kurs # 30341: uterus patologi radiumhospitalet, 21.-22. januar 2016 · 2019. 3. 14. · trofoblast...

1

Kurs # 30341: Uterus patologi

Radiumhospitalet, 21.-22. januar 2016

2

Innledning

Det er nå mer enn 7 år siden forrige kurset i uterine tumores fant sted her i Oslo. Kurset i 2008

inkluderte en utmerket samling av kasus som dekket de fleste entiteter som affiserer cervix og

corpus uteri. Mange av disse er inkludert i 2016-kurset og vi er meget takknemlige for

muligheten til å bruke dem om igjen. Takken går til kurskomiteen i 2008 samt til institutt for

kreftgenetikk og informatikk (IKI) som har hjulpet oss med scanning av gamle og nye kasus.

I motsetning til det tidligere kurset har vi inkludert eksempler på neoplasier utgått fra

trofoblast og metastaser til uterus, to kategorier som vi mener er sentrale i uterusdiagnostikk.

Noen kasus fra det gamle kurset som vi mente var overlappende eller mindre viktige, ble

fjernet for å unngå overbelastning.

Det har skjedd mye i vår forståelse av neoplasier i cervix, endometriekarsinomer og uterine

sarkomer i de siste årene. Immunpanelene, spesielt mhp endometriekarsinomer, er blitt større

og noe bedre definert. Molekylære studier som fokuserer på sentrale gener i tumorigenese

eller omfatter hele genomet er publisert på uterine karsinomer, karsinosarkomer og sarkomer

og har betydelig økt vår forståelse av disse sykdommene. Muligheten til å gruppere pasienter

basert på tumors molekylære egenskaper på en måte som er klinisk relevant, er blitt mer og

mer realistisk og kommer i all sannsynlighet til å prege vår fremtid som patologer. Disse nye

funnene blir diskutert i kurset sammen med morfologien som er grunnlag for det hele.

Da er det bare å ønske dere velkommen!

3

Innholdsfortegnelse

Program……………………………………………………………………………………….. 4

WHO klassifikasjon og FIGO/TNM staging...……………………………………………….. 6

Cervix uteri - kliniske og etiologiske aspekter, inkludert HPV……………………………... 13

Cervix - Neoplastiske og pre-neoplastiske lesjoner…………………………………..……... 16

Cervix snittseminar: CIN og plateepitelkarsinomer (Kasus 33,6,7,5,12,34)…………………25

Cervix snittseminar: AIS og adenokarsinomer (Kasus 1,15,14,9,11)…………………...........31

Diverse svulster, inkludert metastaser……………………………………………………......36

Snittseminar: Diverse svulster, inkl. metastaser (Kasus 2,3,8,10,13,19,40)………………….38

Corpus uteri - epidemiologi, staging og oversikt om klassifikasjon av sarkomer,

karsinosarkomer og karsinomer med fokus på molekylære funn…………………………….45

Snittseminar: Corpus uteri - hyperplasier og pseudo-maligne lesjoner (Kasus 26,31,32,41,

43,44)........................................................................................................................................47

Corpus uteri - adenokarsinomer og karsinosarkom..................................................................54

Snittseminar: Corpus uteri - adenokarsinomer og karsinosarkom (Kasus 27,28,25,36,24,29,37)

………………………………………………………………………………………………..59

Corpus uteri - sarkomer: epidemiologi, staging og behandling……………………………...66

Corpus uteri - sarkomer............................................................................................................68

Snittseminar: Corpus uteri – sarkomer (Kasus 16,17,18,20,21,22,23,30,35,42)……………..71

Trofoblastisk sykdom…………………………………………………………………………81

Snittseminar: Trofoblastisk sykdom (Kasus 45,38,39,4)……………………………..…...….83

Immunhistokjemi ved gynekologisk patologi av cervix og corpus uteri……………………..87

Behandling av uterine karsinomer……………………………………………………………89

4

Program

Dag 1: 21. januar:

10.30-11.00: Registrering

11:00-11.05: Innledning (Ben Davidson)

11.05-11.25: Beskjæring av operasjonspreparater (Cecilie Alfsen)

11.25-12.10: Cervix uteri - kliniske og etiologiske aspekter, inkludert HPV (Rita Steen)

12:15-13:00: Snittseminar: CIN og plateepitelkarsinomer (Jannicke Berland)

13.00-14.00: Lunsj

14.00-14.45: Snittseminar: cervix - AIS og adenokarsinomer (Jannicke Berland)

14.45-15.15: Snittseminar: diverse svulster, inkl. metastaser (Tormod Eggen)

15.15-15.45: Kaffepause

15.45-16.30: Corpus uteri - Klassifikasjon av karsinomer, karsinosarkomer og sarkomer med

fokus på molekylære funn (Ben Davidson)

16.30-17.30: Snittseminar: Corpus uteri - hyperplasier og pseudo-maligne lesjoner (mimics)

(Ingunn Stefansson)

Dag 2: 22. januar:

09.00-10.00: Snittseminar: Corpus uteri - adenokarsinomer og karsinosarkomer (Marit Valla)

10.00-10.30: Corpus uteri - sarkomer: epidemiologi, staging og behandling (Tone Skeie-

Jensen)


11.00-11.45: Snittseminar: Corpus uteri - sarkomer (Ben Davidson)

11:45-12:30: Snittseminar: trofoblastisk sykdom (Ben Davidson)

12.30-13.30: Lunsj

13:30-14:15: Snittseminar: diverse svulster, inkl. metastaser (Tormod Eggen)

14.15-15.00: Immunhistokjemi ved gynekologisk patologi av cervix og corpus uteri (Ben

Davidson)

5


15.30-16.15: Behandling av uterine karsinomer, inkl. målrettet terapi (Helga Salvesen)

16.15:-16:30 Avslutning, inkl. kursevaluering

13

CERVIX UTERI - KLINISKE OG ETIOLOGISKE ASPEKTER, INKLUDERT HPV-

TESTING

Rita Steen

På verdensbasis er livmorhalskreft den nest hyppigste kreftform blant kvinner med >500 000

nye tilfeller per år. I Norge er livmorhalskreft den niende mest vanlige kreftform blant

kvinner. I 2013 fikk 301 kvinner i Norge livmorhalskreft og 75 døde av sykdommen.

Forekomsten av sykdommen har vært fallende (1). Det er grunn til å tro at dette skyldes

innføring av cervixcytologisk prøvetaking, organisert screening og behandling av forstadier til

livmorhalskreft (2).

Infeksjon med Humant papillomavirus (HPV) er en kausalfaktor for utvikling av livmorhals-

kreft, og onkogene HPV-typer er påvist i > 99 % av tilfellene (3).

HPV overføres ved seksuell kontakt og er vanlig forekommende hos seksuelt aktive kvinner

og menn. Livstidsrisiko for cervical HPV-infeksjon hos seksuelt aktive er opp til 80 %.

De fleste genitale HPV-infeksjonene er asymptomatiske og går over av seg selv (ca 90 %

spontan regresjon i løpet av 2 år). HPV-infeksjon og celleforandringer er dynamiske

prosesser; persisterende infeksjon øker risikoen for celleforandringer, og persisterende

celleforandringer øker risikoen for kreftutvikling. Utvikling av livmorhalskreft tar flere år.

Ca. 80 % av karsinomene i cervix er plateepitelkarsinomer og utgår fra slimhinnen på

ektocervix. Det foreligger ulike typer av plateepitelkarsinomer (keratiniserende, ikke

keratiniserende, basaloide, kondylomatøs (warthy) og papillære typer). Histologisk gradering

har ikke vist å ha prognostisk betydning.

Ca. 20 % av cervixkarsinomene er adenokarsinomer og utgår fra sylinderepitel lokalisert i

cervicalkanalen. Epidemiologiske studier har vist en økende insidens av adenokarsinomer.

Dette kan skyldes at den cytologiske screening er best egnet til å detektere forstadier til

plateepitelkarsinom. Adenokarsinomene skal graderes. Det foreligger ulike subtyper av

adenokarsinomer i cervix (endocervikal, mucinøs, endometroid og villoglandulær) som ikke

har noen prognostisk betydning (og reproduserbarheten av typingen er lav). Noen mer sjeldne

og svært aggressive subtyper av adenokarsinomer skal graderes (klarcellete og serøse

adenokarsinomer, samt adenokarsinomer med neuroendokrin differensiering). Graderingen

har prognostisk verdi og er av betydning for valg av behandling (4).

Livmorhalskreft utvikles via forstadier. Forstadier er celleforandringer i plateepitelet;

cervical intraepitelial neoplasi (CIN) grad 1–3 eller i sylinderepitelet; adenocarsinoma in

situ (ACIS/AIS) som ikke vokser invasivt (ikke bryter basalmembranen). Forstadier til

livmorhalskreft kan gå i spontan regresjon. Sannsynligheten for spontan regresjon avtar

med tid og med celleforandringenes alvorlighetsgrad. Det er ikke mulig å forutsi

progresjon/regresjon hos den enkelte pasient (5).

I Norge er det laget nasjonale anbefalinger for utredning og behandling av forstadier til

livmorhalskreft (6,7,8). Nylig er det også kommet en ny anbefaling for oppfølging etter

behandling for CIN basert på HPV-testing (7,8). Anbefalingene med veiledende

algoritmer vil bli gjennomgått på kurset.

Er det påvist invasiv cervixcancer skal det gjøres stadieinndeling. Formålet er å kartlegge

sykdomsutbredelsen før behandlingen starter.

Internasjonal stadieinndeling for cervix cancer ble innført i 1929; FIGO (The International

Federation of Gynecology and Obstetrics), Norge følger denne. Inndelingen er klinisk og

basert på følgende metoder: Inspeksjon, kolposkopi, palpasjon i narkose, biopsier, fraksjonert

abrasio, histologisk vurdering av operasjonspreparat (konus/uterus), cystoskopi, rektoskopi,

rtg. thorax, rtg. skjelett og urografi.

14

Utredningen før behandling skal avklare: tumors størrelse, graden av innvekst i cervix stroma

og parametrier, affeksjon av tilstøtende organer (vagina/blære/rektum), affeksjon av

urinveier/hydronefrose, metastaser til lymfeknuter i og utenfor bekkenet samt, metastaser til

lungene eller andre organer. FIGO stadium anvendes til sammenliknende statistikk

internasjonalt, men er alene ikke avgjørende for valg av behandling. Funn ved MR og CT

påvirker valg av terapiform, men endrer ikke stadium. Den primære stadieinndelingen skal

heller ikke endres selv om man finner metastaser ved operasjon. Ved mikroinvasiv kreft er

stadiebestemmelsen basert på histologiske funn (cervixkon eller hysterektomi).

Stadieinndeling, FIGO 2014, vil bli gjennomgått på kurset.

I perioden 2009-2013 var forekomsten av livmorhalskreft i Norge per år (totalt=301 tilfeller)

fordelt på stadium som følger: stadium I=4, stadium II=186, stadium III=60, stadium IV=21

og ukjent=28. For samme periode var 5-årsoverlevelsen (alle stadier)=79,7 %, og fordelt på

stadier: stadium I= 92,5 %, stadium II=78,6 %, stadium III= 54,1 % og stadium IV= 22.3 %

(1).

Når det gjelder livmorhalskreft er valg av behandlingsmetode først og fremst avhengig av

sykdommens utbredelse (stadium). I sjeldne tilfeller vil histologisk type også ha betydning.

Aktuelle behandlingsformer er kirurgisk behandling (lokal eller omfattende), medikamentell

behandling (fortrinnsvis kjemoterapi) og strålebehandling, eller en kombinasjon av disse. De

ulike behandlingsmodalitetene vil kort bli gjennomgått på kurset. Videre vil patologenes rolle

i diagnostikken av spesiell betydning for behandlingen bli presentert og diskutert.

Avslutningsvis vil oppfølging etter avsluttet primærbehandling bli kort diskutert, og hvis det

blir tid til overs så kan primærforebyggende behandling med HPV-vaksinering gjerne

diskuteres.

Anbefalt litteratur:

1. Cancer in Norway 2013, Cancer Registry of Norway, Institute of Population-based

Research. Oslo, Norway.

2. Haldorsen T, Skare GB, Steen R, Thoresen SO. Cervical cancer after 10 years of nationally

coordinated screening. Tidsskrift for den Norske legeforening 2008;128:682-5.

3. Munoz N, Castellsague X, de Gonzalez AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of

human cancer. Vaccine 2006;24 Suppl 3:S3/1–10.

4. Kristensen GB, Tropé C, Kærn J. Gynekologisk kreft. In: Oncolex-Cancer Encyclopedia.

5. McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, et al. Natural history

of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial

neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2008;9:425–34.

6. Kvalitetsmanual, Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft, Kreftregisteret, Institutt for

populasjonsbasert kreftforskning, Oslo, Norway. Mai 2014.

15

7. Steen R, Fiane B, Hagen B, Tropé A, Berland J. Premaligne lidelser i cervix uteri. In:

Hagen B, editor. Veileder i onkologisk gynekologi 2009. Oslo: Den norske legeforening;

2015.

8. Steen R, Fiane B, Hagen B, Tropé A, Berland J. Premaligne lidelser i cervix uteri. In:

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for gynekologisk kreft. Oslo:

Helsedirektoratet, in preparation.

16

NEOPLASTISKE OG PRE-NEOPLASTISKE LESJONER I CERVIX UTERII

Jannicke Berland

Cervix, livmorhalsen, er nedre del av uterus med overgang til vagina. Det er her overgang

mellom plateepitel og sylinderepitel, den såkalte squamo- columnar junction (SCJ). Det er

påvist en unik cellepopulasjon av embryonale mullerske celler lokalisert her (1), som

persisterer hos voksne. Disse cellene skal gi opphav til plateepitelmetaplasi, som utgjør

transformasjonssonen (TZ). Typisk kan en her se kjertler beliggende under overflate med

kledning av modent eller umodent plateepitel.

Markører for SCJ cellene er bl.a. CK7 og AGR2 (østrogen-regulert anterior gradient 2). Det

angis at over 90 % av høygradige forandringer og carcinomer også uttrykker disse, som

indikerer at lesjonene er oppstått fra slike celler.

Fjerning av SCJ reduserer risiko for recidiv av HSIL signifikant, og SCJ synes ikke å

regenerere etter fjerning. Ikke alle dysplasier oppstår imidlertid fra SCJ, noe som forklarer

lesjoner på ektocervix og vagina, men disse er sjeldnere.

Mer enn 140 HPV-vira finnes, men ikke alle er aktuelle for human mucosa. Aktuelle er:

Klassifisering av HPV-genotyper gruppert etter potensiale til å utvikle invasiv cancer

Risikogruppe HPV-genotype

Høy 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,

58, 59

Sannsynlig høy 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82

Lav 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81

HPV-infeksjon er vanlig forekommende, særlig hos yngre. Infeksjon kan gi karakteristiske

celleforandringer i både cytologi og histologi med bl.a. koilocyter. Både lav- og høyrisiko vira

kan gi LSIL-morfologi. De fleste infeksjoner går i regress. Høyrisiko vira kan persistere og

progrediere til høygradige forandringer, og er bakgrunn for ca 99 % av cervixcarcinomene,

men ikke alle adenocarcinomer (). Viruspersistens er vesentlig for slik utvikling, og testing for

HR-HPV har inngått i det norske screening-programmet (Livmorhalsprogrammet,

Kreftregisteret) siden 2005, først som utsatt triage ved lavgradige celleforandringer, siden

1.7.2014 som reflekstesting og fra våren 2015 som kontrollert implementering primærtesting i

4 fylker. Siktemålet er å redusere cervixcancer-forekomst ved å identifisere kvinner med

risiko, følge dem opp eller behandle dem med forstadier til kreft. HPV-testing vil få en sentral

rolle også i oppfølging etter behandling. HPV-virus forårsaker lesjoner i både plateepitel og

sylinderepitel.

Harold zur Hausen`s Nobelpris i 2008 stadfester betydningen av HPV-etiologi for utvikling

av cervixcancer, og er noe av kunnskapsbasis for testing på agens. Kvalitetssikring i testing er

vesentlig.

Cervixcytologi har vært i bruk fra 1950-årene og har over år gjennomgått utvikling og

standardisering. USA har vært førende, med bl.a. utvikling av Bethesda-terminologien og

publisering av atlas med bilder og kriterier. I Europa anbefales bruk av Bethesda, i Norge i

bruk siden 2005 med unike egne SNOMED-koder (opprettet for Norge).

17

Histologi er relatert til cytologi, forutsatt representativ biopsiering. Plateepiteldysplasi

betegnes som CIN (Cervical Intraepiteial Neoplasi). Undersøkelser viser moderat samsvar for

CIN1 og CIN3, men særlig lav reproduserbarhet for CIN2, med kappaverdi omkring 0,2. Tall

fra Kreftregisteret viser betydelig sprik mellom laboratoriene i Norge mht diagnostisering.

I USA har LAST-prosjektet blitt gjennomført med utvikling av Lower Anogenital Squamous

Terminology. Blant konklusjonene er at HPV-virus kan forårsake de samme forandringene i

vagina (VAIN), vulva (VIN) og anus (AIN). Det samme gjelder for menn (anus og penis, AIN

og PEIN), men ulike betegnelser blir brukt, f.eks. bowenoid papillomatose. Enhetlig navn

anbefales derfor, ikke oppdeling (og forvirring) ut fra patologens morfologiske beskrivelse av

variasjon i vekstmønster.

WHO anbefaler en 2-deling i CIN, analogt til cytologi, ut fra biologi/ HPVs naturlige historie

og mer reproduserbar histologi. Diagnosen skal baseres på HE-morfologi primært.

Inndelingen baserer seg bl.a. på modningsforstyrrelse i 3.-deler av epitelet, se under.

CIN2 har klinisk blitt opprettholdt/brukt mht ekspektanse hos yngre. CIN2 er en blanding av

biologisk CIN1 og CIN3.

LSIL, low- grade SIL (koilocytose, flatt kondylom eller CIN1) er morfologisk uttrykk for

HPV virion-produksjon i vertens differensierende plateepitelceller. Forbigående produktiv

infeksjon, virusgenomet er komplett, typisk episomalt.

LSIL, basert på HE:

Proliferasjon av basale/parabasallignende celler, ikke mer enn 1/3 opp, men kan være minimal

Mitotisk aktivitet i denne sonen

I øvre 3/4 - 2/3 av epitelet differensierer cellene og får cytoplasma, men kjernene er forstørret.

Vanligvis nukleær hyperkromasi og uregelmessig kjernemembran, økt N/C-ratio

Ofte halo-lignende vakuole rundt kjernen, med kjerneforandring > koilocyt. Mest i øvre 1/3.

Øverste lag kan ha parakeratose eller hyperkeratose

Bi- eller multinuklære celler

NB: Uttalt atypiske enkeltceller i basale 1/3del eller abnorme mitoser >HSIL (korrelerer

med DNA instabilitet og aneuploidi). Ca 1/3 av histologisk LSIL er p16+ basalt og

parabasalt. Skal ikke tolkes som HSIL.

DD: ulike infeksjoner og inflammasjoner

HSIL, high- grade SIL, er skvammøs intraepitelial lesjon med signifikant risiko for utvikling

av invasiv kreft dersom ubehandlet. Omfatter CIN2, CIN3 og CIS (carsinoma in situ).

Vanligvis HPV DNA integrering, onkogen transformasjon med p53 og Rb interaksjon

HSIL, basert på HE:

Proliferasjon av plateepitelceller, oftest i metaplastisk sone eller nåværende plate-sylinderepitel-overgangen

Abnorme kjerner med forstørret kjerne, uregelmessig kjernemembran, økt N/C ratio

Mindre cytoplasmadifferensiering enn ved LSIL

18

Mer mitoser enn ved LSIL, ofte i midtre eller øvre 1/3.

Vanlig med abnorme mitoser

Tydelige eller store nukleoler er uvanlig, DD: reaktiv, som er p16 negativ

Varianter av HSIL:

Tynn HSIL: vanligvis HSIL. DD: tangentielt snitt

Ved problematiske SIL-kasus anbefales vurdering av 2 patologer.

Ulike tilleggsundersøkelser ble evaluert i LAST, der p16 kom ut som best dokumentert, men

Ki-67 også var nyttig. p16 er surrugatmarkør for E7-uttrykk ved HR-HPV, og skal farge sterkt

og diffust («block-positiv») i basallag og minst nedre 1/3 av epitel for å vurderes som positivt.

LAST anbefaler bruk av p16 for avklaring (for å redusere interobservatør variasjon) ved:

1: HSIL versus mimics (atrofi, transisjonell metaplasi, umoden plateepitelmetaplasi)

2: Mulig CIN2

3: faglig uenighet.

4: negativ biopsi med forutgående HSIL, ASCH, ASCUS HPV16+ eller atypisk

sylinderepitel – fragmenter, små/ okkulte lesjoner

5: Advarer mot bruk ved LSIL/ CIN1

19

PLATEEPITELCARCINOMER

Utgjør ca. 80 % av cervixcarcinomer, tilnærmet alle pga HPV-persistens. Screening har best

effekt for forebygging av disse. Faktorer assosiert med økt risk for HPV- persistens er HPV

type, immunodeficiency, røyking, mange fødsler, lang tids bruk av p-piller, mulig kronisk

inflammasjon og/eller STD som chlamydia, dessuten familiehistorikk. Redusert celle-mediert

immunitet kan bidra.

Plateepitelcarcinom er en invasiv epitelial tumor bestående av plateepitelceller med vekslende

grad av differensiering > mange morfologiske subtyper, ref. WHO. Vekstmønster og celletype

varierer. Få av disse variablene påvirker behandling og prognose. Stadium og grad er

avgjørende; Kan gradere i høy, middels eller lav differensiering, eller mer pålitelig lavgradig

eller høygradig, som kan indikere tumorsensitivitet for stråling eller kjemoterapi.

Neuroendokrint og adenoid cystisk carcinom er de mest aggressive.

De fleste carcinomer vokser som flak og reder som infiltrer som nettverk av anastomoserende

bånd eller enkeltceller med omkringliggende desmoplastisk eller inflammatorisk stroma.

Plateepitelcarcinom av vanlig type kan være ikke-keratiniserende eller keratiniserende.

Mengden keratinisering som trengs for keratiniserende er ikke klart definert. De fleste

HPV16/18- assosierte carcinomer er umodne, ikke-keratiniserende, basaloide neoplasmer.

20

Plateepitelcarcinom, varianter:

Ikke-keratiniserende: polygonale celler i flak og reder med intercellulærbroer, men ikke keratinperler. Store kjerner med ujevnt kromatin og nukleoler, evt irregulære og

multiple. Mitoser.

Keratiniserende: Inneholder keratinperler, rikelig keratohyaline granulae eller tet cytoplasmakeratinisering. Kan være av alle grader. Oftest stor og hyperkromatisk

kjerne med grovt kromatin. Kan fremstå smudgy (skitten) og mangle synlig nukleol.

Ektocervicalt mer sannsynlig i tidlig stadium

Basaloid plateepitelcarcinom: Undervurdert. Høygradig, aggressiv. Består av reder av umodne, basaltype plateepitelceller med knapt cytoplasma, minner om HSIL. Kan ha

enkeltcellekeratinsering. Kjernene kan være ganske pleomorfe, ofte høy

mitoseaktivitet og komedo-lignende nekrose.

Verrukøst carcinom: Mer vanlig i vulva. Høyt differensiert med hyperkeratotisk , bølgende, vortete overflate og «bulbous pegs» som invaderer stroma med «pushing

border». Epitelet er tykt, cellene har mye cytoplasma og minimal atypi. Skilles fra

kondylom ved at den har brede papiller som mangler fibrovaskulær stilk og ikke har

koilocytter. Tendens til recidiv.

Warty/ condylomatløst plateepitelcarcinom: vortet overflate. Arkitektur analogt til kondylom eller bowenoid lesjon, koilocytisk atypi, men infiltrerer.

Papillært plateepitelcarcinom: Tynne eller brede bindevevspapiller kledd av celler utseende som HSIL, men infiltrerer.

(Plate)Transisjonelt carcinom: Tilsvarer blærecarcinom med papillær arkitektur med fibrovskulære stilker, kledd av flerlaget atypisk epitel tilsvarende HSIL. Kan ha

malignt plateepitel. Ikke relatert til transisjonell metaplasi ved atrofi.

Lymfoepitelioma-like carcinom: sjelden. Ligner nasopharyngeal tumor. Begd opp av dårlig definerte øyer av udifferensierte plateepitelceller i intenst lymfocytinfiltrerert

bakgrunn. Uniforme, vesikulære kjerner med prominerende nukleol, syncytie-

lignende grupper.

LAST definerer SISCCA, superficially invasive squamous celle carcinoma, som svarende til

FIGO 1A1, der diagnosen stilles mikroskopisk, invasjonsdybden i cervix er ≤ 3mm, horisontal

vekst ≤ 7mm og fritt fjernet lesjon. Prognosen er bedre enn for større/ dypere lesjoner, også

1A2, og kan påvises bl.a. i konus. Bruk (helst)kode M80703.

Hvordan stille diagnosen av invasjon?

Brudd i basalmembranen, tunger/ «budds» av epitel. Ønske: god spesialfarge for basalmembran. PASD kan være et alternativ

Stromal reaksjon: inflammasjon, evt granulomatøs. Tett, sveipende fibrose.

Morfologisk: modning av epitelceller, rikelig eosinofilt cytoplasma (invers modning).

Nukleoler

Tumor i lymfekar (LVI)

Problem: solid, ekspansiv vekst av CIN3 versus cancer. Iflg Vera Abler: angi dybdevekst i 3-

deler av cervixveggen. Ved konisat må dyp reseksjonsflate vurderes,i tillegg til øvre/

nedre kant.

Inflammasjon kan være så uttalt at tumor kom være vanskelig å erkjenne: farg CK

21

SYLINDEREPITELLESJONER

ADENOCARCINOM A IN SITU (AIS):

Neoplastisk epitel (malignt utseende) erstatter vanlig epitel i preeksisterende endocervicale

kjertler eller på overflaten, med signifikant risiko for invasivt adenocarcinom dersom

ubehandlet.

AIS har ikke forstadium som ASCUS.

Varianter av AIS:

Vanligvis endocervical

Intestinal: begerceller,evt Paneth og neuroendokrine celler. Nesten alltid neoplastisk, tross evt lette kjerneforandringer. P16+, ER og PGR negativ.

Endometrioid: små/mindre, tette kjerner og veldig knapt mucinøst/ apicalt cytoplasma

SMILE: stratifisert, mucinproduserende intraepitelial lesjon. Diskrete mucinvakuoler eller oppklaring i cytoplasma gjennom alle cellelag. Ofte sammen med HSIL

Superficiell/ early AIS (SAIS): unge, fra overflate/ kryptåpninger

Andre varianter: mucinøs, klarcellet, ciliert (veldig sjelden)

Kriterier: Forstørrede kjerner, fusiforme, hyperkromatiske, uregelmessig grovt kromatin, evt

fremtredende nukleoler. Nesten alltid mitoser og apoptoser. Høy Ki-67, p16+.

Tips: VARIASJON, med overgang AIS > til benignt epitel, som referanse. Ofte brå overgang.

DD:

TEM (tuboendometrioid metaplasi) og tubar metaplasi: pseudostratifisert, kan være mitotisk aktiv. Cilier? Diffus cytoplasmatisk BCL-2+, vanligvis lav Ki-67 og bare

fokal p16+.

Endometriose: morfologi, mitoser i epitel og stroma. CD10, ER/ PGR

Endocervicose

Ektopisk prostatavev

Arias-Stellas, reaktiv inflammasjon (CMV bl.a), stråleskade m.fl.

Lesjoner med mindre cytologisk atypi enn AIS: LG-CGIN (Lavgradig –CervikalGlandulær IN) er dårlig reproduserbar og mangler

kriterier. Diffus sterk p16+ , høy Ki-67 og ER/PGR negativ støtter AIS. Negativ: ikke

AIS.

Sylinderepitel hyperplasier (mikroglandulær, tunnel cluster, basalcellehyperplasi, mesonefrisk hyperplasi m.fl.)

ADENOCARCINOM:

Utgjør ca. 10-25 % av cervixcarcinomer, økende incidens. De fleste er assosiert med HR-

HPV (94 %), oftest HPV 18,16 og 45. Felles for ulike varianter er kjertler med

cytoarkitektonisk atypi som infiltrerer i cervixstroma. 50 % er eksofytisk. En mindre andel

viser overflate-ulcerasjon eller diffus infiltrasjon. 80 % har unormal uterin blødning og en

masse/ lesjon.

Sikker infiltrasjon: tap av kjertel-arkitektur med sammenhengende, helt tilfeldig kjertelvekst

eller irregulære kjertler med tydelig desmoplasi.

Vanskeligere: utbredt AIS-lignende vekst med eksofytisk vekstmønster; avvikende fra normal

kjertelarkitektur. Ekstensiv eksofytisk vekst: eksofytisk adenocarcinoma.

22

DD: Liten eksofytisk vekst: AIS med villøse egenskaper. Obs: stromainvasjon?

Tidlig (early) invasivt adenocarcinom: Lesjon med minimal stromainvasjon av kjertler eller

tumorcellereder, der de atypiske kjertlene går dypere enn de normale endocervicale kjertlene,

de neoplastiske kjertlene er for komplekse for å være AIS eller med stromareaksjon som

ødem, kronisk inflammasjon eller desmoplasi. I noen kasus med sees grupper av celler med

rikelig eosinofilt cytoplasma (differensiert).

Måling av utbredelse er viktig for FIGO stadium og risiko for spredning, men eksakt måling

kan være vanskelig pga manglende definert basalmembran i skillet mellom kjertler og stroma.

Prognose er avhengig av stadium.

Varianter:

Endocervicalt adenocarcinom, usual (vanlig) type: Vanligst, ca. 90 % av cervix adenocarcinomer. 50 % eksofyttisk. Oftest høy til middels differensiering med

kompleks arkitektur med runde til ovale mucinfattige kjertler med kribriform eller

papillær struktur. Epitelet er pseudostratifisert med forstørrede, forlengede kjerner med

hyperkromasi. «Flytende» mitoser apicalt, makronukleoler og apoptoser. Slimsjøer

kan sees i stroma. P16+, høy Ki-67. DD:

mikroglandulær hyperplasi og mikrocyster.

Mucinøst carcinom uns: Mucinøst adenocarcinom, som ikke kan spesifikt types, dvs ikke usual, gastisk, intestinal eller signetringcelle- type.

Mucinøst carcinom, gastrisk type: Ikke HPV-indusert, viser gastrisk type differensiering, dårligere prognose. Mye i Japanske studier. Fast, indurert masse.

Invasjon av enkle kjertler med vekslende størrelse, ofte angulerte cystiske/ dilaterte,

med solide, sammensmeltede eller kribriforme. Stroma kan vise desmoplasi, men ikke/

minimalt i områder. Cellene har rikelig klart eller lyst eosinofilt cytoplasma og

distinkte cellegrenser. Atypiske kjerner, evt få mitoser. Immun kan være som pylorus

kjertelslim, CK7, p53 og CEA.

Adenoma maligna/minimal deviation adenocarcinom: Veldig høyt differensiert, ca 1 % av cx adenocarc. Ikke høyt differensierte områder > gastrisk type.

Mucinøst carcinom, intestinal type: Intestinal differensiering som i tarm, evt fokalt. HR-HPV påvist

Mucinøst carcinom, signetringcelle type: sjelden, fokal eller diffus signetring celledifferensiering. Rikelig mucinvakuoler som trykker på kjernen. Noen er

HPV+/p16+, noen ikke (fra hhv usual type eller gastrisk).

Villoglandulært carcinom: variant med distinkt eksofyttisk villøs-papillær vekst, høyt differensiert. Typisk yngre kvinner, gjennomsnitt ca 35 år. Lett til moderat cytologisk

atypi, arkitektur med vekslende tykke villøse bregnelignende formasjoner med

kledning av pseudostratifisert epitel av endocercical type med mitoser og lite slim.

Cellulært fibrøst spindlet stroma, kan være granulocyt-infiltrert. Typisk superfisiell

invasjon, med god prognose, men kan være dypt infiltrerende. Konservativ behandling

evt.(ikke høygradig atypi, LVI, ren villoglandulær). HR-HPV-assosiert.

Endometrioid carcinom: Endometrioid morfologi som i corpus, men oppstått i cervix, variant av usual adenocarcinom, HPV+, p16+. Sjelden, < 5% av cervix adenocarc.

OBS: Sjeldne tumores oppstått fra cervical endometriose er HPV negative.

Klarcellet carcinom: Adenocarcinom med hovedsakelig klare eller hobnail celler. Noen ganger eosinofile intracytoplasmatiske hyaline globuli. Arkitektur: solid,

tubulocystisk og eller papillær. Sjelden. Sporadisk eller unge etter DES-eksponering

(på ektocervix). Kan være assosiert med HR-HPV.

23

Serøst carcinom: veldig sjelden, morfologi som i adneks eller endometrium. Unge: variant av usual type, eldre: mutert p53. Høygradige kjerner, psammoma legemer,

budding, kompleks arkitektur. DD: spredning til cervix fra primær serøs annet sted

Mesonefrisk carcinom: Adenocarcinom oppstått fra mesonefriske rester, ikke HPV-assosiert. Sjelden, stor alderspredning, kan bli store (bulky). Ofte lateralt til posteriort i

cervixveggen, i nedre uterinsegment. Typisk varierende arkitektur, med bl.a.kjertler

med kuboide celler med eosinofilt, hyalint sekret i lumina. Cytokeratin+, EMA+, ER-,

PGR-. . DD: benign mesonefrisk hyperplasi.

Adenocarcinom blandet med neuroendokrint carcinom: Vanligst med høygradig neuroendokrint carcinom med små celler (HPV assosiert), stor alderspredning. Kan

produsere hormoner. Adeno-komponent kan være in situ eller invasiv. Neuroendokrin

morfologi og immunfarging (kromogranin, synaptofysin, CD56), vekstmønster solid,

reder eller trabekler. Aggressive, dårlig prognose.

Andre epiteliale tumores.

Adenoskvammøst carcinom: malign tumor bestående av både adenocarcinom og plateepitelcarcinom, med histologisk erkjenbare kjertler sees. Både SIL og AIS er

precursere, med HPV+. Ofte tapt ARID1A uttrykk. Carcinomer med rikelig mucin-

produserende celler uten bevis for plateepitel-differensiering (intercellulære broer,

keratinisering), kalles lavt differensiert adenocarcinom. Klarcellet variant av

adenoskvammøst carcinom beskrevet med mye glycogen i skvammøs komponent.

Spredte mucin-produserende celler i plateepitelcarcinom er ikke nok, og påvisning

påvirker ikke prognose.

Mucoepidermoid carcinom: veldig sjeldent, har 3 celletyper: epidermoid, mucin-produserende og intermediære. Mulig egen entitet, med kromosomal translokasjon,

som i tilsvarende spyttkjertel-lesjon.

Glassy cell carcinom: lite differensiert variant av adenoskvammøst carcinom. Sjelden, 1-2 % av cervixcarcinomer, unge, rask vekst evt metastaser. HPV18. Celler med

skarpe cytoplasmakanter, «ground glass» eosinofilt cytoplasma og store rundovale

kjerner med fremtredende nukleoler. Ofte eosinofilt stromainfiltrat omkring

tumorreder. Produserer intestinal-type mucin (MUC2 utrykk).

Adenoid basal carcinom (ABC): består av små, høyt differensierte rundede reder av basaloide celler med knapt cytoplasma, tilsvarer basalcellecarcinom i hud. Eldre enn

50, asymptomatisk. HPV 16 og 33 påvist i ABC, p16+. Ofte også SIL eller andre

carcinom. Tilstedeværelse av ABC> mixed carcinom.

Adenoid cystisk carcinom (ACC): Tilsvarer ACC i spyttkjertel. Pseudoglandulær, kribriform-lignden og tubulære mønster med basalmembran-lignende materiale.

Kjernen er angulære og hyperkromatiske, uten fremtredende nukleoler. Noen HPV+

Udifferensiert carcinom: mangler spesifikk differensiering.

Neuroendokrine tumores, lavgradige og høygradige.


1: Herfs M et al: A discrete population of squamoclomnar junction cells implicates in the

pathogenesis of cervical cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2012;109:10516-21.

2: The Lower Anogenital Standardization Project for HPV-Associated Lesions. Teresa

Darragh et al. 2012, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology and College of

24

American Pathologists. Journal of Lower Genital Tract disease, Volume 16, Number 3,2012,

205-242 (LAST)

3: Kurshefte “Gynecologic &obstetric pathology for the practicing pathologist”, Boston juni

2014

4: Kurshefte “Common challenges in gynecologic and obstetric pathology”, Boston okt.2015

5: WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. IARC 2014.

25

KASUS 33

Sykehistorie: 19 år, biopsi fra transformasjonssonen i cervix.

Makroskopisk undersøkelse: Har ikke beskrivelse eller kliniske opplysninger.

Mikroskopisk undersøkelse: Det sees typiske forandringer for kondylom med koilocytter,

flerkjernede celler og bare basale 1/3 av epiteltykkelsen med modningsforstyrrelse.

Forandringen viser overgang til normalt plateepitel mot en side og benignt sylinderepitel på

den andre siden, tilsvarende overgangssonen.

DIAGNOSE: CERVIXBIOPSI MED LAVGRADIG DYSPLASI, CIN1

26

KASUS 6

Sykehistorie: 32 år gammel kvinne konisert pga påvist HSIL og CIN 3. Snitt fra cervixkon.

Makroskopisk undersøkelse: Cervixkon utspent på korkplate med vekt 3,1 g, mål

5x15x45 mm. Reseksjonsflatene ble tusjet og skivedelt fortløpende (1-10). Kurssnittet er

snitt 6.

Mikroskopisk undersøkelse: Snitt fra cervixkon med moderat til grov atypi i

plateepitelet i hele epitelets tykkelse, svarende til CIN II og CIN III, med dels nedvekst i

kjertler/ kjertelhalser. Fri øvre og nedre reseksjonsrand.

DIAGNOSE: CERVIXKON MED CIN II-III, FRIE RENDER

Oppfølgning: Pasienten ble konisert etter at det ble påvist HSIL og CIN III i

portiobiopsier.

Hun ble inkludert i HPV studien på Ahus (i protokoll for follow-up etter konisering). Før

konisering påvist positiv HPV DNA test og ved genotyping påvist HPV DNA type 52.

Negativ mRNA test. Postoperativ kontroll ved 6 mnd viste normal cytologi, men 50-70 % av

epitelcellene var dekket av betennelsesceller. Negative HPV tester.

Kontroll etter 12 mnd viste normal cytologi og positiv DNA test. Ved genotyping påvist

HPV DNA type 68. Kontroll etter 1 år og 9 mnd viste normal cytologi og persisterende

HPV DNA type 68. I henhold til protokoll i studien ble det gjort kolposkopi og

portiobiopsier viste CIN II med floride HPV forandringer. Pasienten ble rekonisert og det

ble påvist CIN 2 med frie render. Kontroll 7 mnd etter rekonisering viste normal cytologi

og persisterende HPV DNA type 68

Kommentar: Dette kasus illustrerer nytten av HPV testing etter konisering for å påvise

recidiv. Denne kvinnen ble infisert med en ny HPV type 12 mnd etter behandling som

persisterte og ved histologisk undersøkelse ble det påvist recidiv av CIN II både i

portiobiopsiene og i rekonisatet.

«Test of treat» innføres i det norske screeningprogrammet, med HPV-testing sammen med

cytologi etter konisering. Ref: Veileder i Gyn-onkolog

27

KASUS 7

Sykehistorie: 37 år gammel kvinne med påvist CIN 3 i portiobiopsier. Snitt fra cervixkon.

Makroskopisk undersøkelse: Cervixkon utspendt på korkplate med mål 2,8x1,8x2,4cm.

Vekt ikke angitt. Preparatet delt i radiære skiver (1-12). Kurssnittet er snitt 2.

Mikroskopisk undersøkelse: Snitt fra cervixkon med grov atypi i i plateepitelet i hele

epitelets tykkelse, svarende til CIN III både i overflateepitelet og som nedvekst i kjertler.

Ut fra disse kjertlene med CIN III sees det små foci med infiltrasjon gjennom

basalmembranen. Det er begynnende stromainfiltrasjon med tapper og uregelmessige øyer

av mer modent plateepitel med eosinofilt cytoplasma. Det er CIN III i nedre varmeskadete

reseksjonsrand, øvre reseksjonsrand er fri. Ingen atypi i kjertelepitelet.

DIAGNOSE: CERVIXKON MED CIN III OG SMÅ FOCI MED BEGYNNENDE

STROMAINFILTRASJON

CIN III I NEDRE RESEKSJONSRAND

Oppfølgning: Denne pasienten ble rekonisert, men det ble ikke funnet rest av CIN eller

invasivt carcinom.

Kommentar: Når det er så små foci med begynnende stromainfiltrasjon måles ikke

utbredelsen i antall mm. Dette betraktes likevel som utvikling av et plateepitelcarcinom,

FIGO stadium 1A1.

28

KASUS 5

Sykehistorie: 22 år gammel kvinne med persisterende ASC-US og LSIL. Portiobiopsier.

Mikroskopisk undersøkelse: Biopsier fra transformasjonssonen i cervix med lite område

med moderat atypi i plateepitelet med koilocytose i øvre cellelag. Ingen atypi i

kjertelepitelet.

DIAGNOSE: BIOPSIER FRA TRANSFORMASJONSSONEN I CERVIX MED

FOKAL CIN II

Oppfølgning: Denne pasienten hadde fått påvist usikker og lavgradig cytologi (ASC-US og

LSIL) fra hun var 17 år gammel. I januar 2006 inkludert i triage protokoll i HPV studien

på Ahus. Det ble tatt ny cytologi og HPV test som viste normal cytologi og HPV DNA

type 16. Kontroll etter 6 mnd viste fortsatt normal cytologi og nå var både DNA testene

og RNA testen positive med onkogen ekspresjon fra HPV16. Iht protokoll i studien ble det

gjort kolposkopi med biopsier (kurssnitt). På Ahus diskuterte man seg fram til at pasienten

ikke skulle koniseres pga ung alder, men skulle kontrolleres med kolposkopi, cytologi og

HPV test. Seinere kontroller har vist normale kolposkopier, og cytologi har vært normal og

vist LSIL. Foreløpig ikke tatt ny HPV test.

Kommentar: Det organiserte screeningprogrammet som ble innført i Norge i 1995,

inviterer kvinner i aldersgruppen 25- 69 år til å ta cervix cytologi hvert 3.år. Det frarådes å ta

cervixcytologi av kvinner under 24 år fordi de fleste celleforandringer går spontant

tilbake. Likevel tas det hvert år ca. 35.000 cytologiske prøver av kvinner < 24 år, og det

diagnostiseres hvert år i gjennomsnitt 3 invasive cervixcarcinomer hos kvinner < 24 år.

Det er dokumentert at HPV testing er mer sensitiv enn cytologi for å fange opp høygradig

cervixneoplasi, som trenger behandling.

Siden 2005 har det i Norge vært bruk av HPV- testing som sekundærscreening blant kvinner i

aldersgruppen 25-69år, fra 1.7.2014 som reflekstest, kfr. Kvalitetsmanualen for

Livmorhalsprogrammet.

Det frarådes å HPV teste kvinner < 25 år fordi disse har den høyeste forekomst av HPV

infeksjoner som elimineres, uten at det utvikles behandlingstrengende celleforandringer.

29

KASUS 12

Sykehistorie: 37 år gammel kvinne med påvist LSIL, kondylom og CIN 1-2. Snitt fra

cervixkon.

Makroskopisk undersøkelse: Todelt cervixkon utspent på korkplate med vekt 7 gram og

mål 50x20x10mm. Preparatet skjæres fortløpende i 14 skiver som innstøpes i hver sin

blokk.

Mikroskopisk undersøkelse: 14 lengdesnitt fra cervixkon med utbredt atypisk

plateepitelhyperplasi med verrukøst vekstmønster og lett til moderat atypi med HPV

forandringer i plateepitelet. I flere av snittene sees områder med infiltrerende vekst og

tumorvevet påvises både i øvre, nedre og radiære reseksjonsrand. Karinfiltrasjon ikke

påvist.

DIAGNOSE: CERVIXKON MED PLATEEPITELCARCINOM AV

KONDYLOMATØS TYPE (”WARTY CARCINOMA”), IKKE FRIE

RESEKSJONSRENDER

Differensialdiagnoser: Kjempekondylom med CIN II, verrukøst carcinom, papillært

carcinom

Oppfølgning: Denne pasienten ble initialt inkludert i HPV studien på Ahus (i protokoll

follow-up etter konisering), men ble ekskludert pga funn av variant av

plateepitelcarcinom. Ved HPV testing ble det ikke påvist høyrisiko HPV (både Amplicor

og PreTect HPV-Proofer var negative), men genotyping med Linear Array og in-house

PCR viste HPV DNA type11. Pasienten ble henvist til Radiumhospitalet hvor det ble gjort en

robotassistert radikal hysterectomi med bilateral bekkenglandeltoilette. Det ble i

operasjonspreparatet påvist plateepitelcarcinom av kondylomatøs type stadium IB1 med

infitrasjon i corpus uteri. Frie reseksjonsrender, ikke påvist karinfiltrasjon eller

lymfeknutemetastaser (0/21). Hun fikk postoperativ strålebehandling og 6 kurer Cisplatin.

Kommentar: Dette er en meget sjelden variant av plateepitelcarcinom, som også er beskrevet

i vulva og penis. I små biopsier fra cervix kan denne diagnosen være vanskelig å stille.

Mistenker man plateepitelcarcinom av kondylomatøs type bør man be om en diagnostisk kon.

Svært få kasus er publisert, man mener at prognosen er bedre enn ved de vanlige

plateepitelcarcinomene i cervix. Både høyrisiko- og lavrisiko HPV typer er påvist i denne

varianten av plateepitelcarcinom.

30

KASUS 34

Sykehistorie: 45 år, biopsi fra cervix.

Makroskopisk undersøkelse: Ikke informasjon tilgjengelig

Mikroskopisk undersøkelse: Det sees overgang fra benignt plateepitel til høygradig dysplasi

med dyp infiltrasjon i cervixstroma. Cellene har ganske eosinofilt cytoplasma, har tydelig

nukleol. Intercellulærbroer sees og enkeltcelle keratinisering og hornperleaktige virvler.

Betydelig inflammatorisk infiltrat sees og tumortromber i kar. Frie render i snittet

DIAGNOSE: PLATEEPITELCARCINOM MED DYP INFILTRASJON

31

KASUS 1

Sykehistorie: 42 år. Snitt fra kon.

Mikroskopisk beskrivelse: Et radiært snitt fra kon med regelmessig plateepitel på portio.

Fra transformasjonssonen og oppover i cervikalkanalen sees endocervikale kjertler med

tydelig økt kjernestørrelse, mitoser og eosinofilt cytoplasma, med redusert innhold slim.

Polariteten er forstyrret og det sees stedvis kribriform vekst. Enkelte celler har utseende som

begerceller. Atypien strekker seg dypt ned i kjertlene, men ikke ut i selve reseksjonsflaten,

verken radiært eller endocervikalt. Normale kjertler sees stedvis til siden, stedvis dypere enn

atypiske kjertler. Det er en lett kronisk betennelsesreaksjon rundt kjertelstrukturer.

Infiltrerende vekst i stroma sees ikke.

Histokjemi: Alcian viser tydelig redusert sliminnhold i atypiske områder og forekomst av

begerceller.

DIAGNOSE: ADENOCARCINOMA IN SITU (AIS)

Oppfølging: Øvrige snitt fra konen viste samtidig CIN 3, men ikke i reseksjonsflater. I

tillegg ble det påvist ett fokus med invasivt adenokarsinom, i indre tredel av konets vegg.

Pasienten ble hysterektomert, men rest av atypi eller karsinom ble ikke funnet. Pasienten er

residivfri, med siste oppfølging etter åtte år.

Kommentar: Funn av mitoser i sylinderepitelet i cervix skal alltid vekke mistanke om

atypi, selv ved betennelse. Er man i tvil, er us. med Ki-67/MIB-1 eller p16 nyttig. Økt

ekspresjon av p16 er i cervix assosiert med infeksjon av høyrisiko-HPV, både for atypi i

plate- og sylinderepitel. Ved AIS skal det påvises tydelig økt proliferasjonsindex og

gjennomgående økt p16-ekspresjon i kjerner og cytoplasma.

Kribriform vekst angis av noen som et av kriteriene for invasivitet, men da er det snakk om

tett proliferasjon. Andre kriterier er en kraftig inflammatorisk respons, cellegrupper som

skiller seg ut med et mer eosinofilt, skvammoid preg (i likhet med mikroinvasive

plateepitelkarsinomer), funn av kjertler med varierende tykkelse på epitelet, spesielt med

et tynnere, mer avflatet og ”strukket” epitel, samt atypiske kjertler like dypt som tykke

arteriegreiner. Det siste kriteriet må brukes med måte, da normale kjertler kan strekke seg

svært dypt.

32

KASUS 15

Sykehistorie: 33 år. Tumorsuspekt lesjon på portio. Snitt fra kon.

Mikroskopisk beskrivelse: Det sees et tydelig villøst voksende tumorvev, med slanke villi

kledd av et dels mikropapillært voksende epitel med lett til moderat atypiske kjerner og uten

tydelig slimproduksjon. Tumorvilli vokser dypt i veggen, men er relativt velavgrenset og med

en tydelig betennelsesreaksjon mot tumor i dybden. I snittet sees også to små papillære

tumorgrupper i kar utenfor tumor.

Immunhistokjemi: Positiv p16.

DIAGNOSE: ADENOKARSINOM AV VILLOGLANDULÆR TYPE

Oppfølging: Hysterektomi viste Figo IB. Residivfri etter > 20 år.

Kommentar: Dette er tumores hos yngre kvinner og skiller seg ut med meget god prognose.

Man kan antyde muligheten av diagnosen ved utskrap, men diagnosen lar seg bare stille

sikkert på kon eller operasjonspreparat. Som regel er tumor overfladisk, men kan også

infiltrere dypt, som i det aktuelle preparat. Viktig er at infiltrasjonsfronten er relativt jevnt

avgrenset og gjennomgående høyt differensiert. Epitelet kan være antydet papillært som her,

eller av annen type endocervikal, intestinal eller endometroid type. Infiltrasjon i kar sees

sjeldent, og ved spredning til lymfeknuter bør man revurdere diagnosen. I det aktuelle snitt

sees faktisk to små tumortromber som tidligere har vært oversett. Disse har tydeligvis ikke

hatt noen betydning for prognosen i dette tilfellet!

33

KASUS 14

Sykehistorie: 33 år gammel kvinne med påvist ASC-US under sitt andre svangerskap.

Portiobiopsier.

Mikroskopisk undersøkelse: Biopsier fra cervix med infiltrasjon av et atypisk epitelialt

svulstvev som vokser diffust uten kjerteldifferensiering eller plateepiteldifferensiering.

Tumorcellene er middels store med hyperkromatiske kjerner. Reaktivt plateepitel sees på

deler av overflaten.

Immunhistokjemi: Kraftig positiv for AE1/AE3 og nevroendokrine markører

(Synaptophysin og Chromogranin), negativ for CD45.

DIAGNOSE: SMÅCELLET CARCINOM (carcinom med neuroendokrin differensiering)

Differensialdiagnoser: Sarkom, lymfom, udifferensiert carcinom

Oppfølgning: Denne pasienten har hatt normale cytologier siden 1993, påvist AGUS i

2001, ASC-US i 2002, 2003 og 2004 forut for biopsier som bekreftet malignitet i 2004.

Pasienten ble operert med Wertheims operasjonsteknikk med glandeltoilette fra bekken og

paraaortalt. Det ble påvist både småcellet carcinom og adenocarcinom med

adenocarcinoma in situ i cervix, stadium IB1 med utbredelse 20 mm langs

cervikalkanalen, dybdeinfiltrasjon 12 mm til midtre tredjedel av cervixveggen. Det ble

påvist karinfiltrasjon, frie reseksjonsrender og ingen metastaser til regionale lymfeknuter

(0/46). Adjuvant kjemoterapi i form av Etopsid/Cisplatinkurer.

Ferdigbehandlet i mai 2005, men pasienten ble i 2007 og 2008 operert for recidiv i høyre

ovarium og i venstre flanke. Recidivet vesentlig differensiert som småcellet carcinom.

Kommentar: Småcellete carcinomer i cervix ble første gang beskrevet i 1958, og utgjør

ca. 1-6 % av all cervix cancer. Det er viktig med riktig klassifikasjon fordi disse pasientene

har dårligere prognose, og skal ha mer aggressiv behandling med adjuvant kjemoterapi.

Den rapporterte 5-års overlevelse er 14-39 %. Det ble påvist HPV DNA type 18 i

tumorvevet ved PCR.

34

KASUS 9

Sykehistorie: 69 år. Snitt fra hysterektomipreparat.

Mikroskopisk beskrivelse: Et radiært snitt fra portio viser et relativt velavgrenset område i

transformasjonssonen med rikelig cyster. Cystene inneholder et lyst sekret og er kledd av et

epitel med eosinofilt cytoplasma og tydelige kjerner med nukleoler. Epitelcellene har

varierende utseende, fra avflatet til kubisk til saftig, sylinderformet. Det sees også mindre,

atypiske kjertelstrukturer uten cystisk preg og enkeltcelleinfiltrasjon.

Immunhistokjemi: Negativ p16.

DNA-profil: Flow: aneuploid. Bildeanalyse: Hyperdiploid, diploid spiss 1,69.

DIAGNOSE: KLARCELLET CARCINOM (CCC)

Oppfølging: Stadium IB. Etter hysterektomi fikk pasienten strålebehandling og er

residivfri etter 9 års oppfølging.

Kommentar: Klarcellete karsinomer i cervix skiller seg ikke morfologisk fra tumores andre

steder og kan ha et vidt spekter av histologiske mønstre. Typiske ”hob-nail”-kjerner er ikke

alltid like tydelig, heller ikke det klarcellede preget.

Klarcellete tumores i cervix sees hyppigst (men ikke utelukkende) hos noe eldre kvinner.

Antall kasus er få, men foreløpig er det ikke vist at disse svulstene har samme dårlige

prognose som for eksempel i corpus eller ovariet.

Viktig differensialdiagnose er skillet mot mikroglandulær hyperplasi. Dette er først og fremst

en benign tilstand hos yngre kvinner i fertil livsfase. MGH-lignende morfologi sees imidlertid

nå også hyppigere hos postmenopausale som følge av hormonterapi, en aldersgruppe typisk

for klarcellet karsinom.

35

KASUS 11

Sykehistorie: 42 år. Rikelig sekret fra cervix, tidligere konisert uten bedring, nå

amputasjon. Snitt fra cervix.

Makroskopisk undersøkelse: Et noe opprevet portioamputat med lengde 3,2 cm, største

tverrmål i portioende 4 cm. Nedad sees glatt overflate. Cervixkanalen er litt uregelmessig uten

sikre lesjoner.

Mikroskopisk beskrivelse: I radiært snitt sees dyptliggende uregelmessige kjertler, som

strekker seg helt ut i kanten av snittet. Kjertelepitelet er mucinøst med basalstilte, lett

forstørrede kjerner, men uten tydelig atypi og uten mitoser. Det er noe stromal reaksjon med

økt kardannelse og en lett kronisk betennelse rundt kjertlene. Plateepitelet er upåfallende.

Immunhistokjemi: Negativ Ki-67, p16.

DIAGNOSE: ADENOKARSINOM AV TYPEN ”MINIMAL DEVIATION”

(SYNONYM ”ADENOMA MALIGNUM”)

Oppfølging: Det forelå genetisk øket canser-risiko (ovarier, bryst). Hysterektomi ble

foretatt da rendene ved konisering ikke var frie, men bare en liten rest av påfallende kjertler

ble funnet. Fordi avstanden til reseksjonsranden var kort, ble proximale vagina fjernet i et

senere inngrep. Ingen adjuvant behandling ble gitt. Pasienten er registrert død tre år senere,

årsak ukjent.

Kommentar: Her ble diagnosen først stilt ved andre gangs konisering, det første konet ble

besvart som med normale kjertler. Etter definisjonen skal disse svulstene nettopp ha så lite

atypi at de er vanskelig å skille cytologisk fra vanlig cervixslimhinne og endelig diagnose

stilles ofte først på operasjonspreparat. Det er imidlertid store forskjeller i insidensen

internasjonalt, noe som kan tyde på at betegnelsen stedvis også brukes på kasus som kanskje

burde vært klassifisert som ordinære adenokarsinomer. Når det beskrives områder med ”less

well-differentiated appearance in over 50 % of cases”7 og opereres med inndeling i

endocervikal og endometroid type, kan man få mistanke om mer enn bare genetisk betinget

ulik geografisk fordeling av insidens.

En andel av MDA er assosiert med Peutz-Jeghers syndrom. Imidlertid har også en stor andel

av de sporadiske kasus samme somatiske mutasjon på kromosom 19 i det såkalte STK11-

genet (9p13.3). PJS pasienter har også økt hyppighet av kreft i bryst og ovarier, men

sporadisk kansere i disse organer har ikke vist noen overhyppighet av STK11 mutasjoner.

Denne pasienten hadde en familiær kreftbelastning, men det er ikke kjent at hun skal ha hatt

Peutz-Jegher syndrom. MDA er ikke assosiert med HPV-infeksjon, men kan vise HPV-

uavhengig økt ekspresjon av p16.

36

DIVERSE SVULSTER, INKLUDERT METASTASER

Tormod Eggen

METASTASER TIL UTERUS

Metastaser til uterus er sjeldne. Ved obduksjon av 1000 pasienter med påvist karsinom i

perioden 1943-47 ble det påvist metastase til corpus hos 5,9 % og til cervix hos 0,3 % av disse

(1). Det er grunn til å tro at tallene er betydelig lavere i dag. Vanligvis oppstår metastasene

hos pasienter med langtkommet malign sykdom og i disse tilfellene vil diagnosen gjerne være

enkel. Men når en uterin metastase manifesteres før primærtumor påvises kan diagnostikken

være svært utfordrende. Det er tre hovedgrunner til dette:

1. Metastasen kan fremstå klinisk som en uterin primærtumor (blødning, smerte, oppfylning).

2. Metastasen kan være vanskelig å skille histologisk fra en uterin primærtumor.

3. Man unnlater å tenke på metastase blant aktuelle differensialdiagnoser.

Metastaser fra øvre genitaltractus

Ovarier/tuber er vanligste utgangspunkt for metastaser til uterus. De fleste av disse er serøse

karsinomer. Vanligvis vil metastasen opptre i serosa/subserosa, men i 18 % av tilfellene er det

rapportert metastase til endometriet, myometriet eller cervix (2). Ved vurdering av metastase

fra serøst karsinom i øvre genitalia vil de mest aktuelle differensialdiagnoser være:

1. Reaktiv mesotelproliferasjon

Det kan være vanskelig histologisk å skille reaktiv mesotelproliferasjon fra metastase til

serosa. Immunhistokjemi (calretinin, CK5/6, D2-40, PAX-8, Ber-EP4, ER) vil være til hjelp.

2. Høygradig serøst karsinom (HGSC) primært i endometriet

HGSC i endometrium og tube/ovarium viser identisk histologi, men endometriale HGSC er i

hovedsak WT-1 negative, mens tubo-ovariale HGSC i hovedsak er WT-1 positive.

3. Primært adenocarcinom i cervix

Metastase til cervix fra et lavgradig serøst karsinom (LGSC) i ovarium kan ligne et primært

adenokarsinom, men har typisk færre mitoser og færre apoptotiske celler og p16 er negativ.

I noen tilfeller kan primært ”non-serøst” adenokarsinom i cervix vise uttalt atypi og morfologi

som ved HGSC. Disse bør være HPV+ og p53wt, mens metastaser fra HGSC i tube/ovarium

eller direkte innvekst fra HGSC i endometriet vil være HPV- med mutert p53. p16 er av

begrenset nytte i denne sammenheng da HGSC uavhengig av utgangspunkt er p16+. For å

skille metastatisk HGSC fra primært cervikalt HGSC (ikke alle tror denne entiteten finnes)

eller direkte innvekst fra HGSC i endometrium kan WT-1 være til hjelp.

Metastaser fra ekstragenitale organ

37

De vanligste utgangspunkt er mamma, colorectum og ventrikkel (3,4). Utypiske morfologiske

karakteristika som signetringceller, single-file arkitektur og utbredt ”dirty” nekrose bør vekke

mistanken om metastatisk tumor. Det samme gjelder av og til bevarte benigne kjertler og

fravær av in-situ komponent. Differensialdiagnostiske vurderinger vil variere fra tilfelle til

tilfelle. Immunhistokjemi og kliniske opplysninger er ofte til hjelp og kan være avgjørende.

1. Mamma

Vanligst er lobulært karsinom. Ofte vil single files eller enkeltceller infiltrere mellom bevarte

kjertler i endometrium/cervix. Signetringceller kan sees. Metastase fra duktale karsinom

forekommer også. Metastase fra mikropapillært karsinom kan forveksles med serøst karsinom

fra ovarium eller metastase fra for eksempel lunge eller blære. Immunhistokjemi (GCDFP-15,

mammaglobin, GATA-3, p16, PAX-8) vil være til hjelp.

2. Colorectum

Colorectale tumores kan infiltrere direkte i uterus, men kan også metastasere hematogent.

Morfologisk kan bildet ligne endometrioid adenokarsinom eller primært cervikalt

adenocarcinom av intestinal type. Morfologisk kan mangel på forstadier (hyperplasi, ACIS),

utbredt nekrose eller uttalt atypi i et arkitektonisk relativt høyt differensiert karsinom gi

mistanke om metastase. Immunhistokjemi (CK7, CK20, PAX-8, p16) vil være til hjelp.

3. Ventrikkel

Ved metastaser til uterus er tumor vanligvis lavt differensiert og har ofte signetringceller.

Primære adenokarsinom med signetringcelledifferensiering er svært sjeldne i endometrium og

cervix. Annet utgangspunkt enn ventrikkel må også vurderes, for eksempel colorectum,

pancreas, blære eller mamma. Immunhistokjemi kan ofte avklare spørsmålet om metastase vs.

primærtumor (CK7/CK20, p16) og i alle fall indikere sannsynlig utgangspunkt.

4. Andre utgangspunkt.

Forekommer. Det meste er mulig. Det gjelder å huske å tenke på det…


1. Abrams HL, Spiro R, Goldstein N. Metastases in carcinoma; analysis of 1000 autopsied

cases. Cancer 1950;3:74-85.

2. Menczer J, Chetrit A, Sadetzki S; National Israel Ovarian Cancer Group. Uterine

metastases in ovarian carcinoma: frequency and survival in women who underwent

hysterectomy. J Gynecol Oncol 2010;21:191-5.

3. Mazur MT, Hsueh S, Gersell DJ. Metastases to the female genital tract. Analysis of 325

cases. Cancer 1984;53:1978-84.

4. Kumar NB, Hart WR. Metastases to the uterine corpus from extragenital cancers. A

clinicopathologic study of 63 cases. Cancer 1982;50:2163-9.

38

Kasus 2

Sykehistorie: 73 år. Øvrig sykehistorie ukjent.

Mikroskopisk undersøkelse: Snitt fra portio/cervix med ulcerasjon, sannsynligvis etter

abrasio. Umiddelbart under sårflaten sees tumorcellereder av varierende form og størrelse,

men hovedsakelig avrundede og med ganske tydelig perifer palisadering. Cellene har et typisk

basaloid utseende med rundovale, hyperkromatiske, lett/moderat atypiske kjerner og ganske

lite cytoplasma. Få mitoser. Flere reder viser likevel ”modning” mot sentralt med

plateepiteldifferensiering. Andre har et sentralt kjertellignende hulrom, som kan inneholde

eosinofilt materiale, men uten kribriform arkitektur. Det sees også et par reder av ordinært

utseende plateepitelkarsinom.

Immunhistokjemi: p16+

DIAGNOSE: ADENOID BASALT KARSINOM

Differensialdiagnoser: Adenoid cystisk karsinom, adenosquamøst karsinom, basaloid

plateepitelkarsinom

Oppfølging: Registrert død av kreft samme år som diagnosen ble stillet.

Kommentar: Adenoid basalt karsinomer (ABC) er sjeldne svulster som opptrer hovedsakelig

hos eldre kvinner (median alder 60 år). Liten/ingen manifestasjon makroskopisk, oftest

asymptomatisk, oppdages oftest tilfeldig og i tidlig stadium (IA/IB). Hyppig assosiasjon med

CIN. Sterk assosiasjon til HPV, hovedsakelig HPV16 og HPV33

I ”ren” form har ABC ypperlig prognose, metastaserer ikke, men kan infiltrere lokalt. Av

denne grunn er det foreslått å klassifisere klassiske tilfeller som adenoid basalt epiteliom, men

dette er ikke inkludert i WHO-klassifikasjonen. I noen tilfeller sees samtidig andre

svulsttyper, som for eksempel plateepitelkarsinom, adenoid cystisk karsinom eller

adenoskvamøst karsinom. Ved blandingssvulster vil den andre, mer maligne tumortype, være

avgjørende for prognose.


1. Hart WR. Symposium part II: special types of adenocarcinoma of the uterine cervix. Int J

Gynecol Pathol 2002;21:327-46.

2. Ferry JA, Scully RE. "Adenoid cystic" carcinoma and adenoid basal carcinoma of the

uterine cervix. A study of 28 cases. Am J Surg Pathol 1988;12:134-44.

39

Kasus 3

Sykehistorie: 76 år. Cervixbiopsi viste lite differensiert karsinom. Radikal hysterektomi med

lymfeknutetoilette ble gjennomført. Snitt fra uterus.

Mikroskopisk beskrivelse: I hele snittets tykkelse sees infiltrasjon av tumor med noe

varierende arkitektur. Tumorcellene danner dels avgrensede reder, dels flettverkaktige

mønstre og dels større solide områder. Enkeltcelleinfiltrasjon sees også. Flere steder sees

tydelig kribriform arkitektur der hulrommene inneholder hyalint, eosinofilt materiale (PAS+).

Det sees til dels tydelig perifer palisadering. Det sees tumornekrose og rikelig mitoser.

Tumorcellene viser moderat kjerneatypi og har et basaloid preg med ganske ensartede,

rundovale, hyperkromate kjerner uten markerte nukleoler. Cytoplasma er sparsomt.

Immunhistokjemi: CK+, p16+, Actin+

DIAGNOSE: ADENOID CYSTISK KARSINOM

Differensialdiagnoser: Adenoid basalt karsinom, basaloid plateepitelkarsinom, småcellet

karsinom, ulike adenokarsinomer.

Oppfølging: Påvist lungemetastaser etter ett år og cytostatikabehandlet. Død to år senere.

Kommentar: Adenoid cystisk karsinomer (ACC) er sjeldne svulster (

40

Kasus 8

Sykehistorie: 41 år. Biopsi fra cervix.

Mikroskopisk undersøkelse: Det sees et stroma med vekslende celletetthet, med tettere

reder av små, blå, rundovale kjerner uten tydelig cytoplasma, som øyer i et lyst, nesten

myxoid stroma med tynne kar. I andre områder sees celler med eosinofilt cytoplasma og/eller

grovere cellulær atypi, enkelte av disse kan erkjennes som rhabdomyoblaster. Overflaten er

dels denudert eller erodert, men stedvis sees tettere cellelag (kambiumlag) opp mot antatte

overflater. En enkelt liten kjertel sees i periferien, ellers er det ingen epiteliale elementer.

Immunhistokjemi: Desmin+, MyoD1+

DIAGNOSE: EMBRYONALT RHABDOMYOSARKOM/SARCOMA BOTRYOIDES

Differensialdiagnoser: Inflammasjon, granulasjonsvev, granulasjonspolypp, endocervical

polypp, mesodermal stromal polypp, adenosarkom

Oppfølging: Residivfri etter fem år.

Kommentar: Rhabdomyosarkom (RMS) er en hyppig komponent i karsinosarkomer, men

rene RMS i cervix/uterus er sjeldne og manifesteres på to måter - embryonalt RMS,

hovedsakelig som cervicovaginale polypper hos unge kvinner, eller pleomorft RMS,

hovedsakelig hos postmenopausale kvinner. Mens 90 % av embryonale RMS i vagina opptrer

hos pasienter

41

Kasus 10

Sykehistorie: Uterusamputert 39 år gammel, fjernet begge adnex 51 år gammel. Nå

vaginalblødning. Snitt fra cervixstump.

Mikroskopisk undersøkelse: Bildet domineres av en stor tumor oppunder det som

sannsynligvis er overflaten (status etter abrasio?). Ved liten forstørrelse sees ulike

vekstmønstre; papillært, solid, tubulocystisk. Tumor infiltrerer diffust. Bildet varierer en del,

men i områder sees grovt atypiske, hyperkromatiske kjerner og høy N/C ratio. Mest utbredt er

kanskje et papillært/retiformt vekstmønster med rikelig spalteformede hulrom. I

tubulocystiske områder inneholder tubuli eosinofilt hyalint materiale. I solide områder og

delvis mellom tubuli sees spolformet/sarcomatoid differensiering. Avgresningen mellom de

ulike vekstmønstre er uskarp. I ytre del av cervix sees endometriose.

Immunhistokjemi: PAX5+, CD10+, AE1/AE3+, p16-, Ki-67 30-40 %

DIAGNOSE: MESONEFRISK KARSINOM

Differensialdiagnoser: Mesonefrisk hyperplasi manifesteres sjelden klinisk, viser ingen atypi

og har ofte lobulær (kan være diffus) utbredelse, evt. med en sentral gangstruktur. Atypi, økt

mitosefrekvens og infiltrativt mønster sannsynliggjør karsinom, men alle kriteriene er ikke

alltid til stede. Av andre tumores er særlig ”usual” endocervicalt adenokarsinom, adenoid

cystisk karsinom, endometrioid karsinom, høygradig serøst karsinom og karsinosarkom

aktuelle. Samtidig mesonefriske rester og typiske tubulære strukturer med hyalint innhold vil

tale for mesonefrisk karsinom. Immunhistokjemi kan være til hjelp; typisk profil er PAX5+,

CD10+, Calretinin+, p16-, ER-, PGR-, p53wt.

Oppfølging: Klinisk stadium IB. Usikre reseksjonsflater med knapp avstand til sidene og

vanskelig vurderbar flate oppad pga oppklipping. Ingen karinnvekst, ingen metastaser. Ingen

adjuvant behandling. Lokalt residiv etter tre år og strålebehandlet. Ikke residiv per 2007.

Kommentar: Mesonefriske karsinomer er sjeldne svulster som kan opptre innenfor et vidt

aldersspekter. Tumor utgår fra rester av ductus mesonephricus og oppstår typisk lateralt og

baktil i cervix. Det er ikke påvist assosiasjon til HPV.

Mikroskopisk viser mesonefrisk karsinom ofte ulike vekstmønstre; tubulært, duktalt, solid,

retiformt, sarcomatoid og ”sex-cord like”. Det er ofte flere mønstre i samme tumor, men det

typiske og langt på vei diagnostiske vekstmønster er proliferasjon av tubulære kjertler kledt av

kubisk epitel uten mucin med intraluminalt eosinofilt hyalint materiale. Ofte lite stromal

reaksjon. Ofte kan mesonefriske rester gjenkjennes i periferien.


1. Hart WR. Symposium part II: special types of adenocarcinoma of the uterine cervix. Int J

Gynecol Pathol 2002;21:327-46.

42

Kasus 13

Sykehistorie: 68 år. Snitt fra cervixutskrap.

Mikroskopisk undersøkelse: Biopsier gjennomsatt av tumorvev som viser overveiende

kompleks papillær arkitektur. Papillene er forgrenede og med tydelige fibrovaskulære stilker

og kles av celler med varierende grad av atypi. Stedvis sees lysere celler som ved tubar

metaplasi. Det sees nekrose og en rekke mitoser.

Immunhistokjemi: p16-

DIAGNOSE: SERØST KARSINOM

Differensialdiagnoser: ”Usual” adenokarsinom, villoglandulært adenokarsinom, klarcellet

adenokarsinom, mesonefrisk adenokarsinom, direkte innvekst fra serøst karsinom i

endometrium, metastase fra HGSC i adneks.

Oppfølging: Stadium IIB. Intern og ekstern strålebehandling. Død av karsinom et år senere.

Kommentar: Dette kasus skal illustrere et typisk serøst karsinom i cervix. Annet

utgangspunkt ble ikke påvist klinisk og utskrapet fra uterinkaviteten viste ingen malignitet,

men annet utgangspunkt kan likevel ikke med sikkerhet utelukkes da pasienten ikke ble

operert. p16 farging var negativ, som er uvanlig, men ikke umulig (en forutsetning er at

fargingen er teknisk vellykket - kasus er fra 1988). Serøst karsinom kjennetegnes av kompleks

papillær arkitektur med typiske spalteformede hulrom. Andre vekstmønstre forekommer

hyppig. Nekrose, tallrike mitoser og uttalt atypi er vanlige. Histologisk er serøst karsinom i

cervix som ved (mye hyppigere) serøst karsinom i endometrium eller HGSC i adneks og

direkte innvekst eller metastase må alltid utelukkes før diagnosen kan stilles.

Primære serøse karsinomer i cervix er svært sjeldne (

43

Kasus 19

Sykehistorie: 63 år. Tumor i uterus. Snitt fra utskrapsmateriale.

Mikroskopisk undersøkelse: Tumorcellene infiltrerer diffust og bare stedvis erkjennes rester

av endo- og myometrium. Tumorcellene varierer en del, med hovedsakelig runde/rundovale

kjerner, erkjennbar nukleol og lite cytoplasma. I noen områder et mer spolformet preg og det

kan sees en og annen celle med eosinofilt granulært cytoplasma. Det sees flere mitoser.

Immunhistokjemi: Negativ for pan-cytokeratin (AE1/AE3), CK8, desmin, actin, SMA,

CD10, CD34, S-100, ER og PGR. Positiv for CD117, myeloperoxidase (MPO) og CD45.

DIAGNOSE: UTSKRAP FRA CORPUS UTERI MED MYELOSARKOM

Differensialdiagnoser: Kronisk betennelse, lymfom, småcellet karsinom,

endometriestromasarkom, udifferensiert uterint sarkom, udifferensiert karsinom, andre

svulster. Den største utfordringen vil ofte være å tenke på hematologisk neoplasi som en

mulig diagnose. Ved myelosarkom har primær diagnose vist seg å være feilaktig i inntil 47 %

av tilfellene for så å bli korrigert når akutt myelogen leukemi (AML) oppstår. Immunprofil

varierer – markører som MPO, CD117 og CD99 vil oftest være positive.

Oppfølging: Pasienten hadde initialt retroperitoneal tumor og ingen leukemiske blodverdier

og tumor ble diagnostisert som udifferensiert uterint sarkom. Da patologiske blodverdier

tilkom og benmargsbiopsi viste AML ble utskrapet farget med MPO/CD45 og diagnosen

revidert.

Kommentar: Myelosarkomer er ekstramedullære tumores bestående av umodne myeloide

celler (myeloblaster). Grunnet ofte grønn farge har navnet chloroma blitt benyttet. Primære

myelosarkomer er sjeldne, men kan opptre i alle aldre og i prinsippet i et hvert organ, men

hud, lymfeknute, GI-tractus, ben, bløtvev og testis har vist seg ”vanligst”. Ved primært

myelosarkom utvikles som oftest akutt myelogen leukemi i løpet av ganske kort tid, men det

er indikasjoner på at umiddelbar og korrekt behandling er prognostisk gunstig.


1. WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, pp. 140-141,

WHO Press 2008.

2. Audouin J, Comperat E, Le Tourneau A, Camilleri-Broët S, Adida C, Molina T, Diebold J.

Myeloid sarcoma: clinical and morphologic criteria useful for diagnosis. Int J Surg Pathol

2003;11:271-82.

3. Yamauchi K, Yasuda M. Comparison in treatments of nonleukemic granulocytic sarcoma:

report of two cases and a review of 72 cases in the literature. Cancer 2002;94:1739-46.

4. Harris NL, Scully RE. Malignant lymphoma and granulocytic sarcoma of the uterus and

vagina. A clinicopathologic analysis of 27 cases. Cancer 1984;53:2530-45.

44

Kasus 40

Sykehistorie: 67 år. Utskrap fra corpus uteri.

Mikroskopisk beskrivelse: En polyppøs lesjon med regelmessig flatt overflateepitel og

rikelig tubulære/tubulocystiske kjertelstrukturer kledt av regelmessig lavt sylinderepitel som

delvis er ciliert. Normalt endometrium sees ikke. Mellom og omkring kjertelstrukturene, men

uten å affisere disse direkte, sees diffus proliferasjon av celler med relativt ensartede

runde/rundovale kjerner, som dog viser en moderat variasjon i form og størrelse. Flere av

kjernene har små nukleoler. N/C ratio er høy, men de fleste cellene har en brem av lyst

cytoplasma omkring en sentralt plassert kjerne. Enkelte celler har perifert forskutte kjerner og

ser ut som ”signetringceller”. Cellene vokser dels helt diffust og danner dels små avrundede

grupper eller ”single files”. Luminal differensiering sees ikke.

Immunhistokjemi: Tumor er diffust positiv for CK7 og ER og fokalt positiv (~30 %) for

PGR. Små områder (

45

Corpus uteri - Klassifikasjon av karsinomer, karsinosarkomer og sarkomer med

fokus på molekylære funn

Ben Davidson

I de siste årene har vår forståelse av de genetiske trekkene ved endometrietumores blitt

betydelig større. Dette har ledet til bedre kartlegging av forskjeller mellom maligne svulster

som affiserer uterus, overveiende i karsinomer [1-3]. De sistenevnte har blitt studert både med

fokus på forskjeller mellom de histologiske typene av karsinomer og for variasjon innen en

entitet.

Forsøk på å bruke genetiske analyser som supplement eller erstatning for IHC er gjort av flere

grupper. Disse har vist at det er karateriske mutasjoner i serøse, klarcellete og endometrioide

karsinomer. Vancouver- gruppen har foreslått et 9-gen panel i differensialdiagnosen mellom

endometrioide og serøse karsinomer. Det ble imidlertid sett i denne studien at noen

karsinomer har en mutasjonsprofil som dels er karakteristisk for endometrioide karsinomer,

dels for serøse karsinomer [4]. Andre har brukt metyleringsprofiler for å skille mellom

endometriekarsinomer av ulike histologiske typer [5].

The Cancer Genome Atlas (TCGA)- gruppe publiserte en omfattende genetisk analyse av 373

endometriekarsinomer. Et av hovedfunnene som ble det påvist var tydelig genetisk og

prognostisk variasjon innen gruppen av endometrioide karsinomer, der en del karsinomer har

serøse trekk og dårlig overlevelse, mens andre karsinomer, som har POLE mutasjoner, har

meget bra prognose [6].

Karsinosarkomer er mindre godt kartlagt mhp genetiske egenskaper, men en ny studie med

bruk av gensekvensering har påvist mange av mutasjonene som også er påvist i

endometriekarsinomer [7].

ESS har vært studert av mange grupper i de siste årene og flere fusjonsgener som er

karakterisk for lavgradig ESS er påvist. Høygradig ESS ble nylig vist å ha fusjonsgenet

YWHAE-NUTM2A/B (YWHAE-FAM22A/B) [8].


1. Zheng W, Xiang L, Fadare O, Kong B. A proposed model for endometrial serous

carcinogenesis. Am J Surg Pathol 2011;35:e1-e14.

2. Matias-Guiu X, Davidson B. Prognostic biomarkers in endometrial and ovarian carcinoma.

Virchows Arch. 2014;464:315-31.

3. Bell DW. Novel genetic targets in endometrial cancer. Expert Opin Ther Targets

2014;18:725-30.

4. McConechy MK, Ding J, Cheang MC, Wiegand KC, Senz J, Tone AA, Yang W, Prentice

LM, Tse K, Zeng T, McDonald H, Schmidt AP, Mutch DG, McAlpine JN, Hirst M, Shah SP,

Lee CH, Goodfellow PJ, Gilks CB, Huntsman DG. Use of mutation profiles to refine the

classification of endometrial carcinomas. J Pathol 2012;228:20-30.

46

5. Seeber LM, Zweemer RP, Marchionni L, Massuger LF, Smit VT, van Baal WM, Verheijen

RH, van Diest PJ. Methylation profiles of endometrioid and serous endometrial cancers.

Endocr Relat Cancer 2010;17:663-73.

6. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, Akbani R,

Liu Y, Shen H, Robertson AG, Pashtan I, Shen R, Benz CC, Yau C, Laird PW, Ding L,

Zhang W, Mills GB, Kucherlapati R, Mardis ER, Levine DA. Integrated genomic

characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013;497:67-73.

7. Jones S, Stransky N, McCord CL, Cerami E, Lagowski J, Kelly D, Angiuoli SV, Sausen M,

Kann L, Shukla M, Makar R, Wood LD, Diaz LA Jr, Lengauer C, Velculescu VE. Genomic

analyses of gynaecologic carcinosarcomas reveal frequent mutations in chromatin

remodelling genes. Nat Commun 2014;5:5006.

8. Lee CH, Nucci MR. Endometrial stromal sarcoma--the new genetic paradigm.

Histopathology 2015;67:1-19.

47

CORPUS UTERI – HYPERPLASIER OG PSEUDO-MALIGNE LESJONER

Ingunn Stefansson

Kasus 26

Sykehistorie: 49 år kvinne. Langvarige blødninger. Ovarialcyste. Snitt fra myomknute i

uterus.

Makroskopisk undersøkelse: En åpnet uterus, vekt 80 gram, lengde 8,5 cm. Flere

langsgående snitt gjør uterinhulen og indre del av vegg vanskelig å bedømme. Et velavgrenset

leiomyom i venstre del av corpus.

Mikroskopisk undersøkelse: Snittet viser myometrium og sekretorisk endometrium med en

relativt velavgrenset myomatøs knute med kjertelstrukturer. Epitelet i kjertlene er av

endometrioid karakter og med morula-dannelse. Det sees ikke endometriestroma. Kjertlene er

uregelmessige, men viser ikke uttalt komplekst vekstmønster. Det er ingen cellulær atypi.

DIAGNOSE: ATYPISK POLYPOID ADENOMYOM

Differensialdiagnoser: Atypisk hyperplasi, endometrioid adenokarsinom.

Oppfølging: Øvrige snitt fra corpus viste fokal kompleks hyperplasi uten atypi i

endometriet, et benignt leiomyom og lett grad av adenomyose.

Kommentar: Kasus er et eksempel på et atypisk polypoid adenomyom (APA) med bare lett

grad av kjertelkompleksitet og uten cytologisk atypi. APA er en forholdsvis sjelden tilstand.

Den fremstår som en polypoid lesjon bestående av kjertler vanligvis med cytologisk atypi i

fibromuskulært stroma. APA kan ha fra lett til uttalt komplekst vekstmønster. Stroma er

myomatøst eller myofibromatøst. Typisk er funn av morula i en eller flere av

kjertelstrukturene, gjerne med sentral nekrose, og en relativt tydelig avgrensing av lesjonen

mot tilgrensende slimhinne. Det sees ikke endometriestroma i tilgrensing til kjertlene ved

APA, i motsetning til ved adenomyose og adenomyom.

Lesjonen forekommer i reproduktiv alder med typisk lokalisasjon i nedre uterinsegment eller

øvre del av cervix. Mange pasienter har en historie med infertilitet. Pasientene er ofte unge,

med barneønske, noe som gjør at man ofte mottar lokale resektater. APA oppfattes som en

benign forandring, men med tendens til å residivere. Viktig differensialdiagnose er atypisk

hyperplasi og endometrioid adenokarsinom pga. kompleks vekst og funn av cytologisk atypi,

samt skvamøse morula.


1. Němejcová K, Kenny SL, Laco J, Škapa P, Staněk L, Zikán M, Kleiblová P, McCluggage

WG, Dundr P. Atypical Polypoid Adenomyoma of the Uterus: An Immunohistochemical

and Molecular Study of 21 Cases. Am J Surg Pathol 2015;39:1148-55.

2. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH (Eds.). WHO classification of

tumours of female reproductive organs. Lyon, France: IARC; 2014.

48

Kasus 31

Sykehistorie: 76 år gammel kvinne. Utskrap fra corpus før operasjon for ovarialtumor.

Makroskopisk undersøkelse: Glass fra corpus som inneholder middels

mengde utskrapsmatriale.

Mikroskopisk beskrivelse: Mikroskopi viser en polyppøs bit samt enkelte løstliggende

biter atrofisk preget endometrium. På overflaten av den polypøse biten ses papillære og

mikropapillære formasjoner kledd av epitel uten atypi. I polyppstroma ses et cystisk

hulrom kledd av de samme papillære strukturene. Enkelte celler har eosinofilt cytoplasma.

DIAGNOSE: POLYPP MED EOSINOFIL/PAPILLÆR PROLIFERASJON

Differensialdiagnoser: Type 2 adenokarsinom i endometriet (serøst karsinom).

Kommentar: Immunhistokjemisk us viste lav proliferativ aktivitet ved Ki-67, p53.

negativ. Benigne papillære proliferasjoner (med fibrovaskulær stilk) kan ses på overflaten

av polypper. Disse kan ha kompleks arkitektur, og er ofte assosiert med metaplasi av

epitelet. Morfologi kan variere fra enkle papillære strukturer til mer florid proliferasjon av

komplekse intracystiske papillære strukturer.

De metaplastiske lesjonene (papillær syncytial metaplasi, benigne papillære

proliferasjoner) kan noen ganger etterligne serøst intraepitelialt karsinom (SEIC). Her vil

immunhistokjemi være nyttig, SEIC vil ha diffus og kraftig p53 ekspresjon og mangler ER

ekspresjon.


1. Ip PP, Irving JA, McCluggage WG, Clement PB, Young RH. Papillary proliferation of

the endometrium: a clinicopathologic study of 59 cases of simple and complex papillae

without cytologic atypia. Am J Surg Pathol 2013;37:167-77.

2. McCluggage WG. My approach to the interpretation of endometrial biopsies and

curettings. J Clin Pathol 2006;59:801-12.

49

Kasus 32

Sykehistorie: 50 år gammel kvinne med uregelmessig menstruasjonssyklus. På remissen

opplyses det om fortykket endometrium og menometroragi.

Makroskopisk undersøkelse: utskrapsmateriale som støpes i en blokk.

Mikroskopisk undersøkelse: Mikroskopi viser kjertler og stroma der kjertlene hovedsakelig

er små og runde med flerrading og mitotisk aktivitet. Her ses enkelte cystisk dilaterte kjertler

med tubar metaplasi. Atypi ses ikke.

DIAGNOSE: ENDOMETRIESLIMHINNE MED FORSTYRRET/FORLENGET

PROLIFERASJONSFASE.

Differensialdiagnoser: Hyperplasi uten atypi, polypp

Kommentar: Dette er en vanlig tilstand i perimenopausal periode pga. anovulatoriske sykler.

De histologiske kjennetegn er varierende beskrevet i litteraturen. En praktisk måte å

identifisere denne tilstanden er at ved funn av normalt prolferativt endometrium med spredte

cystisk utvidete kjertler stilles diagnosen forstyrret proliferasjonasfase.

Den viktigste differensialdiagnosen er hyperplasi uten atypi (simpel hyperplasi), og der

eksisterer et kontinuum mellom disse to tilstandene. Ved hyperplasi (simpel hyperplasi) bør

dilaterte, cystisk utvidete kjertler dominere det histologiske bildet, og være tilstede i hele

materialet.

Tilstanden kan også forveksles med en endometriepolypp der det også kan ses dilaterte og

uregelmessige kjertler. Funn av fibrøst stroma og tykkveggede kar typisk for polypper kan

skille disse tilstandene.


1. McCluggage WG. My approach to the interpretation of endometrial biopsies and

curettings. J Clin Pathol 2006;59:801-12.

2. McCluggage WG. Miscellaneous disorders involving the endometrium. Semin Diagn

Pathol 2010;27:287-310.

3. Kurman RJ, Ellenson LH, Ronnett BM (Eds.). Blaustein’s pathology of the female genital

tract. New York, NY: Springer; 2011.

50

Kasus 41

Sykehistorie: 67 år gammel kvinne, Operert for endometriekarsinom.

Makroskopisk undersøkelse: Snitt fra separat tumor i corpus uteri.

Mikroskopisk undersøkelse: Snittet viser en velavgrenset tumor som består av

spalteformede og anastomoserende hulrom. Spaltene er kledd av mesotheliale celler som dels

er avflatede, dels har cytoplasmatiske vakuoler og rundovale kjerner uten atypi. De

spalteformede hulrommene er omgitt av kollagent bindevev og drag av glatt muskulatur.

DIAGNOSE: ADENOMATOID TUMOR

Differensialdiagnoser: Leiomyom, hemangiom, lymfangiom, adenokarsinom.

Oppfølging: Pasienten ble operert for endometriekarsinom av blandet serøs og endometrioid

type, fikk malign ascites i 2006. Funn av adenomatoid tumor et bifunn i operasjonspreparatet.

Kommentar: Adenomatoid tumor er en benign tumor av mesotelialt opphav. Kan finnes hos

begge kjønn, hos kvinner kan de ses i uterus, tube og ovarier. Svulstene opptrer vanligvis hos

kvinner i reproduktiv alder. De er ofte et tilfeldig funn ved hysterektomi av andre årsaker, det

var også tilfellet med vårt kasus. Svulstene er gjerne lokalisert subserøst i et av uterushjørnene

og er vanligvis små (0,5-1 cm diameter). Snittflaten er ofte småcystisk og gråbrun. Spaltene er

kledd av avflatede eller kubiske epiteliale celler. Spaltene er omgitt av kollagent bindevev og

drag av glatt muskulatur. Glatt muskulatur kan dominere, og svulsten kan oppfattes som et

leiomyom. Epitelet som kler spaltene viser ofte vakuolisering, og kan oppfattes som

signetringceller. Vekstmønsteret med signetring- liknende celler omkring glatt muskulatur

gjør at svulsten kan oppfattes som metastase fra adenokarsinom. Kjerneatypien er imidlertid

minimal, med manglende mitotisk aktivitet.

Immunhistokjemisk undersøkelse viser at de mesoteliale cellene er positive for cytokeratin,

vimentin, samt mesotheliale markører som calretinin, D2-40 og WT-1.


1. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH (Eds.). WHO classification of

tumours of female reproductive organs. Lyon, France: IARC; 2014.

2. Kurman RJ, Ellenson LH, Ronnett BM (Eds.). Blaustein’s pathology of the female genital

tract. New York, NY: Springer; 2011.

3. Nakayama H, Teramoto H, Teramoto M. True incidence of uterine adenomatoid tumors

Biomed Rep 2013;1:352-4.

51

Kasus 43

Sykehistorie: Kvinne 62 år med snitt fra endometriepolypp.

Mikroskopisk undersøkelse: Snittet viser en polyppøs struktur med kjertler av varierende

størrelse. Enkelte kjertler er cystisk dilaterte, andre viser inn- og utkregninger. Kjertlene er

kledd av flerradet sylinderepitel med fokal tubar metaplasi. Der ses grupperte kjertler med

kjerneatypi der kjernene antar en mer rund form og med tydelig nukleol. Der ses mitoser i

kjertelepitelet.

DIAGNOSE: ATYPISK HYPERPLASI

Differensialdiagnoser: Hyperplasi uten atypi, polypp, adenokarsinom.

Oppfølging: Pasienten ble hysterektomert, og det ble ikke funnet tegn til hyperplasi eller

karsinom.

Kommentar: H

kurs # 30341: uterus patologi radiumhospitalet, 21.-22. januar 2016 · 2019. 3. 14. · trofoblast...

Documents