola i njihovih metabolita iznad mesta enzimskog bloka, uz istovremeno sniženje ili odsustvo hormona distalno od bloka sa dominacijom kortizolske insuficijencije. Klinički se manifestuje u dva oblika: prvi, u kojem je nedostatak enzima verovatno nepotpun, manifestuje se samo znacima virilizacije, i drugi, u kojem se, usled potpunog enzimskog deficita, ispoljavaju i znaci adrenalne insuficijencije, odnosno sindrom “gubitka soli”. Gubitak natrijuma preko bubrega uslovljen je nedostatkom aldosterona kao i natriuretskim delovanjem prekursora kortizola – progesterona i 17-OH progesterona.

B) Nedostatka enzima 11-hidroksilaze

Ovaj oblik bolesti se nalazi kod manje od 5% od ukupnog broja svih slučajeva KAH. U krvi bolesnika se nalaze velike količine 11-deoksikortizola i deoksikortikosterona koji su verovatno odgovorni za pojavu arterijske hipertenzije i odsustvo sindroma gubitka soli.

3

C) Nedostatka enzima 3-beta steroid dehidrogenaze

Ovaj oblik je veoma redak. Odlikuje se sindromom gubitka soli. Devojčice su blago virilizovane na rodjenju; dečaci su nekompletno virilizovani, odnosno obično imaju hipospadiju.

D) Nedostatka 20,22-dezmolaze (Lipoidna adrenalna hiperplazija)

Kao posledica nedostatka ovog enzima onemogućena je sinteza svih steroidnih hormona nadbubrežnih žlezda i testisa. Muška deca su fenotipski ženskog izgleda; svi pacijenti imaju težak gubitak soli i većina umire u ranom uzrastu.

E) Nedostatka enzima 17-hidroksilaze

Nedostatak ovog enzima uslovljava nedovoljnu sintezu kortizola Ii polnih steroida. Hiperprodukcija mineralokortikoidnih hormona uslovljava pojavu hipertenzije i hipokalijemije. Muška deca imaju izraženu hipospadiju ili spoljne genitalije ženskog tipa, dok ženske osobe pokazuju izostanak razvoja sekundarnih polnih karakteristika i primarnu amenoreju.

4

Klinička slika nedostatka 21-hidroksilaze

a) Klasični oblik bolesti sa gubitkom soli

Nastaje kod bolesnika sa potpunim nedostatkom aktivnosti enzima 21-hidroksilaze. Znaci bolesti zavise od pola i uzrasta bolesnika. Kod ženske dece nedostatak 21-hidroksilaze, kao posledica prekomerne sekrecije adrenalnih androgena, rano u toku fetalnog razvoja dovodi do maskulinizacije spoljnih genitalija u vidu uvećanja klitorisa i fuzije labioskrotalnih nabora. Bolest se na rođenju manifestuje znacima ženskog pseudohermafroditizma.

Simptomi i znaci sindroma gubitka soli nisu prisutni u prvim danima posle rođenja, ali ubrzo se razvijaju, obično između 5. I 15. dana života. Ova odojčad imaju slabiji apetit, gube na težini (više od fiziološkog pada) i razvijaju znake dehidracije. Uz odbijanje obroka, javlja se uporno i učestalo povraćanje, bolovi u trbuhu i nekada proliv. Ukoliko se ne preduzme odgovarajuće lečenje, nastaje kardiovaskularni kolaps i, u nekim slučajevima, iznenadni srčani zastoj uzrokovan teškom hiperkalijemijom. Virilizacija spoljnih genitalija je više izražena kod dece sa ovim oblikom bole

5

b) Klasični oblik bez gubitka soli

Između 1. i 5. godine života bolest se kod muške dece prepoznaje na osnovu pojave znakova lažnog preranog puberteta u vidu porasta penisa, skrotuma i pubične kosmatosti. Zatim dolazi do porasta kosmatosti aksila, a nešto kasnije i na licu i telu, razvoj akni i pojava dubokog muškog glasa. Testisi zadržavaju normalne pubertetske dimenzije. Istovremeno se zapaža ubrzan telesni rast praćen veoma ubrzanim koštanim sazrevanjem i porastom obima skeletne muskulature. Uprkos tome što obolela deca imaju tokom ranog detinjstva telesnu visinu veću od normalne, prevremeno zatvaranje epifiza dugih kostiju dovodi do ranog prestanka rastenja i izrazito niskog rasta u odraslom dobu.

I kod ženske dece, sa ovim oblikom bolesti, znaci maskulinizacije napreduju posle rođenja. Zapaža se razvoj prerane pubične i aksilarne kosmatosti, pojava akni i glas muškog kvaliteta uz ubrzano rastenje i koštano sazrevanje. Muskulatura je snažna, a telesna građa kao u dečaka. U vreme puberteta, kod osoba ženskog pola, zbog povećane sekrecije adrenalnih androgenih hormona ne dolazi do normalnog porasta sekrecije hipofiznih gonadotropnih hormona. To uslovljava odsustvo porasta žlezdanog tkiva dojki i izostanak pojave menstruacije.

6

Dijagnoza KAH

Anamneza sa kliničkom slikom i objektivnim pregledom može da pomogne da se posumnja na ovo stanje, ali nije dovoljna za postavljanje dijagnoze.

Laboratorijska ispitivanja nivoa hormona su od presudne važnosti za postavljanje tačne dijagnoze. Takodje, ispituju se nivoi elektrolia i nalazi se hiponatrijemija i hiperkalijemija.

Ultrazvučni pregled trbuha je koristan kod utvrđivanja prisustva, ili odsustva unutrašnjih ženskih polnih organa.

Skener (kompjuterizovana tomografija) može da pomogne da se isključi postojanje nekih tumora koji produkuju hormon i da se utvrdi postoje li vidljive promene na nadbubrežnoj žlezdi.

Dolaze u obzir ispitivanja starosti kostiju zbog prevremenog zatvaranja epifiznih hrskavica kostiju usled delovanja androgena.

Poželjno je načiniti analizu kariotipa (uvrđivanje broja i vrste hromozoma), kako bi se utvrdilo genetski pol kod mešovitih genitalija.

Mogu se načiniti genetski testovi kako bi se utrvdila mogućnost prenošenja bolesti na svoje potomke.

Laboratorijski nalazi

Hormonsku potvrdu postojanja nedostatka 21-hidroksilaze omogućuje određivanje koncentracije 17-hidroksiprogesterona u serumu koja je kod dece sa klasičnim oblikom bolesti 50-200 puta veća u odnosu na koncentracije kod zdrave dece. Koncentracije kortizola u serumu su obično niske kod pacijenata sa klasičnim oblikom sa gubitkom soli, ali mogu biti normalne kod dece sa oblikom bolesti bez gubitka soli. Izlučivanje 17-ketosteroida i pregnanetriola urinom je povećano.

Kod novorođene dece sa sindromom gubitka soli redovno se nalazi hiponatrijemija praćena hiperkalijemijom, obično umereno izraženom metaboličkom acidozom i, u slučaju dehidracije, povišenom ureom u krvi.

7

Diferencijalna dijagnoza

Neodređen dvopolni izgled spoljnih genitalija kod ženske novorođenčadi privlači pažnju i omogućuje da se posumnja na mogućnost KAH već na rođenju. U sve novorođenčadi, sa muškim izgledom spoljnih genitalija i obostranim kriptorhizmom, odnosno odsustvom palpabilnih testisa, takođe je neophodno da se isključi mogućnost KAH, odnosno ekstremnog oblika virilizacije spoljnih genitalija kod ženskog deteta. To nalaže neodložnu potrebu hromozomske analize, odnosno određivanja navedenih steroidnih hormona u plazmi i urinu.

Obično kod muške novorođenčadi, bolest se otkriva tek u fazi razvoja simptoma i znakova sindroma gubitka soli, odnosno akutne adrenalne krize.

8

Terapija KAH

Osnovu terapije kod bolesnika sa KAH čini primena hidrokortizona u dozama koje obezbeđuju supstituciju nedostatka kortizola i na taj način suprimiraju preveliku sekreciju ACTH, odnosno preveliku sekreciju prekursora kortizola i adrenalnih androgenih hormona. Na taj način treba da se spreči sklonost ka gubitku soli, prevenira razvoj dalje virilizacije u pubertetskom uzrastu, obezbedi dostizanje normalne telesne visine i normalan početak polnog sazrevanja i fertilnost u odraslom dobu.

Hidrokortizon se daje peroralno; dnevna doza neophodna za održavanje terapijskog efekta približno iznosi dvostruko veću količinu od normalne produkcije pod fiziološkim uslovima (u uslovima izvan stresa) što približno iznosi 25mg/m²/24h. S obzirom na kratak poluživot hidrokortizona u plazmi, lek mora da se da u najmanje dve doze u toku dana. Večernja doza treba da bude veća od jutarnje, s obzirom da se na taj način efikasnije postiže supresija ranog jutarnjeg porasta sekrecije ACTH.

Bolesnici koji ispoljavaju gubitak soli treba da dobiju i supstituciju sa snažnim mineralokortikoidnim lekom 9-alfa-fluorohidrokortizonom (Florinef, Astonin H) u dozi od 0,05 do 0,1 mg dnevno.

Tok i prognoza

Prognoza i uspeh terapije zavise, pored vrste i stepena izraženosti enzimskog deficita, odnosno kvaliteta terapije u prvom redu od uzrasta u kome je lečenje započeto. Sva ženska novorođenčad sa KAH treba da se podižu kao ženske osobe. Stoga je neophodno da se dijagnoza utvrdi što je moguće ranije, a roditeljima objasni priroda poremećaja i potreba redovne terapije. Uz adekvatnu terapiju kod žena sa KAH moguća je i fertilnost.

9

Literatura

o Stepanovic R. I saradnici: Pedijatrija, savremena administracija, Medicinski

fakultet Beograd, X izdanje, 2001.

o www.simptomi.rs

o www.mayoclinic.com

o www.congenitaladrenalhyperplasia.org

10

Sadržaj

Kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH) …………..…...…………. 2

Patogeneza KAH ………………………………………………………… 3

Klinička slika KAH ……………………………………………………...... 5

Dijagnoza KAH …………………………………………………………... 7

Terapija KAH, Tok i prognoza ………………………………………….. 9

Literatura ………………………………………………………………... 10

11