Kulcs-zár illeszkedés (Emil Fischer)

A vendég-gazda kölcsönhatás

egyszerűsített leírása a biofázisban

Illeszkedés típusai

térbeliszoros illeszkedés

elektrosztatikusmaximális vonzás

hidrofóbhidrofób hidratáció elkerülése: apoláris kontaktusok maximalizálása

G. Náray-Szabó, J. Mol. Graph. 7, 76 (1989).

Térbeli illeszkedés

nemkötő atomok nem kerülhetnek túl közel

egymáshoz

magyarázat törzs-törzs taszítás

minimalizálása

Térbeli illeszkedés

Maximális térkitöltés

magyarázatok a) erősebb diszperziós kölcsönhatások a kompakt

gazdamolekulával P.A. Kollman in: X-Ray Crystallography and

Drug Action, eds. A.S. Horn, C.J. De Ranter, Clarendon, Oxford, 1984, p. 63.

b) makromolekuláris zsúfoltság (entrópia

effektus) S.B. Zimmerman, A.P. Minton, Annu. Rev.

Biophys. Biomol. Struct. 22, 27 (1993).

Reverz transzkriptáz

DNS és HIV RNS fragmensek kötődése

Indukált illeszkedés

kis peptidek kötődése a prolil oligopeptidáz

üregében

Indukált illeszkedés

Szubsztrát kötődése hatására a bemeneti csatorna kinyílik

V. Fülöp, Z. Böcskei, L. Polgár, Cell 94, 161 (1998).

Farmakofór modell (indol-/ benzimidazol-karboxamid)

Elektrosztatikus illeszkedés

elektrosztatikus vonzás maximalizálása a vendég

és a gazda között

magyarázat a vendég-gazda

kölcsönhatást ionos és hidrogénhíd-kötések

determinálják

Szubsztrát kötődése oligopeptidáz B-hez

Modellezés lépései:

fehérjeszerkezet homológia modellezéssel szubsztrátok illesztése kötődés elemzése validálás: enzimszerkezet

meghatározása röntgen-diffrakcióval

Szubsztrát kötődése oligopeptidáz B-hez

Z-Arg-Arg jobban kötődik mint Z-Arg

(Z=benziloximino-karbonil)

Szubsztrát kötődése oligopeptidáz B-hez

piros: negatív, kék: pozitív elektrosztatikus potenciál

T. Gérczei, G.M. Keserű, G. Náray-Szabó, J. Mol. Graph. Mod. 18, 7 (2000).

nagy negatív potenciál az aktív helyen

Hidrofób illeszkedés

a lehető legtöbb apoláris kontaktus a vendég és a gazda

között

magyarázat: előnytelen hidratáció

elkerülése (entrópia-effektus)

Ligandumkötés kalmodulinhoz

ionos és apoláris kötések kombinációja

Arilalkilamin kötődése kalmodulinhoz

V. Harmat, Z. Böcskei, G. Náray-Szabó, I. Bata, A.S. Csutor, I. Hermecz, P. Arányi, B. Szabó, K. Liliom, B.G. Vértessy, J. Ovádi,

J. Mol. Biol. 297, 747 (2000).

Hasonlóság

hasonló molekulák - hasonló kötődés

hipotézis: hasonló molekulák

hasonló fiziológiai tulajdonságokkal

bírnak

Térbeli hasonlóság

módosítható prototípus szerkezet

O N N

O OCHO

Z-Pro-prolinal

S1S2S3

Térbeli hasonlóság

Jól meghatározott farmakofór, melyet a prolil oligopeptidáz

inhibitorok egymásra helyezésével szerkesztettünk

meg.

ÁTVIHETŐ KÖTÉSI MÓDUS

Elektrosztatikus hasonlóság

comparative molecular field analysis (CoMFA)

citokróm P4502A5 kumarin szubsztrátjai és

inhibitorai esetében

A. Poso, R. Juvonen, J. Gynther, Quant. Struct.-Act. Relat. 14, 507 (1995).

Hidrofób hasonlóság

Arilalkilamin és peptid oldallánc kötődése

kalmodulinhoz

• gyenge kötődés• rosszul definiálható

farmakofór• hasonlóság jelentése

korlátozott

Rosszul definiált farmakofór

nem alkalmas molekulatervezésre

V. Harmat et al., J. Mol. Biol. 297, 747 (2000).