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La hipertensión arterial un poco menos esencial: genética
de los canales iónicos y su influencia sobre la presión
arterial diastólica. Jaume Marrugat IMIM-Barcelona en nombre de los investigadores de la red HERACLES
M Valverde UPF-BarcelonaM Heras Hospital Clinic-Barcelona
A López-Farré Hospital Clínico-MadridA Segura ICSCM-Talavera
JR López-López UV-CSIC-ValladolidJ Sala H. J Trueta-Girona
M Fiol H. Son Dureta-Palma de Mallorca
Para el IV Simposio Internacional de Hipertensión Arterial y II Taller sobre Riesgo Vascular, Santa Clara, Cuba. Mayo 2008
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La hipertensión en un paradigma antropológico y evolutivo La tensión arterial se hereda, pero sin un patrón
claro base poligénica. ¿Enfermedad de la civilización? La expresión de la HTA está influenciada por
factores genéticos y ambientales
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Justificación
La prevalencia de hipertensión arterial (HTA) oscila entre 25% y 40% según los estudios poblacionales
El 30% de la población española de 25 a 74 años padece HTA. Después de los 74 años la prevalencia de HTA es aun mayor
La HTA se asocia a morbi-mortalidad por Cardiopatía isquémica (riesgo atribuible: 25%) Accidente cerebrovascular (riesgo atribuible 45%) Insuficiencia cardiaca Órganos diana
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Justificación
Menos del 25% de hipertensos tiene correcta-mente controladas su tensión arterial.
Apenas 60% de hipertensos saben que lo son
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Justificación
Poco más del 5% de la hipertensión es Secundaria
Poco más del 90% es esencial (Primaria / Idiopática)…
… se conocen sus factores de riesgo ambientales, pero poco de sus mecanismos moleculares y genéticos
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Patogénesis de la HTA esencial
Ambiental Consumo de sal Obesidad Consumo de alcohol Sedentarismo Estres psicosocial Dieta Consumo de potasio
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Hipertensión Esencial
Una vez descartadas las causas secundarias, la patogénesis de la HTA se conoce poco, ya que muchos órganos están involucrados en la regulación de la presión arterial: Sistemas adrenérgicos central y periférico, renal, hormonal
y vascular .
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Justificación
Entre los múltiples mecanismos de regulación del tono vascular arterial nuestro proyecto se concentra en buscar la asociación con HTA de: Canales iónicos
de potasio: dependientes de Calcio y de voltaje. de calcio: Transient Receptor Potential (TRP).
Control de los mismos por estrógenos
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Patogénesis de la HTA esencial
GENETICA Agregación familiar de la HTA Probablemente existe una heredabilidad multifactorial
con intervención de factores genéticos y ambientales Existen algunos casos raros monogénicos de HTA
ej. Aldosteronismo glucocorticoideo
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Patogénesis de la HTA esencial
Otros factores Desregulación del equilibrio entre débito cardiaco o de
las resistencias periféricas. Alteraciones renales en la excreción de Na Alteraciones del sistema renina-aldosterona Defectos en la membrana celular con acumulación anormal de
calcio en las células musculares lisas arteriales.
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Genética de HTA esencial
(AME)
(GRA)
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Genética de HTA esencial
1. Angiotensinógeno (Polimorfismos T174M, M235T, G-6A, A-20C, G-152A and G-217A ) y alpha-adducin G460W
a) Ligamiento de la mutación en este locus del angiotensinogeno en parejas de hermanos hipertensos.
b) Asociación de esta variante en estudios de casos y controles (interacción y haplotipos significativos) .
c) Diferencias en los niveles plasmáticos de angiotensinó-geno entre hipertensos con distintos genotipos: los niveles plasmáticos de angiotensinógeno correlacionan con la presencia de HTA
2. Enzima conversora de la angiotensina (Polimorf I/D??): RR de 1,59 en el estudio de Framingham (USA). 3. Otros: eNOS, receptor Beta adrenérgico, endotelina-1, ….
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Volume 33(4) April 1999 pp 933-936 Lack of Evidence for Association Between the Endothelial Nitric Oxide Synthase
Gene and Hypertension[Scientific Contributions]
Kato, Norihiro; Sugiyama, Takao; Morita, Hiroyuki; Nabika, Toru; Kurihara, Hiroki; Yamori, Yukio; Yazaki, Yoshio
© 1998 American Heart Association, Inc.
Volume 32(1) July 1998 pp 3-8 Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Is Positively Associated With Essential
Hypertension[Scientific Contributions]
Miyamoto, Yoshihiro; Saito, Yoshihiko; Kajiyama, Noboru; Yoshimura, Michihiro; Shimasaki, Yukio; Nakayama, Masafumi; Kamitani, Shigeki; Harada, Masaki; Ishikawa, Masahiro; Kuwahara, Koichiro;
Ogawa, Emiko; Hamanaka, Ichiro; Takahashi, Nobuki; Kaneshige, Toshihiko; Teraoka, Hiroshi; Akamizu, Takashi; Azuma, Nobuyuki; Yoshimasa, Yasunao; Yoshimasa, Takaaki; Itoh, Hiroshi;
Masuda, Izuru; Yasue, Hirofumi; Nakao, Kazuwa
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Copyright © 1999 by the American Association for the Advancement of Science
Volume 285(5435) 17 September 1999 pp 1929-1931
Acute Activation of Maxi-K Channels (hSlo) by Estradiol Binding to the [beta] Subunit
[Research: Reports]Valverde, Miguel A.1*; Rojas, Patricio2; Amigo, Julio2; Cosmelli, Diego2; Orio, Patricio2; Bahamonde, Maria
I.2; Mann, Giovanni E.4; Vergara, Cecilia2; Latorre, Ramon2,3
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Canal Maxi-K+
K+
Subunidadconductora
hSlo)
Subunidadreguladora
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El efecto de los estrógenos sobre la función endotelial
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Determinantes genéticos y Determinantes genéticos y ambientales de la disfunción ambientales de la disfunción vascular en la HTvascular en la HTAA
Red HERACLESHipertensión Esencial: Red de Análisis de Canales iónicos y Ligandos de Estrógenos Sintéticos
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KCNMB1
=Human MaxiK potassium channel beta subunit , =Homo sapiens potassium large conductance calcium-activated channel, subfamily M, beta member 1
•Cromosoma: 5q34
•Gen : 4 exones (11.631bp)
•mRNA: 4 exones (1277 nt) (U25138)
•Cds: 3 exones (576 nt) (U25138)
•Proteïna: 191 aa (VKKLVMAQKRGETRALCLGVTMVVCAVITYYILVTTVLPLYQKSVWTQESKCHLIETNIRDQEELKGKKVPQYPCLWVNVSAAGRWAVLYHTEDTRDQNQQCSYIPGSVDNYQTARADVEKVRAKFQEQQVFYCFSAPRGNETSVLFQRLYGPQALLFSLFWPTFL
LTGGLLIIAMVKSNQYLSILAAQK)
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LA MUTACIÓN E65K SE
ENCUENTRA EN EL LAZO
EXTRACELULAR Y SUPONE UN CAMBIO DE
CARGAS
SNP E65K: GAG->AAG
Glu ->Lys
K
(E K)
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Population-based genetic epidemiological study of the human KCNMB1 gene
The four exons of KCNMB1 were amplified using polymerase chain reaction and analyzed by direct sequencing.
A new single nucleotide substitution (G352A) corresponding to a glutamic acid to lysine mutation at position 65 (E65K) of the protein was found in the third exon of the KCNMB1 gene.
The genotype frequencies were 78.4% for EE homozygote, 20.0 % for EK heterozygote, and 1.6% for KK homozygote subjects in a representative
random population sample of 3,876 participants.
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Riesgo de ACV y Maxi K
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Genotype frequency at different age groups
Age group
0%
20%
40%
60%
80%
100%
NT HT NT HT NT HT NT HT NT HT
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74
Gen
oty
pe
freq
uen
cy
EE Allele K
E65K Genotype frequency in the study population
N=546P=1.00
N=715P=0.716
N=717P=0.663
N=599P=0.032
N=489P=0.012
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Genotype frequency by sex and age
0%
25%
50%
75%
100%
NT HT NT HT NT HT NT HT
<50 >50 <50 >50
Male Female
Gen
oty
pe
freq
uen
cy
N=789
P=0.636
N=701
P=0.106
N=852
P=0.392
N=744
P=0.002
EEAllele K
NT: Normo tensesHT:Moderated or severe
hypertension
n =608
n =152
n =22
n =7
n =501
n =135
n =57
n =8
n =653
n =191
n =5
n =3
n =536
n =160
n =46
n =2
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0
1
2
3
All studypopulation
Male <50 Male >50 Female<50
Female>50
OR
of
K a
llele
fo
r H
T
12
OR (95% CI) of the allele K for moderate to severe diastolic hypetension, adjusted for BMI and diabetes
N=3068
P=0.022
N=788
P=0.671
N=692
P=0.066
N=847
P=0.231
N=741
P=0.012
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0
1
2
35
6
Interaction between genotype and age
Interaction between genotype and sex
Od
ds
Rat
io
Influence of the different interactions for HT Adjusted for Body Mass Index and Diabetes
p=0.005
p=0.064
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El equipo HERACLES