Univerzitet u Beogradu Farmaceutski fakultet

Aleksandra S. Ognjenović

Završni rad Klinički značajne interakcije u populaciji odraslih pacijenata sa

benignom hiperplazijom prostate

Beograd, oktobar 2014.

Završni rad je urađen na Katedri za farmakokinetiku I kliničku farmaciju Univerziteta u Beogradu – Farmaceutskog fakulteta

Mentor

___________________________________ V. prof. dr Sandra Vezmar Kovačević

Članovi komisije

1. _____________________________ Doc. dr Katarina Vučićević

2. _____________________________ Asist. Marija Jovanović

Ocena završnog rada_____________________________

Datum odbrane završnog rada______________________

Sadržaj

1. UVOD ............................................................................................................................................... 3

1.1. Benigna hiperplazija prostate .................................................................................................. 3

1.2. Patofiziologija benigne hiperplazije prostate .......................................................................... 3

1.3. Simptomi i komplikacije BHP ................................................................................................ 5

1.4. Dijagnoza BHP ......................................................................................................................... 5

1.5. Terapija BHP ............................................................................................................................. 6

1.5.1.Alfa-blokatori ...................................................................................................................... 7

1.5.2.Inhibitori 5α-reduktaze ....................................................................................................... 7

1.5.3. Kombinovana terapija ........................................................................................................ 8

1.5.4. Antiholinergici ................................................................................................................... 8

1.5.5. Biljni suplementi ................................................................................................................ 8

1.6. Interakcije lekova ...................................................................................................................... 8

1.6.1. Definicija, značaj i vrste interakcija ................................................................................ 8

1.6.2. Klinički značajne interakcije ........................................................................................... 10

1.6.3. Prikaz najznačajnijih interakcija lekova u terapiji benigne hiperplazije prostate ........ 11

1.6.4. Mere za ublažavanje posledica interakcija ..................................................................... 12

2. CILJ ................................................................................................................................................. 13

3. PACIJENTI I METODE ................................................................................................................ 14

4.REZULTATI.................................................................................................................................... 15

4.1. Regresiona analiza................................................................................................................... 19

4.2. Korelaciona analiza ................................................................................................................. 20

5. DISKUSIJA .................................................................................................................................... 21

6. ZAKLJUČAK ................................................................................................................................. 23

7. LITERATURA ............................................................................................................................... 24

Klinički značajne interakcije u populaciji pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate

Sadržaj Uvod: Benigna hiperplazija prostate je najčešće urološko oboljenje muškaraca uzrokovano ne-kanceroznim uvećanjem prostate. Kod gotovo trećine muškaraca starijih od 65 godina postoje klinički znaci poremećaja. Ovi pacijenti često imaju prateće komorbiditete i primenjuju veći broj lekova, koji mogu stupiti u klinički značajne interakcije.

Cilj: Istražiti potencijalne interakcije u populaciji starijih pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate i ispitati uticaj starosti, broja dijagnoza i broja lekova u terapiji na broj i učestalost klinički značajnih interakcija.

Materijal i metode: U studiju su bili uključeni muškarci starosti od 65 do 95 godina, koji pored benigne hiperplazije prostate imaju i prateće komorbiditete. Podaci su uzeti iz medicinskih kartona pacijenata, a potencijalne interakcije su identifikovane i analizirane korišćenjem Lexicomp baze podataka. Za statističku analizu podataka korišćen je program PASW, version 18.0, (SPSS Inc Chicago , Illinois). Za ispitivanje uticaja starosti, broja dijagnoza i broja lekova primenjena je regresiona analiza – stepwise model, a za ispitivanje stepena zavisnosti između ovih faktora i broja interakcija primenjena je korelaciona analiza.

Rezultati: U studiju su bila uključena 72 pacijenta. Potencijalne interakcije su se javile kod 52 (72,22%) pacijenta, pri čemu su kod 28,10% pacijenata bile zatupljene klinički značajne D i X interakcije. Pokazano je da broj lekova ima značajan uticaj na broj interakcija (p<0,05), dok uticaj starosti i broja dijagnoza nije značajan. Korelaciona analiza je pokazala da postoji dobra i statistički značajna korelacija između broja lekova i broja potencijalnih interakcija (r>0,3, p<0,001).

Zaključak: Analizom dobijenih podataka pokazano je da su interakcije između lekova veoma česte u populaciji pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate, a da je nezavisni prediktor broja interakcija broj lekova u terapiji.

Ključne reči: interakcije lekova, benigna hiperplazija prostate, starost, komorbiditeti, terapija.

Clinically important drug-drug interactions in a population of adult patients with benign prostatic hyperplasia

Abstract

Introduction: Benign prostatic hyperplasia is most commonly disease in male population, caused by enlargement of prostate. Approximately at one third of men, aged over 65, there is clinical indication of disorder. These patients often have following comorbidities and take numerous drugs which may cause clinically significant interactions.

Aim: Research of potential interactions in elderly patients with benign prostatic hyperplasia, and investigate the influence of years and number of medicine in therapy to the number and frequency of clinically significant interactions.

Material and method: Men who participated in the research were in the range from 65 to 95 years old. All the participants have benign prostatic hyperplasia along with following comorbidities. Patients’ data were taken from their medical files, and potential interactions were identified and analyzed by using Lexicomp data base. For statistical data analysis PASW program, version 18.0 (SPSS Inc Chicago, Illinois) was used. For examining the influence of age, the number of diagnosis and the number of medicines, regression analysis – stepwise model was used, and for examining the level of dependence among those factors and the number of interaction, correlation analysis was used.

Results: The research included 72 patients. Potential interactions were noticeable at 52 patients (72,22%), and at another 28,10% of the patients, significant D and X clinical interactions were noticeable. It has been proved that number of medicine has significant influence to the number of interactions (p<0,05), while the age influence and the number of diagnosis were insignificant. Correlation analysis has shown there is statistically significant correlation between the number of medicine and the number of potential interactions (r>0,3, p<0,001).

Conclusion: Results showed that interactions among drugs are very often in patients with benign prostatic hyperplasia, and number of drugs in therapy is independent predictor of number of drug-drug interactions.

Key words: drug-drug interaction, benign prostate hyperplasia, age, comorbidity, therapy.

3

1. UVOD

1.1. Benigna hiperplazija prostate

Benigna hiperplazija prostate (BHP) je često urološko oboljenje muškaraca uzrokovano ne-kanceroznim uvećanjem prostate. (1) Kod većine muškaraca nisu prisutni simptomi, dok kod gotovo trećine muškaraca starijih od 65 godina postoje klinički znaci poremećaja. Uzrok BHP nije poznat, a značajnu ulogu u nastanku imaju godine i hormonski faktori. (2)

Neki od statističkih podataka pokazuju da se javlja kod 10% muškaraca u 30-im, kod 40% muškaraca u 50-im, kod 70% muškaraca u 60-im i kod skoro 90% muškaraca u osamdesetim godinama. Procenjuje se da oko 30 miliona muškaraca u svetu ima simptome koji su posledica BHP. Prevalenca ove bolesti u beloj i afro-američkoj populaciji je slična. Međutim, BHP se brže razvija i simptomi su teži u populaciji afro-amerikanaca, verovatno zbog višeg nivoa testosterona, veće aktivnosti 5α-reduktaze, veće ekspresije receptora i izraženijeg delovanja faktora rasta. Nasuprot tome, postoje podaci koji ukazuju da je najmanja učestalost ove bolesti u Indiji, Kini i Japanu.(2,3)

1.2. Patofiziologija benigne hiperplazije prostate

Prostata je organ muškog reproduktivnog sistema, veličine kestena i teži oko 20g. Njena najvažnija uloga je da proizvodi alkalni sekret koji je komponenta semene tečnosti. Nalazi se ispod bešike i ispred rektuma, a okružuje uretru. Sastoji se od strome (glatkih mišića) i epitela (žlezdanih) ćelija. Podeljena je na više režnjeva (lobusa) koji su oktuženi kapsulom. Zone prostate su: periferna zona, centralna zona, fibromuskularna stroma i tranzicione zone . Hiperplazija se u najvećoj meri dešava u tranzicionim zonama, koje okružuju uretru. Prikaz građe normalne i uvećane prostate nalazi se na Slici 1.(2)

Kada dođe do hiperplazije, ovaj proces zahvata i stromu i žlezde, mada u većini slučajeva dominira hiperplazija mišićnog dela. In vitro studije su pokazale da postoji veliki broj α1 receptora u glatkim mišićima strome i kapsule prostate, kao i u vratu mokraćne bešike. Stimulacija ovih receptora izaziva povećanje tonusa glatkih mišića, što može uticati na pogoršanje simptoma. Nasuprot tome, blokadom ovih receptora mišići mogu reverzibilno da se opuste i samim tim dođe do poboljšanja simptoma.

4

Kapsula koja okružuje prostatu se suprostavlja rastu prostate što može dovesti do kompresije mokraćne cevi. Disfunkcija bešike uzrokovana opstrukcijom uretre značajno doprinosi pogoršanju simptoma. Zid bešike postaje zgusnut, zadebljao i preosetljiv jer je primoran da poveća snagu kontrakcije. Ova povećana osetljivost zida bešike uzrokuje osećaj hitnosti čak i kada je u bešici prisutna mala zapremina urina. Bešika može da oslabi toliko da izgubi mogućnost potpunog pražnjenja, što vodi ka stvaranju rezidulanog volumena urina i moguće akutne ili hronične retencije urina. Opstrukcija vodi ka hipertrofiji glatkih mišićnih ćelija. Na uzorcima sa biopsije primećeno je da su veliki broj mišićnih vlakana zamenila kolagena vlakna, koja ograničavaju kontraktilnost bešike, što dovodi do povećanog pritiska unutar nje. Pored toga, prisustvo ovih vlakana ograničava skraćenje susednih mišićnih ćelija, čime je onemogućeno potpuno pražnjenje bešike i dolazi do stvaranja rezidulanog volumena.(2,3)

U kontroli rasta prostate najvažniju ulogu imaju androgeni hormoni. Primarni hormonski medijator BHP je dihidrotestosteron (DHT), koji se stvara u stromalnim ćelijama, iz cirkulišućeg testosterona pod dejstvom 5α-reduktaze. DHT se vezuje za nuklearne receptore u stromalnim i epitelnim ćelijama i povećava njihovu mitotsku aktivnost. Mitotsko dejstvo DHT je oko deset puta izraženije od istog dejstva testosterona. (2)

Slika 1. Građa normalne i uvećane prostate (4)

U faktore rizika za nastanak BHP spadaju: starost, gojaznost, porodična istorija BHP i nedostatak fizičke aktivnosti.

5

1.3. Simptomi i komplikacije BHP

Uvećanje prostate može da izazove različite simptome, koji imaju tendenciju da se vremenom pogoršavaju. Simptomi BHP se dele na:

opstruktivne (smanjen protok urina, otežano započinjanje i završavanje mokrenja, nemogućnost potpunog pražnjenja bešike),

iritativne (česta ili hitna potreba za mokrenjem, noćno mokrenje).

Veličina prostate nije nužno povezana sa težinom simptoma. Neki pacijenti sa malim uvećanjem prostate imaju značajne simptome, dok neki sa veoma uvećanom prostatom imaju samo manje urinarne smetnje. (3)

Komplikacije koje nastaju usled uvećanja prostate su:

infekcije urinarnog trakta – zbog stvaranja rezidulanog volumena urina u bešici, koji predstavlja povoljnu sredinu za razvoj mikroorganizama,

formiranje kamena u bešici – nastaje zbog nemogućnosti da se bešika potpuno isprazni; mineralni depoziti mogu da izazovu infekciju, oštećenje bešike i opstrukciju mokraćnih puteva,

oštećenje bubrega – nastaje usled povećanog pritiska unutar bešike zbog onemogućenog pražnjenja; povećan pritisak može oštetiti bubrege i pogoduje širenju infekcija iz bešike do bubrega,

kompletna retencija urina – najteža komplikacija BHP koju karakteriše nemogućnost mokrenja i praćena je bolom usled rastezanja bešike. (3)

1.4. Dijagnoza BHP

Američka Urološka Asocijacija (AUA) kreirala je upitnik (AUA Symptom Score) koji popunjavaju pacijenti i koji omogućava da se utvrdi učestalost simptoma kao i njihova ozbiljnost. Na osnovu ovog upitnika, Evropska Urološka Asocijacija je sastavila upitnik pod nazivom Internacionalni prostatični simptom skor (IPSS), koji služi za procenu simptoma i koji je postao internacionalni standard. (2,4)

Tokom pregleda pacijenta, lekar mora uzeti u obzir celokupnu kliničku sliku pacijenta i dati mu da popuni upitnik. Testovi na osnovu kojih se dijagnostikuje BHP su direktni rektalni pregled, pomoću kog se utvrđuje veličina prostate i znaci karcinoma, i laboratorijska analiza urina. Ostali testovi koji se koriste su:

6

određivanje prostatičnog urinarnog antigena (PSA), merenje protoka urina urofloumetrom, merenje rezidualnog volumena (količina urina koja je ostala u bešici nakon mokrenja), citoskopija (direktan pregled unutrašnjosti uretre ili bešike pomoću fleskibilnog

citoskopa), ultrazvučni pregled bubrega ili prostate (radi utvrđivanja veličine), urodinamička studija pritiska i protoka (za testiranje pritiska unutar bešike tokom

mokrenja).

Ovi testovi se koriste kako bi lekar utvrdio da simptomi potiču od BHP, a ne od drugih oboljenja (kamen u bubregu, infekcije bešike i urinarnog trakta, dijabetes, neurološki poremećaji, kancer prostate itd.), koji mogu da izazovu slične simptome. (1,3)

1.5. Terapija BHP

Izbor terapije zavisi od težine simptoma, njihovog uticaja na svakodnevni život, prisutnih komorbiditeta i komplikacija bolesti. Stoga, postoje tri pristupa u lečenju:

1. Ukoliko su simptomi blagi preporučuje se praćenje toka bolesti i promena načina života. Promene koje povoljno utiču na smanjenje simptoma su izbegavanje alkohola i kofeinskih napitaka, izbegavanje konzumiranja pića kasno uveče, unošenje veće količine voća i vlaknastih materija ishranom, uzdržavanje od mokrenja što je duže moguće, čime se “trenira” bešika. Potrebno je ograničiti upotrebu antihistaminika, koji utiču na kontrahovanje mišića koji okružuju uretru i time mogu dodatno smanjiti protok urina. Umerena fizička aktivnost takođe dovodi do ublažavanja simptoma i preporučljivo je izbegavati boravak na hladnim mestima. (3)

2. Kod pacijenata sa umerenim simptomima indikovana je medikamentozna terapija.

Lekovi u terapiji BHP su:

alfa-blokatori, inhibitori 5α-reduktaze, kombinovana terapija, antiholinergici, biljni lekovi.

3. Kod pacijenata sa umerenim opstruktivnim smetnjama, koji ne mogu da koriste lekove,

mogu se primeniti metode iz grupe minimalnih invazivnih intervencija:

7

transuretalna mikrotalasna termoterapija (TUMT), TUNA (transurethral needle ablation).

4. Hirurška terapija se primenjuje kod pacijenata kod kojih terapija lekovima nije dala

zadovoljavajuće rezultate ili su se javile ozbiljne komplikacije. Metode koje se obično primenjuju su:

transuretralna resekcija prostate, otvorena prostatektomija. (1)

1.5.1.Alfa-blokatori

Ovi lekovi su selektivni blokatori α1 receptora i deluju na mokraćnu bešiku i prostatu, tako da mogu efikasno da dovedu do opuštanja mišića donjeg dela urinarnog trakta i poboljšanja protoka urina. Olakšavaju pražnjenje snižavajući tonus uretre i otpor pražnjenja mokraćne bešike, tako da se ređe javlja akutna retencija urina nego kod nelečenih pacijenata. Ovi lekovi dovode do ublažavanja iritativnih i opstruktivnih simptoma, ali najčešće ne utiču na smanjenje prostate. Neželjena dejstva ovih lekova su ošamućenost, slabost, vrtoglavica, tahikardija, posturalna hipotenzija. Lekovi iz ove grupe su:

alfazosin, terazosin, doksazosin, tamsulozin. (1,6)

1.5.2.Inhibitori 5α-reduktaze

Ovi lekovi inhibiraju ćelijski enzim 5α-reduktazu, koji prevodi androgeni testosteron u DHT. Kod muškaraca sa BHP smanjuju nivo prostata specifičnog antigena. Takođe, ublažavaju simptome, poboljšavaju protok urina i smanjuju rizik od komplikacija kao što je akutna retencija urina. Neželjena dejstva su erektilna disfunkcija, pojačano znojenje, urtikarija, svrab, osip. U ovu grupu spadaju:

finasterid, dutasterid.(1,6)

8

1.5.3. Kombinovana terapija

Istovremena primena alfa-blokatora i inhibitora 5α-reduktaze je znatno efikasnija od upotrebe pojedinačnih lekova. Kombinovanjem lekova se usporava progresija bolesti i znatno ublažavaju simptomi, ali je veća incidenca neželjenih dejstava.(1)

1.5.4. Antiholinergici

Antiholinergici, kao što je tolterodin, predstavljaju efikasnu alternativu u kontroli simptoma BHP. Tolterodin je kompetitivni, selektivni antagonista muskarinskih receptora i pokazana je znatno veća selektivnost za receptore u mokraćnoj bešici u odnosu na pljuvačne žlezde. Omogućava bolje pražnjenje mokraćne bešike i utiče na smanjenje hitnosti. Najčešći neželjeni efekti su suvoća usta, suva koža, periferni edemi, sinusitis, bronhitis i parestezije. (7)

1.5.5. Biljni suplementi

Biljni suplementi su veoma popularni u tretmanu BHP, ali ne postoje kao zvanična terapija u vodičima za lečenje ove bolesti.

Testerasta palma je jedan od popularnih dodataka ishrani, ali studije su pokazale da ovaj suplement ne doprinosi značajno poboljšanju simptoma BHP u odnosu na placebo.(1)

Budući da je starost veoma važan faktor rizika za nastanak BHP, većina pacijenata ima i niz drugih bolesti (arterijska hipertenzija, srčana insuficijencija, aritmije, gastritis, dijabetes melitus tip II) i istovremeno primenjuje veći broj lekova. Usled toga, kod ovih pacijenata se mogu očekivati klinički značajne interakcije između lekova.

1.6. Interakcije lekova

1.6.1. Definicija, značaj i vrste interakcija Interakcija između dva leka je kvantitativna ili kvalitativna promena delovanja jednog leka usled prisustva drugog. Pored lekova, i druge supstance (alkohol, hrana, aditivi u hrani, insekticidi, supstance koje se zloupotrebljavaju) mogu menjati farmakološke efekte leka tj. stupati u interakcije. Posledice koje se javljaju kada lekovi stupaju u interakcije mogu biti smanjen

9

terapijski efekat, izostanak efekta ili povećana aktivnost leka koja može dovesti do toksičnih efekata, pa i smrti. (9)

Interakcije lekova se mogu dogoditi u samom organizmu i izvan njega. Razlikujemo četiri osnovna tipa interakcija:

1. Hemijske i farmaceutske interakcije

Hemijske i farmaceutske interakcije nastaju in vitro u bocama za infuziju, brizgalicama, kapsulama i tabletama. Rezultat ovih interakcija može biti smanjena terapijska aktivnost ili povećana toksičnost. Primer ovih interakcija je smanjena resorpcija tetraciklina u gastrointestinalnom traktu iz kapsula punjenih kalcijum-fosfatom. (9)

2. Interakcije lekova sa biohemijskih parametrima

In vivo: Usled neželjenih efekata lekova dolazi do promene laboratorijskih nalaza, najčešće zbog uticaja na funkciju jetre (primena statina može dovesti do povećanja transaminaza jetre).

In vivo: Lek koji se primenjuje svojim prisustvom u biološkom materijalu koji se ispituje, ometa procese laboratorijskih analiza, dajući lažne rezultate. (9)

3. Farmakodinamičke interakcije

Farmakodinamičke interakcije se dešavaju na mestu delovanja leka i mogu se klasifikovati kao:

Antagonističke interakcije, kod kojih je ukupni efekat dva leka manji od sume pojedinačnih efekata. Primer: beta2 agonisti i beta-blokatori.

Sinergističke i aditivne interakcije, kada dva istovremeno primenjena leka sličnog farmakološkog dejstva, imaju ukupni efekat jednak sumi (aditivni) ili veći od sume (sinergistički) pojedinačnih efekata. Primer: depresija centalnog nervnog sistema

Interakcije zbog promene u transportnom mehanizmu lekova (inhibitori monoamino-oksidaze i simpatomimetici)

Interakcije zbog poremećaja ravnoteže elektolita ( diuretici Henleove petlje i digoksin) Indirektne farmakodinamičke interakcije (beta-blokatori i oralni antidijabetici). (9)

4. Farmakokinetičke interakcije

Nastaju kada jedan lek utiče na resorpciju, distribuciju, metabolizam ili izlučivanje drugog leka. Ove interakcije dovode do promene koncentracije leka na mestu delovanja i na taj način mogu povećati toksičnost ili smanjiti efikasnost primenjenog leka. Zbog velikih intraindividualnih varijabilnosti ne može se predvideti u kojoj meri će ove interakcije biti klinički značajne. (9)

10

1.6.2. Klinički značajne interakcije U slučaju da su posledice postojanja interakcija značajno smanjena efikasnost ili bezbednost terapije, govorimo o klinički značajnim interakcijama. Da li će interakcija imati klinički značaj zavisi od:

osobina leka (mali terapijski indeks, strma kriva doza-efekat, nelinearna farmakokinetika),

specifičnosti pacijenta (starije osobe, deca, trudnice, politerapija, komorbiditeti), mehanizma nastanka interakcija (farmakokinetičke su manje predvidive od

farmakodinamskih).

Određivanje kliničkog značaja interakcija zasniva se na mogućem štetnom ishodu interakcije za pacijenta i stepenu i kvalitetu dokumentovanosti.

Prema mogućem štetnom ishodu, interakcije se dele na:

ozbiljne – mogu izazvati trajno oštećenje, umerene – mogu izazvati pogoršanje zdravstvenog statusa pacijenta, minorne – posledice mogu biti neprijatne za pacijenta, ali nema značajnog uticaja na

ishod terapije.

Na osnovu broja i pouzdanosti podataka dele se na:

utvrđene – kontrolisanim studijama dokazano da se javljaju, verovatne – vrlo je verovatno da se javljaju ali nema kontrolisanih kliničkih studija koje

to dokazuju, postoji sumnja da postoje – mogu se desiti i postoje podaci o tome, ali je potrebno

sprovesti klinične studije, moguće – mogu se desiti ali nema dovoljno podataka o tome, malo verovatne – sumnja se da postoji interakcija zato što nema dovoljno dokaza. (9)

U Lexicomp bazi podataka interakcije se klasifikuju prema stepenu značajnosti kliničke interakcije, na način kako je to prikazano u tabeli 1. Monografija svake interakcije osim klasifikacije, sadrži podatke o štetnosti interakcije i periodu nakon kog će doći do ispoljavanja ovih efekata. Prema štetnosti se dele na minorne, umerene i ozbiljne, a interakcije se mogu javiti neposredno nakon uzimanja lekova (0-12h), ubrzo (12-72h), ili odloženo (više od 72h). U ovoj bazi podataka postoji i detaljan mehanizam interakcija, kao i mere za njihovo izbegavanje ili ublažavanje.(10)

11

Tabela 1. Klasifikacija interakcija po Lexicomp bazi podataka

Klasa interakcije

Mera koja se preduzima Opis interakcije

A Nema interakcija Ne postoje podaci o postojanju interakcija između lekova.

B Nisu potrebne izmene Lekovi mogu da stupe u interakcije ali ne postoje dokazi da su one klinički značajne.

C Monitoring terapije Postoje podaci da lekovi stupaju u interakciju, ali korist njihove istovremene primene prevazilazi rizik. Potrebno je pažljivo pratiti terapiju uz eventualne korekcije doza.

D Modifikacija režima doziranja

Interakcije su klinički značajne, potrebno je sprovesti određene mere kako bi se ublažili neželjeni efekti (korekcija doze, upotreba alternativnog leka) i pratiti terapiju.

X Izbegavati kombinaciju Interakcije su klinički značajne, rizik prevazilazi korist i istovremena primena je obično kontraindikovana.

1.6.3. Prikaz najznačajnijih interakcija lekova u terapiji benigne hiperplazije prostate

1.6.3.1. Doksazosin Istovremena upotreba doksazosina sa inhibitorima fosfodiesteraze-5 (npr. sildenafil, tadalafil i vardenafil) mora se sprovoditi uz veliki oprez jer oba leka imaju vazodilatatorne efekte i mogu da izazovu simptomatsku hipotenziju kod nekih pacijenata. (12)

Doksazosin potencira hipotenzivne efekte drugih antihipertenziva, pri čemu su klinički značajne interakcije sa blokatorima kalcijumovih kanala (BKK) i beta-blokatorima. (12)

Interakcija sa BKK (verapamil, nifedipin, amlodipin) je klase C, a interakcija sa beta-blokatorima (atenolol, metoprolol, bisoprolol) je klase D.(10)

Poseban oprez je potreban prilikom istovremene primene snažnih inhibitora enzima CYP3A4, kao što je klaritromicin. Ova interakcija pripada klasi D.(10,11)

12

Navedene interakcije važe i za ostale alfa-blokatore (alfuzosin, terazosin, tamsulozin), s tim što je interakcija tamsulozin/klaritromicin klase X.(11)

1.6.3.2. Finasterid Kliničke studije nisu pokazale da finasterid stupa u značajne interakcije. (7,12)

1.6.3.3. Dutasterid Istovremeno primenjeni verapamil i diltiazem mogu povećati koncentraciju finasterida i dutasterida u plazmi, ali ove interakcije nisu klinički značajne. (12)

1.6.4. Mere za ublažavanje posledica interakcija Za uspešnu prevenciju ili ublažavanje posledica interakcije, neophodno prepoznati interakciju, doneti odluku o propisivanju, izdavanju ili primeni lekova koji stupaju u interakciju, pratiti posledice interakcije i savetovati pacijenta kako da se ponaša u slučaju ispoljavanja neželjenih reakcija ili smanjenje efikasnosti terapije. Potrebno je proceniti odnos koristi i rizika kod kombinovane terapije, raspoloživost alternative i mogućnost praćenja ishoda terapije.

Mere za izbegavanje i ublažavanje posledica interakcija su:

ukoliko je poznato da lek ima veliki potencijal za stupanje u interakcije – izbegavanje njegove istovremene primene sa drugim lekovima, ukoliko je moguće i upotreba alternativnog leka iz iz iste terapijske grupe,

korekcija doze jednog ili oba leka koja stupaju u interakcije, učestalije praćenje ishoda terapije, u slučaju kada interakciju nije moguće izbeći potrebno je pacijentu dati uputstva i savete

o načinu izbegavanja neželjenih posledica lek- lek interakcije, pri uvođenju ili povlačenju leka iz terapije.(9)

13

2. CILJ

Cilj ovog rada bio je praćenje interakcija između lekova u populaciji pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate radi boljeg razumevanja njihovog bezbedonosnog profila. Ispitivan je uticaj različitih varijabli (starost, broj dijagnoza, broj lekova u terapiji) na vrstu i učestalost interakcija.

14

3. PACIJENTI I METODE

U studiju su bili uključeni muškarci stariji od 65 godina koji boluju od benigne hiperplazije prostate. Potrebni podaci o pacijentima su prikupljeni iz medicinske dokumentacije. Podaci koji su prikupljeni obuhvatili su starost, patološke karakteristike (dijagnoza BHP i komorbiditeti) i podatke o terapiji (INN naziv leka, dozu, režim doziranja, farmaceutski oblik).

Analiza potencijalnih interakcija je urađena na osnovu terapije koju su pacijenti primali u toku sprovođenja studije, uz korišćenje izvora informacija Lexicomp.(9) Analiza je rađena za svakog pacijenta ponaosob, pri čemu je izvršena klasifikacija svake interakcije, razmatran je njihov mehanizam delovanja, kao i mere koje bi trebalo sprovesti, ukoliko postoje takvi navodi.

Dobijeni podaci su predstavljeni u programu Microsoft®

Office Excel 2003 (Microsoft Corporation, Redmond, WA, SAD).

Za analizu podataka korišćen je statistički program PASW, version 18.0, (SPSS Inc Chicago , Illinois). Za izračunavanje frekvence, srednje vrednosti i standardne devijacije korišćena je deskriptivna statistika.

Deskriptivna statistika je korišćenje brojeva u cilju sumiranja informacija koje su poznate od samog početka. Bavi se numeričkim opisivanjem podataka, u ovom slučaju, opisivanjem populacije pacijenata sa BHP. Područje koje pokriva deskriptivna statistika deli se na uređivanje podataka, grafičko predstavljanje i numeričku karakterizaciju podataka. (12)

U medicinskim istraživanjima često se pažnja usmerava prema problemu povezanosti među varijablama. Od posebnog interesa je mogućnost predviđanja vrednosti jedne varijable na osnovu drugih varijabli, a u tu svrhu se koristi regresiona analiza. Osnovna svrha primene regresione analize je da se na osnovu jedne, poznate promenljive može predvideti vrednost druge, nepoznate promenljive i to iz jednačine koja pokazuje njihovu zavisnost. Statisticki značajan uticaj ima ona varijabla čije je p<0,05, a veoma značajan uticaj ima varijabla čije je p<0,01. (12)

Korelacionom analizom se pokazuje koliki je stepen zavisnosti između dve promenljive. U ovoj studiji korišćena je Pearson-ova korelacija. Stepen linearne zavisnosti između dve varijable izražava se koeficijentom korelacije (r) koji uvek leži između -1 i 1. Ukoliko je r>0,3, postoji umerena linearna povezanost ispitivanih varijabli, dok r>0,7 označava jaku linearnu povezanost. U kliničkoj praksi svaku korelaciju koja je veća od 0,3 smatramo dobrom. Za procenu korelacije može se koristiti i p vrednost i korelacija je statistički značajna ako je p<0,05. (13)

15

4.REZULTATI

U studiju su bila uključena 72 muškarca, čije su osnovne karakteristike prikazane u Tabeli 2.

Tabela 2. Karakteristike pacijenata

KARAKTERISTIKE BROJ % STAROST SREDNJA VREDNOST±SD

OPSEG 65-95 / 75,17±6,11

BROJ DIJAGNOZA SREDNJA VREDNOST±SD

1 4 5,55 2 11 15,27 3 23 31,94 4 18 25,00 5 9 12,50 6 2 2,78 7 2 2,78 8 3 4,17

3,64±1,58

BROJ LEKOVA SREDNJA VREDNOST±SD

1 1 1,39 2 5 6,94 3 9 12,50 4 18 25,00 5 15 20,83 6 7 9,72 7 6 8,33 8 7 9,72 9 2 2,78 10 1 1,39 12 1 1,39

5,07±2,10

BROJ INTERAKCIJA SREDNJA VREDNOST±SD

0 20 27,78 1 24 33,33 2 12 16,67 3 6 8,33 4 5 6,94 5 1 1,39 6 3 4,17 12 1 1,39

1,68±1,98 SD – standardna devijacija

16

Iz Tabele 2. možemo videti da je najmlađi pacijent imao 65, a najstariji 95 godina, kao i da je najveći broj pacijenata, pored BHP, imao dva (31,94%), odnosno tri komorbiditeta (25%). Samo je 1,39% pacijenata primalo monoterapiju, dok je kod većine bila propisana politerapija, od toga je najviše pacijenata (25%) primenjivalo 4 leka, a 20,83% pacijenata primenjivalo je 5 lekova. Broj interakcija između lekova se kretao od 0 (nema interakcija) do 12. Interakcije su se javile kod (72,22%) pacijenta. Kod najvećeg broja pacijenata, njih 24 (33,33%) bila je prisutna jedna interakcija, zatim dve interakcije kod 12 (16,67%) pacijenata. Ukupan broj interakcija bio je 121. U Tabeli 3. su prikazane kategorije i broj potencijalnih interakcija po Lexicomp bazi podataka.

Tabela 3. Kategorije i brojevi slučajeva potencijalnih interakcija po Lexicomp bazi podataka

KATEGORIJA INTERAKCIJA

BROJ POTENCIJALNIH INTERAKCIJA

%

A 3 2,50 B 9 7,40 C 75 62,00 D 30 24,80 X 4 3,30

Iz tabele 3. zaključujemo da je najveći broj interakcija bio C kategorije, a postojao je značajan broj interakcija D i 4 interakcije kategorije X.

U najčešće interakcije kategorije C zabeleženo je:

11 slučajeva kombinovane primene tamsulozina sa blokatorima kalcijumovih kanala (amlodipinom, lekarnidipinom),

7 slučajeva primene doksazosina i blokatora kalcijumovih kanala (5 sa amlodipinom, 1 sa nifedipinom i 1 sa verapamilom).

U kategoriji D su bile najčešće interakcije alfa-blokatora sa antihipertenzivima i to:

9 slučajeva kombinovane primene tamsulozina sa beta-blokatorima (5 sa metoprololom, 4 sa bisoprololom),

10 slučajeva kombinovane primene doksazosina sa beta-blokatorima (4 sa bisoprololom, 4 sa metoprololom, 1 sa karvedilolom i 1 sa timololom).

Ostale interakcije klase D bile su: doksazosin/klaritromicin, acenokumarol/amjodaron, metoprolol/amjodaron, diklofenak Na/aspirin, varfarin/amjodaron, varfarin/fenofibrat, amjodaron/digoksin, aspirin/ginko biloba, metildopa/bisoprolol i amlodipin/simvastatin.

17

U četiri slučaja postojale su potencijalne inerakcije klase X i to:

3 slučaja kombinovane primene doksazosina i tamsulozina, 1 slučaj kombinovane primene klaritromicina i tamsulozina.

Detaljniji opisi ovih interakcija se nalaze u Tabeli 4.

Predložene mere bile su:

tamsulozin,doksazosin/beta-blokator – praćenje krvnog pritiska, uzimanje alfa-blokatora pre spavanja kako bi se smanjo rizik od hipotenzije,

doksazosin/klaritromicin – razmotriti uvođenje alternativnog leka ili smanjenje doze digoksina ukoliko se pojave znaci toksičnosti,

acenokumarol,varfarin/amjodaron – praćenje pacijenta zbog mogućeg krvarenja, preporučuje se smanjenje doze antikoagulanasa za 30-50%,

metoprolol/amjodaron – pratiti krvni pritisak, srčani ritam ili eventualno smanjiti dozu metoprolola,

diklofenak Na/aspirin – zamena diklofenak Na alternativnim analgeticima (paracetamol), razmak između uzimanja ovih lekova 8 sati,

varfarin/fenofibrat – pratiti normalizovani internacionalni odnos (INR) pacijenta, smanjiti dozu varfarina,

amjodaron/digoksin – smanjiti dozu digoksina za trećinu ili polovinu, pratiti serumsku koncentraciju i toksične efekte digoksina,

aspirin/ginko biloba – razmotriti uvođenje alternativnog leka, pratiti znake i simptome krvarenja, naročito interkranijalnog,

metildopa/bisoprolol – praćenje srčanog ritma, krvnog pritiska, obustavljanje primene beta-blokatora nekoliko dana pre uvođenja metildope,

amlodipin/simvastatin – doza simvastatina ne veća od 20mg i pratiti znake toksičnosti, doksazosin/tamsulozin – kontraindikovana istovremena primena, klaritromicin/tamsulozin – kontraindikovana istovremena primena.

18

Tabela 4. Prikaz interakcija na osnovu podataka iz Lexicomp baze podataka

Kombinacija lekova Nivo štetnosti

interakcije

Vreme potrebno za ispoljavanje

efekata

Mehanizam/posledice

doksazosin/beta-blokator

umerena

neposredno nakon primene (0-12h)

hipotenzija, ↓ frekvence srčanog rada tamsulozin/beta-blokator

doksazosin/klaritromicin umerena / klaritromicin kao CYP3A4 inhibitor ↑[doksazosin]

acenokumarol/amjodaron

ozbiljna

odloženo (>72h)

↑[acenokumarol], pojačano

antikoagulantno dejstvo, ↑ rizik od krvarenja varfarin/amjodaron

metoprolol/amjodaron ozbiljna / ↑[metoprolol], sinusna bradikardija, nesvestica,

slabost diklofenak Na/aspirin ozbiljna / NSAIL ↑ toksične efekte

salicilata, ↑ rizik od krvarenja

varfarin/fenofibrat ozbiljna odloženo (>72h)

↑[varfarin], ↑ rizik od krvarenja, ihnibicija

metabolizma S-varfarina amjodaron/digoksin umerena odloženo

(>72h) amjodaron ↑[digoksin], toksični efekti digoksina

aspirin/ginko biloba ozbiljna / ginko ↑ antikoagulantni efekat aspirina

metildopa/bisoprolol ozbiljna ubrzo (12-72h)

↑ depresorno dejstvo na AV čvor, AV blok

amlodipin/simvastatin ozbiljna / ↑[simvastatin], ↑ rizik od miozitisa, rabdomiolize

doksazosin/tamsulozin ozbiljna / aditivni efekat, hipotenzija, sinkopa

klaritromicin/tamsulozin ozbiljna / inhibicija enzima CYP3A4, ↑[tamsulozin]

↑, povećanje; ↓, smanjenje; [x], koncentracija; NSAIL, nesteroidni antiinflamatorni lekovi.

19

4.1. Regresiona analiza

Za ispitivanje uticaja nezavisnih varijabli (starost, broj dijagnoza, broj lekova) na broj interakcija korišćena je regresiona analiza- stepwise model. Stepwise model podrazumeva postepeno uključivanje različitih varijabli i ispitivanje njihove značajnosti, a zatim isključivanje onih koji nisu pokazale značajan uticaj.

Rezultati su prikazani u Tabeli 5a, gde je prvo ispitan uticaj jedne varijable (broja lekova) na broj interakcija i pokazan je značajan uticaj ove varijable (p<0,05). Potom je ispitan uticaj još dve varijable ( starost i broj dijagnoza), i pokazano je da ove varijable nemaju značajan uticaj (p>0,05), sto je prikazano u Tabeli 5b.

Tabela 5a. Uticaj faktora varijabilnosti na broj interakcija

Model

Nestandardizovani koeficijent

Standardizovani koeficijent

T

p-vrednost

B Standardna greška

β

(constant) Broj lekova

-1,632 0,653

0,445 0,081

0,693

-3,664 8,044

0,000 0,000

Tabela 5b. Uticaj faktora varijabilnosti na broj interakcija- isključivanje neznačajnih varijabli

Model

Beta ln

T

p-vrednost

Particiona korelacija

Kolinearna statistika Tolerancija

Starost Broj dijagnoza

0,02 -2,61

0,026 -1,805

0,979 0,075

0,003 -0,212

0,969 0,345

20

4.2. Korelaciona analiza

Korelacionom analizom se pokazuje koliki je stepen zavisnosti između dve promenljive, od kojih se zna da jedna statistički značajno utiče na drugu. U našem slučaju, ispitivaćemo u kojoj meri broj lekova u terapiji utiče na broj interakcija.

Iz Tabele 6. zaključujemo da je korelacija između broja lekova i broja interakcija dobra (r>0,3), kao i da je ona statistički visoko značajna (p<0,001).

Tabela 6. Stepen zavisnosti broja interakcija i pojedinačnih varijabli

Broj interakcija

Broj lekova Broj interakcija Pearson-ov koeficijent 0,693 1 p-vrednost <0,001 / N 72 72

Rezultati su grafički prikazani na Slici 2. odakle možemo videti da su broj lekova i broj interakcija u pozitivnoj korelaciji, što znači da se broj interakcija linearno povećava kako se povećava broj lekova u terapiji.

Slika 2. Grafički prikaz zavisnost broja interakcija u zavisnosti od broja lekova

21

5. DISKUSIJA

U ovom radu analizirani su podaci 72 muškarca starosti 65-95 godina, koji su pored BHP imali i prateće komorbidete. U ispitivanoj populaciji udeo interakcija je 72,22%, od toga klinički značajnih D i X 28,10%.

U retrospektivnoj studiji preseka u Maleziji ispitivani su terapijski problemi kod 203 pacijenta sa BHP. U 76,10% slučajeva identifikovan je bar jedan terapijski problem, a od toga se 45,90% problema se odnosilo na neadekvatan izbor terapije , 13,30% na pogrešno doziranje, a interakcije lekova su bile uzrok 24,90% problema, što je manji procenat u odnosu na 72,22% iz opisane studije. (14)

Istraživanje sprovedeno u Italiji, obuhvatalo je oko 2 100 000 pacijenata na politerapiji i većinu su činili stariji muškarci (≥65 godina), pri čemu nisu svi pacijenti imali dijagnostifikovanu BHP, već su u studiji učestvovali i pacijenti sa drugim oboljenjima. Identifikovano je 27 parova lekova koji mogu da stupe u interakcije, a učestalost interakcija je bila 45,30%. (15)

Studija u Pakistanu obuhvatala je 400 starijih pacijenata i takođe se bavila ispitivanjem interakcija između lekova i uticajem starosti i broja lekova u terapiji na njihov broj. Identifikovano je 675 potencijalnih interakcija kod 52,80% ispitanika. (16)

Učestalost interakcija praćena je i u velikom istraživanju u Švedskoj. Istraživanje je vršeno uz pomoć softvera Electronic expert support (EES) koji analizira recepte pacijenata i alarmira ukoliko postoje terapijski problemi. U studiju su bili uključeni stariji pacijenti prosečne starosti 75 godina sa različitim oboljenjima, a prosečan broj lekova u terapiji bio je 4.7. Učestalost interakcija bila je 37,00%. (17).

Na Gondar Univerzitetu u Etiopiji su takođe posmatrane interakcije i neželjena dejstva lekova, kao i uticaj različitih faktora na njihov broj. Analizirano je 12 334 recepta, od kojih je 2180 recepata sadržalo dva ili više lekova i potencijalne interakcije su identifikovane na 711 recepata (32,60%). (18)

U prospektivnoj studiji preseka sprovedenoj u 70 bolnica i gerijatrijskih ustanova u Italiji učestvovalo je 5026 pacijenata starijih od 65 godina. Kod 2712 pacijenata na bolničkom lečenju identifikovano je 60,50% potencijalnih interakcija, a kod 2314 pacijenata otpustenih iz bolnice taj procenat je bio 69,10%, od toga 24,20% klinički značajnih interakcija, sto je približno rezultatima našeg istraživanja. (19)

U navedenim studijama nisu učestvovali samo pacijenti sa BHP, već i pacijenti sa drugim oboljenjima, što može biti uzrok razlike u rezultatima i što ukazuje na veću učestalost interakcija kod pacijenata sa BHP.

22

U ovoj studiji smo pratili uticaj različitih varijabli na broj interakcija, i pokazano je da broj lekova u terapiji značajno utiče na broj interakcija, dok starost i broj komorbiditeta nema statistički značajan uticaj. Studija u Pakistanu ukazuje na značajnu povezanost broja lekova u terapiji i broja interakcija (p<0,001), kao i studija sprovedena u Italiji, što odgovara rezultatima naše studije. (16) Nasuprot tome, studija u Maleziji pokazala je značajan uticaj starosti (p=0,005), broja komorbiditeta (p<0,001) i broja lekova (p<0,001) na broj interakcija. Studija rađena u Etiopiji takođe se bavila proučavanjem uticaja godina i broja lekova, pri čemu je korišćena regresiona analiza i SPSS softver za izračunavanje potrebnih parametara. Ova studija je pokazala da postoji značajan uticaj broja lekova i starosti. (18) Slični rezultati dobijeni su i iz istraživanja sprovedenog u Švedskoj. (17)

Studija sprovedena u Indiji u kojoj je učestvovalo 1510 pacijenata prosečne starosti 67 godina takođe se bavila proučavanjem uticaja različitih varijbli na broj interakcija. Podaci su prikupljeni iz recepata pacijenata, a interakcije identifikovane i analizirane korišćenjem Micromedex Drug-Reax baze podataka. Pokazan je značajan uticaj broja lekova u terapiji i broja dijagnoza na broj interakcija. (20)

Cilj studije u Meksiku je bio da se na osnovu recepata 284 pacijenata predvidi učestalost interakcija i utvrdi koji faktori značajno utiču, a posmatran je uticaj pola, starosti, broja lekova i komorbiditeta. Prosečna starost pacijenata bila je 53 godine i bili su na bolničkom lečenju. Utvrđeno je da broj lekova značajno utiče na broj interakcija, udeo interakcija je bio 63,00%, a 33,50% su bile klinički značajne interakcije. Ova studija daje rezultate koji su u skladu sa rezultatima naše studije.(21)

Još jedna studija koja je dala rezultate slične našim sprovedena je na 350 pacijenata prosečne starosti 52 godine. Potencijalne interakcije su identifikovane i analizirane uz pomoć programa Medscape druginteraction checker. Udeo interakcija bio je 83,00%, pokazan je značajan uticaj broja lekova, ali i starosti pacijenta. (22)

Različiti rezultati između ovih studija i naše mogu se objasniti na više načina: različita veličina uzorka, kriterijum odabira ispitanika, metodologija istrazivanja, socioekonomske karakteristike, podneblje i kulturološke razlike. Pored toga, u navedenim studijama nisu uzete u obzir propisivačka politika, preventivne mere, komunikacija između farmaceuta i pacijenta, odnosno farmaceuta i drugih članova zdravstvenog tima, a usled razlike među njima različita je i učestalost interakcija i broj faktora koji značajno utiču na njih.

23

6. ZAKLJUČAK

Praćenje pojave interakcija lekova je značajno radi procene bezbednosti terapije, a iz rezultata ovog istraživanja može se zaključiti da je veoma značajno praćenje interakcija u populaciji pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate. U poređenju sa drugim studijama može se zaključiti da su interakcije bile učestalije u populaciji pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate. Na osnovu procene pojedinačnih varijabli može se zaključiti da broj lekova u terapiji značajno utiče na broj interakcija, dok broj dijagnoza i starost nemaju značajan uticaj na broj interakcija. Najveći broj identifikovanih interakcija je ocenjen srednjim kliničkim značajem, ali nije zanemarljiv ni broj onih veoma značajnih.

Najčešće potencijalne interakcije kategorije C bile su interakcije između tamsulozina, odnosno doksazosina i blokatora kalcijumovih kanala, a u kategoriji D najčešće su bile interakcije između doksazosina ili tamsulozina i beta-blokatora. Četiri interakcije klase X su se odnosile na istovremenu primenu tamsulozina i doksazosina kod 3 pacijenta, odnosno tamsulozina i klaritromicina.

Nakon identifikacije potencijalnih interakcija potrebno je razmotriti koje intervencije bi trebalo preduzeti i kod kojih pacijenata. Ove intervencije podrazumevaju monitoring pacijenta, korigovanje doze, uvođenje alternativnog leka ili obustavu istovremene primene dva leka. Kako kod pomenutih interakcija klase C korist istovremene primene prevazilazi rizik, preporučena intervencija je praćenje pacijenta. Mere koje se odnose na pomenute interakcije klase D su takođe praćenje pacijenta, tj. redovna kontrola krvnog pritiska, i uzimanje lekova pre spavanja, kako bi se smanjio rizik od nastanka hipotenzije. U četiri slučaja X interakcija neophodno je obustaviti istovremenu primenu zato što je rizik veći od potencijalne koristi.

S obzirom na prethodno navedeno, potrebno je sa posebnim oprezom pristupiti zbrinjavanju pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate kako bi se obezbedila efikasna i bezbedna primena, uz saradnju između svih zdravstvenih radnika. U tradicionalnoj bolničkoj praksi većinu odluka u terapiji donosi lekar, ali kada je zastupljeno propisivanje više lekova kod jednog pacijenta od lekara različitih specijalnosti, potencijal za klinički značajne interakcije se povećava. Uloga farmaceuta je da u saradnji sa drugim članovima zdravstvenog tima prilagodi terapiju prema individualnim potrebama pacijenta i da pravovremeno reaguje i time spreči nastanak eventualnih terapijskih problema kod pacijenata.

24

7. LITERATURA

1. American Urological Association, American Urological Association Guideline: Management of Benign Prostatic Hyperplasia (BHP), www.auanet.org/ pristupljeno septembar 2014.

2. Beleslin, Čemerkić, Đorđević, Marković, Nedeljkov, Specijalna patološka fiziologija, 2008.

3. Mayo clinic, www.mayoclinic.org/ pristupljeno septembar 2014. 4. www.glaxosmithkline.rs/vasezdravlje-bhp.html. 5. European Association of Urology, Guidelines on Benign Prostatic Hyperplasia, 2006. 6. Roehrborn CG. Et. al. Ulol. 2008; 175-616-21. 7. Agencija za lekove i medicinska sredstva, Farmakoterapijski vodič, Beograd 2011. 8. Agencija za lekove i medicinska sredstva, sažetak karakteristika leka Detrusitol®,

www.alims.gov.rs/ pristupljeno septembar 2014. 9. Sandra Vezmar Kovačević, Branislava Miljković, Katarina Vučićević, Klinička

farmacija, predavanja 2013/2014, Farmaceutski fakultet. 10. Lexi-Comp, www.lexi.com, pristupljeno septembar 2014. 11. Agencija za lekove i medicinska sredstva, sažetak leka Doksazosin, www.alims.gov.rs/

pristupljeno septembar 2014. 12. British National Formulary 2014, www.bnf.org/ pristupljeno septembar 2014. 13. Slavica Spasić, Linearna regresija i korelaciona analiza, predavanja 2010/2011,

Farmaceutski fakultet. 14. Zaman Huri H, Hui Xin C, Sulaiman CZ. Drug-related problems in patients

with benign prostatic hyperplasia: a cross sectional retrospective study. PLos One. 2014;9(1):86215.

15. Tragni E, Casula M, Pieri V, Favato G, Marcobelli A, Trotta MG, Catapano AL. Prevalence of the prescription of potentially interacting drugs. PLos one, 2013;8(10)78827.

16. Ismail M, Iqbal Z, Khattak MB, Khan MI, Arsalan H, Javaid A, Gul Q, Khan F. Potential drug-drug interactions in internal medicine wards in hospital setting in Pakistan. 2013;35(3):455-62.

17. Tora H, Bo H, Bodil L, Göran P, Birgit E. Potential drug related problems detected by electronic expert support system in patients with multi-dose drug dispensing, 2014.

18. Admassie E, Melese T, Mequanent W, Hailu W, Srikanth BA. Extent of poly-pharmacy, occurrence and associated factors of drug-drug interaction and potential adverse drug reactions in Gondar Teaching Referral Hospital, North West Ethiopia, 2013;4(4):183-9.

19. Pasina L, Djade CD, Nobili A, et.al. Drug-drug interactions in a cohort of hospitalized elderly patients, 2013;22(10):1054-60.

25

20. Kashyap M, D’Cruz, Sachdev A, Drug-drug interactions and their predictors: Results from Indian elderly inpatiens, 2013;11(4):191-5

21. Mino-León D, Galván-Plata ME, Doubova SV, et al. A pharmacoepidemiological study of potential drug interactions and their determinant factors in hospitalized patients, 2011;63(2):170-8.

22. Patel PS, Rana DA, Suthar JV, et al. A study of potential adverse drug-drug interactions among prescribed drugs in medicine outpatient department of a tertiary care teaching hospital, 2014;5(2):44-8.