krankheitsprogression und neuroprotektion bei ms · kappos l, et al. presented at ectrims 2018...

Univ.-Prof. Dr. Aiden Haghikia

Stellvertretender Direktor

Neurologische Klinik

Ruhr-Universität Bochum

St. Josef-Hospital

Krankheitsprogression und

Neuroprotektion bei MS

Haghikia et al., Trends Mol Med 2013

Cladribin

Siponimod

Siponimod

Immun-Pathomechanismen der (RR)MS

INFβ-1a

Natalizumab

INFβ-1a

Alemtuzumab

Fingolimod

Teriflunomid

Subkutane Injektion

Intramuskuläre Injektion

Infusion

Tabletten

…2019…

Glatiramer-acetat

Cladribin-Tabletten

PEG INFβ-1a

INFβ-1b

Dimethylfumarat

Ocrelizumab

INFβ-1a

Glatiramer-acetat

INFβ-1b

INFβ-1a

3

Fortsetzung

folgt…

Ofatumumab

Siponimod Ozanimod

2005…

1993

Daclizumab

Therapieoptionen der (RR)MS

Sekundär-progrediente MS

(SPMS)

Atrophie

Klinische

Schwelle

Schubförmige MS

(RRMS)

KISKlinisch gesicherte MS

(CDMS)

Aktive Entzündungen

Krankheitsaktivität

Schübe Behinderungszunahme

Zeit (Jahre)0,0

10,0

Gesamtläsionslast

E

D

S

S

Krankheitsverlauf der RRMS - SPMS

Gd+ = Gadolinium-aufnehmend

Rice CM et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84:1100–1106. Antel J et al. Acta Neuropathol 2012; 123:627–638. Thompson AJ et al. Ann Neurol 1991; 29:53–62. Frischer J et al. Ann Neurol 2015; 78:710-

721. Bramow S. Brain 2010; 133:2983–2998. Frischer JM. Brain 2009; 132:1175–1189. Schumacher AM et al. Neurology International Open 2017; 1:E171–E181.

Persistierende

Läsionen

Chronische

Inflammation

(leptomeningeale

follikelähnliche

Aggregate)

Gewebe-

verlust

Chronische

Inflammation

(langsam sich

entwickelnde

Läsionen)

‘Normal’

erscheinendes

Hirngewebe

Akute fokale

Inflammation

(Gd+-Läsionen,

neue aktive

T2-Läsionen)

Akute Entzündungsaktivität

Chronische Entzündungsaktivität

Akute vs. chronische Entzündungsaktivität

MS Krankheitsverlauf (30-50 Jahre)

Inflammation:

Leitungsblock, Demyelinisierung und Axonschädigung,

adaptive > innate Immunität,

Remyelinisierung und Kompensation

verdecken Schaden

Neuro-Degeneration:

Reduzierte Remyelinisierung

Verlust von Axonen / Neuronen

innate > adaptive Immunität

erhöhte Vulnerabilität gegenüber Komorbiditäten, Alterung

Reduzierte Reparatur- und Kompensationskapazität

schubförmige

Phase

progrediente

Phase

Schubförmig vs. progredient - weniger Dualität als Kontinuum

Evidenz aus:

• Neuropathologischen Untersuchungen

• Erhöhter Atrophierate zerebral und spinal

• Beobachtungs- und kontrollierten Studien, die unabhängig von Schubaktivität

auftretende Progression zeigen …

Neurodegeneration schon früh bei RRMS

Frischer et al., Brain 2009

Axonale/neuronale Schädigung abhängig von Art der Entzündung

Myelin

(LFB)

Makrophagen/

Mikroglia

(CD68)

T-Zell Infiltrat

(CD3)

Axonale

Schädigung(Amyloid precursor

Protein, APP)

RRMS

akute Läsion

SPMS

chronische Läsion

PPMS

chronische LäsionRRMS

‚normale‘ WS

Negative Korrelation zwischen Alter und Ausmaß der Neurodegeneration

Pfeifenbring et al., Ann Neurol 2015

Axonale Schädigung am höchsten in frühen Krankheitsstadien

Duscha,..., and Haghikia, in revision

T-Zell (Th17) vermittelte Neurodegeneration

Schwedische Studie (n=639) bei de novo MS Patienten; follow-up Zeit > 16 Jahren (median 99 Monate)

• Das Risiko die EDSS 4.0 Hürde zu überschreiten steigt jährlich um 7.4 % (95% CI 4.8, 10.1) bei

nicht behandelten Pat.

Kavaliunas A, et al. Mult Scler 2017

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

su

rviv

ing

0 50 100 150 200

Follow-up time (months)

<1 year

1–3 years

>3 years

Time from diagnosis

to treatment initiation:

Frühe Immun-Therapie verzögert Behinderungsprogression

IFNβ: 850

GA: 164

Natalizumab: 287

Fingolimod: 101

Rituximab: 80

DMD verzögern SPMS (?)

Brown et al. JAMA Neurol 2019

MS-Base

1988-2012

mind. 4 J Follow-Up

1555 Patienten

Kappos et al., Mult Scler 2018

Cu

mu

lati

ve

pro

ba

bil

ity

(%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288

Weeks from the first natalizumab infusion

Confirmed EDSS progression unrelated to concurrent relapse*

Overall confirmed EDSS worsening

37.1%

24.5%

~2/3

Tysabri Observational Programm (TOP)

PIRA > 66%

Progression independent of relapse activity (PIRA)

Entzündungs-unabhängige Neurodegeneration

5.562 RRMS Patienten

5 Jahre Beobachtungszeit

Klinische Einteilung der Progression

Adapted from Lublin FD, et al. Neurology

Progression

Relapse with complete recovery

Relapse-associated worsening (RAW)

Disability progression independent of relapse activity (PIRA)

1

2

3

RRMS SPMS PPMS

Behinderung

PIRA

PPP

P RAWR

R R

Kappos L, et al. Poster presented at ECTRIMS 2018 (P547).

30d30d30d30d

PIRA

30d

B

≥30d≤90d

Relapse-associated worsening (RAW)

RAW

B IDA 12wk

RAW

24wk

RAW

Rela

tive d

isabili

ty

Assessment

courseTime

Time

Study

baseline

IDA 12wk

PIRA

24wk

PIRA

Rela

tive d

isabili

ty

Assessment

courseTime

Time

Study

baseline

Study baselineBOnset of

relapseRe-baseline Relapse-free phase

Progression independent of relapse activity (PIRA)

Defintion von RAW und PIRA

Anteil von RAW vs. PIRA an der Gesamtprogression

The vast majority of overall first events of confirmed disability accumulation (composite CDP) corresponded to composite PIRAevents in patients with RMS treated by both IFN β-1a (PIRA/CDP=78.5%) and OCR (PIRA/CDP=88.1%)

*Kaplan–Meier proportion of patients with confirmed progression at Week 96.

CDP, confirmed disability progression; IFN, interferon; ITT, intention-to-treat; PIRA, progression independent of relapse activity; RAW, relapse-associated worsening

Kappos L, et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster number P547).

IFN β-1a

Time (weeks)

35

Baseline

12

-we

ek

co

nfi

rme

d c

um

ula

tive

pro

ba

bil

ity o

f e

ve

nts

(%

)

25

20

10

5

0

12 24 84 9672604836

PIRA/CDP=78.5%

RAW/CDP=20.9%

Composite CDP29.7%*

Composite PIRA 23.3%*

Composite RAW6.2%*

30

15

Ocrelizumab

Time (weeks)

Baseline

12

-we

ek

co

nfi

rme

d c

um

ula

tive

pro

ba

bil

ity o

f e

ve

nts

(%

)

0

12 24 84 9672604836

PIRA/CDP=88.1%

RAW/CDP=13.8%

Composite CDP21.0%*

Composite PIRA 18.5%*

Composite RAW2.9%*

35

25

20

10

5

30

15

Pooled OPERA I&II data

Herausforderung:

Therapie der progredienten MS

Quelle ??

Obinutuzumab

Ocaratuzumab

Veltuzumab

Ofatumumab

B-Zellen und -Therapien

aNormal controls typically exhibit few B cells in the CNS.

CD, cluster of differentiation; CNS, central nervous system;

IQR, inter-quartile range; MS, multiple sclerosis; PPMS, primary

progressive MS; RRMS, relapsing remitting MS; SPMS, secondary

progressive MS

Figure adapted with permission from: Frischer JM, et al. Brain 2009;132:1175–1189.

1. Cepok S, et al. Brain 2005;128:1667‒1676;

2. Cross AH, Waubant E. Biochim Biophys Acta 2011;1812:231‒238;

3. Lovato L, et al. Brain 2011;134:534‒541; 4. Frischer JM, et al. Brain

2009;132:1175‒1189.

CD

20

+B

ce

lls/m

m2

25

20

15

10

5

0

Acute/RRMS

PPMS

SPMS

Normal controlsa

Activelesions

Slowlyexpanding

lesions

Inactivelesions

Normal-appearing

white matter

Cortex Meninges

Median IQR Range

*

*

*

* * * ** ***

• B cells are rarely observed in the CSF of healthy controls, but are frequently found at low percentages in the CSF of patients with MS1,2

• B cells populate the meninges and parenchyma in some patients with MS3

• Density of CD20+ B cells correlates with the activity of demyelinating lesions in all forms of MS4

Präsenz von B-Zellen im ZNS von MS Pat.

BAFF, B cell activating factor; BCMA, B cell maturation antigen; TACI, transmembrane activator and calcium-modulator and cytophilin ligand interactor

32.Image adapted from Krumbholz M, et al. Nat Rev Neurol 2012;8:613–23.

33. Stashenko P, et al. J Immunol 1980;125:1678–85. 34. Loken MR, et al. Blood 1987;70:1316–24. 35. Tedder TF, Engel P. Immunol Today 1994;15:450–4;

36. Dilillo DJ, et al. J Immunol 2008;180:361–71.

CD20

CD19

CD52

CD138

a4-INTEGRIN

BAFF-R

BCMA

TACI

B cell

reconstitution33-

35

Long-term

memory33,34,36

B-Zell Marker in verschiedenen Entwicklungsstadien

ORATORIO 1

Patienten N = 732

PopulationDiagnose PPMS,

18-55 Jahre, EDSS 3,0-6,5

Therapie-arme

Primärer Endpunkt

Nach 12 Wochen bestätigte Behinderungsprogression

2:1

OCR 300 mg x 2*

R

24 48 72 120 *Woche 96

≥120 Wochen bzw. ≥253 Progressionsereignisse; EDSS = Expanded Disability Status Scale; IFN = Interferon; MRI = Magnetresonanztomographie; OCR = Ocrelizumab; R = Randomisierung

1. Montalban X et al. N Engl J Med 2017; 376:209-20.

Placebo

Dauer der PPMS:

- weniger als 10J. Bei EDSS > 5

- Bis 15J. Bei EDSS < 5

mind. 1 KM+ Läsion im Vorjahr

Ocrelizumab bei PPMS: OROTARIO

Montalban X et al. N Engl J Med 2017

Zeit bis zur Behinderungsprogression

(bestätigt nach 12 Wochen)

Primärer Endpunkt

Risikoreduktion 24 %

p = 0,032

60

50

40

30

20

10

0

Baseline 12 24 36 48 60 72 84 96 108120132144156168180192204216

Ku

mu

lati

ve

Wa

hrs

ch

ein

lic

hk

eit

de

r P

rog

res

sio

n (

%)

Woche

Placebo (n = 244)Ocrelizumab (n = 488)

Zeit bis zur Behinderungsprogression

(bestätigt nach 24 Wochen)

Sekundärer Endpunkt

Risikoreduktion 25 %

p = 0,037

60

50

40

30

20

10

0

Baseline 12 24 36 48 60 72 84 96 108120132144156168180192204216

Ku

mu

lati

ve

Wa

hrs

ch

ein

lic

hk

eit

de

r P

rog

res

sio

n (

%)

Woche

Placebo (n = 244)Ocrelizumab (n = 488)

OROTARIO: Klinischer Verlauf

Veränderung des Hirnvolumens

(Woche 24-120)

24 48 120

Woche

-0,90%

-1,1%

Reduktion

vs. Placebo

17,5%

p = 0,0206

0,00

-0,25

-0,50

-0,75

-1,00

-1,25

Mit

tle

re V

erä

nd

eru

ng

vs

.

Wo

ch

e 2

4 (

95

% C

I) [

%]

Placebo (n = 244)

Ocrelizumab 600 mg (n = 488)

BL 24 48 120

7,4%

-3,4%

p < 0,0001

Woche

10

5

0

-5

Mit

tle

re V

erä

nd

eru

ng

vs

.

Bas

eli

ne

(9

5%

CI)

[%

]

Veränderung des T2-Läsionsvolumens bis

Woche 120

Placebo (n = 244)

Ocrelizumab 600 mg (n =

488)

OROTARIO: MRT Verlauf


OROTARIO: Nebenwirkungen


S1P: Sphingosine 1-Phosphate; Abb.: shutterstock.com/molekuul_be 1Pan S, et. al. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 333-337; 2Gergely P, et al. Br J Pharmacol. 2012; 3Van Doorn R, et al. Glia. 2010;58:1465-76; 4Choi JW, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:751-6; 5Sheridan GK, et al. Glia 2012;60:382-92; 6Kim HJ, et al. Faseb J. 2011;25:1509-18; 7Miron VE, et al. Am J Pathol. 2010;176:2682-94.; 8Jaillard C, et al. J Neurosci. 2005; 25:1459-69; 9Mandala S, et al.

Science. 2002;296:346-9; 10Saini HS, et al. J Neurochem. 2005;5:1298-310; 11Tavares A, et al. Neurology. 2014;82(Suppl10):168; 12 Dusaban et al., J Neuroinflamm 2017;14:111.; 13Groves et al., J Neurol

Sci. 2013; 14Behrangi, Fischbach and Kipp, Cells, 2019

• Selektive Bindung an S1P-Rezeptor-Subtypen 1 und 5

• Kein Prodrug, keine aktiven Metaboliten

• Lipophil und BBB-gängig

• Mögliche Targets im ZNS

• mögliche direkte Effekte im ZNS im Tiermodell

• Etablierter Wirkmechanismus in der Peripherie:

Retention der Lymphozyten im lymphatischen Gewebe

Pharmakokinetik:

• Halbwertszeit 22-50 h

• Auswaschphase von 6 Tagen

Siponimod(516.6 g/mol)

SIPONIMOD: S1P-R1 und 5 Modulator

Modifiziert nach Groves et al., J Neurol Sci. 2013; Behrangi, Fischbach and Kipp, Cells, 2019

Verteilung und Funktionen von S1P Rezeptoren im ZNS

Neuron Mikroglia

Astrozyten

Oligodendrozyten

Synapsen

S1P1, S1P2, S1P3, S1P5

S1P1, S1P2, S1P3, S1P5

S1P1, S1P3, S1P5

S1P1, S1P2, S1P3, S1P5S1P1, S1P2, S1P3, S1P5

Unter anderem:

Migration, Überleben,

Differenzierung

Neurogenese, Migration von

neuronalen Vorläuferzellen,

Überleben,

Signalweiterleitung

Regulation der Produktion

proinflammatorischer Cytokine

Proliferation, Migration,

Kommunikation bei Zell-Zell-Kanälen,

Produktion von WachstumsfaktorenStärkung via Astrozyten

und Oligodendrozyten

Visualisierung von Verteilung und Kinetik von Siponimod mittels SPECT-Bildgebung

Siponimod gelangt in das ZNS

Erhöhte Aufnahme von [123I]MS565

im Gehirn über die Zeit

Dynamische Aufnahme von [123I]MS565

in kortikaler grauer und weißer Substanz

*gezeigt mittels [123I]MS565 SPECT-Bildgebung als Surrogatparameter für die Verteilung von Siponimod im menschlichen Gehirn in einer Studie an männlichen Makaken (Macaca mulatta)

ZNS: zentrales Nervensystem; MR-SPECT: magnetic resonance-single photon emission computed tomography; NHP: non-human primate; p.i.:post-injection; SUV: standardized uptake value

Tavares A, et al. Neurology. 2014;82(Suppl10):168

Transverse: left, sagittal: middle, coronal: right Magnetic resonance (top), [123I]MS565 SPECT brain average image (7-48 h)

(middle) and fused MR-SPECT image (bottom) in NHP. Transverse: left, sagittal:

middle, coronal: right

• Nicht-invasive bildgebende Studie bei Primaten:

• Surrogatparameter bestätigt die Gehirngängigkeit von Siponimod

• Siponimod: möglicher Hinweis auf positive Effekte im EAE Modell auch unabhängig vomperipheren Lymphozytenwert

Siponimod: mögliche Neuroprotektion im MS -Tiermodell

##p<0.01 (unpaired t-test); *statistical significance was evaluated by non-parametric Mann-Whitney test; a bei MOG35–55-induzierten C57BL/6 Mäusen; EAE, experimental autoimmune

encephalomyelitis; i.c.v, Intracerebroventricular; MOG, myelin oligodendrocyte glycoprotein

Gentile A, et al. J Neuroinflammation. 2016;13:207.

Day post-immunization

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240.0

*

Vehicle

Siponimod 0.45 µg/day



Sc

ore

EAE Klinik

Siponimod (i.c.v.)

30

1.0

0.5

0.0

##Fo

ld c

ha

ng

e t

o

co

ntr

ol

ve

hic

le

Zirkulierende Lymphozyten




Positiver Effekt von intracranieller (i.c.v.) Siponimod-Behandlung bei EAEa

mittlere Dosierung (0,45µg/Tag):

• Effekte auf zirkulierende Lymphozyten in der Peripherie vergleichbar mit niedriger Dosierung

• Dennoch signifikante Reduktion der Entwicklung von EAE Symptomen

EXPAND Studiendesign

374 events of 3-month CDP and

≥1 year of exposure for >95%

randomised patients required

463 events observed

Patients with 6-month CDP had the

option to switch to open-label

siponimod or other DMTs while

remaining in the study

CDP: confirmed disability progression; DMT: disease-modifying therapies; EDSS: Expanded Disability Status Scale; EoCP: end of core part; MRI: magnetic resonance imaging; T25FW: Timed 25-Foot

Walk; LPFT: last patient first treatment; LPLT: last patient last treatment 1Kappos L, et al. Poster presented at ECTRIMS 2015. P649

Random

isation

6-day dose titration1

EXPAND demographische Daten

All randomised set. Data represented as mean (SD), unless otherwise specified.

*Number and percentage of patients with missing screening or baseline observations are not displayed.

EDSS: Expanded Disability Status Scale; Gd+: gadolinium-enhancing; MS: multiple sclerosis; SPMS: secondary progressive multiple sclerosis

Siponimod

N=1105

Placebo

N=546

Age, years 48.0 (7.8) 48.1 (7.9)

>40 years, n (%) 917 (83.0) 443 (81.1)

Duration of MS since first symptom, years 17.12 (8.4) 16.23 (8.2)

Time since conversion to SPMS, years 3.85 (3.6) 3.56 (3.3)

Time since onset of last relapse, years 5.15 (5.1) 4.52 (4.6)

No relapses in the past 2 years prior to screening, n (%)* 712 (64.4) 343 (62.8)

No relapses in the past year prior to screening, n (%)* 878 (79.5) 416 (76.2)

EDSS 5.43 (1.08) 5.41 (1.03)

Median (min─max) 6.0 (2.0─7.0) 6.0 (2.5─7.0)

No Gd+ T1 lesions at baseline, n (%)* 833 (75.4) 415 (76.0)

,Confirmed Disability Progression’

HR**: 0.74, p=0.006;

(95% CI: 0.60, 0.92);

risk reduction: 26%

HR**: 0.79, p=0.013;

(95% CI: 0.65, 0.95);

risk reduction: 21%

Perc

en

tag

e o

f su

bje

cts

wit

h 3

-mo

nth

CD

P

Perc

en

tag

e o

f su

bje

cts

wit

h 6

-mo

nth

CD

P

Time to 3-month CDP vs. placebo(Primary endpoint)

Time to 6-month CDP vs. placebo(Secondary endpoint)

Siponimod

Placebo

Number of patients at risk

1099

546

960

473

811

361

525

230

306

128

106

37

5

1

0

0

Siponimod

Placebo

Number of patients at risk

1099

546

947

463

781

352

499

223

289

124

101

35

4

0

0

0

Study month Study month

Siponimod (N=1099) Placebo (N=546)

Zulassung durch FDA März 2019 Kappos et al., Lancet 2018

Änderung des T2 Läsionsvolumens (in mm3) relativ zu Baseline

Prozentuale Veränderung des Hirnvolumens

Siponimod: Wirksamkeit im MRT

Kappos et al., Lancet 2018

Kappos et al., Lancet 2018

Siponimod

N = 1105

Placebo

N = 546

n (%) n (%)

Unerwünschte Ereignisse 975 (89) 445 (82)

Schwere unerwünschte Ereignisse 197 (18) 83 (15)

Relevante Ereignisse bei S1P-Rezeptormodulatoren

Leberbezogene Untersuchungen, Anzeichen und Symptome 135 (12) 24 (4)

Hypertonie (SMQ narrow) 137 (12) 50 (9)

Hypertonie (PT) 115 (10) 41 (8)

Thromboembolische Ereignisse (NMQ)* 33 (3) 15 (3)

Infektionen und Befall (SOC) 539 (49) 268 (49)

Virale Herpesinfektionen (HLT) 53 (5) 15 (3)

Herpes Zoster (PT) 25 (2) 4 (1)

Neoplasien der Haut, bösartig und unspezifiziert (SQM narrow) 14 (1) 8 (1)

Lymphopenie (PT) 9 (1) 0

Erniedrigte Lymphozytenwerte (PT) 4 (<1) 0

Periphere Ödeme 50 (5) 13 (2)

Makularödem 18 (2) 1 (<1)

Krämpfe (inklusive Krampfanfälle aller Art, SQM broad) 19 (2) 2 (<1)

Bradykardien (PT) während Therapieeinstellung 48 (4) 14 (3)

Bradyarrhytmien (SQM broad) während Therapieeinstellung 29 (3) 2 (0,4)

Sinusbradykardien (PT) während Therapieeinstellung 14 (1) 1 (<1)

EXPAND: Sicherheitsprofil

• Defintion PP/SPMMS

• Design klinischer Studien mit EDSS als Endpunkt

• Biomarker:

• NfL?

• MTR/DTI zu Beurteilung des Myelins (Integrität, Regeneration)

• MRT-Traktographie (Synaptogenese)

• MRT-Atrophie (whole brain? GM? WM? spinal?)

Herausforderung progrediente MS

krankheitsprogression und neuroprotektion bei ms · kappos l, et al. presented at ectrims 2018...

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