la ménopause :rappel physiologie et...
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La ménopause
• Définition :
La ménopause est un phénomène physiologique naturel qui
correspond à un arrêt définitif des menstruations. Elle est la
conséquence de l’épuisement du capital folliculaire et de l’arrêt
des sécrétions hormonales ovariennes.
• Âge moyen : 51 ans
• Diagnostic :
Il s’établit après 12 mois consécutifs d’aménorrhée
Un test au progestatif permet d’affirmer ou d’infirmer le
diagnostic
D’apès Greendale GA and Arriola ER. The Lancet 1999
3
Test « au progestatif »
Progestatif à la posologie usuelle
10 jours par mois pendant au moins 3 mois consécutifs
Apparition de règles
dans la semaine d’arrêt du traitement
TEST POSITIF
Absence de règles
pendant les 3 cycles de traitement
TEST NÉGATIF
Péri-ménopause Ménopause installée
(post-ménopause)
Principe : la prise pendant 10 jours d’un progestatif entraînera des règles s’il persiste une
sécrétion estrogénique susceptible d’induire une prolifération de l’endomètre
4
Physiologie de la ménopause (1)
• FSH : ↑• 1er reflet du vieillissement ovarien
• Débute dès l’âge de 35 ans
• Estrogènes : ↓
• Androgènes circulants : ↓
• DHEA, SDHEA
• 4-androstènedione
• Testostérone
D’après Rozenberg S et al. Maturitas 1988
0
20
40
60
80
100
41-50 51-60 61-70 71-80 81-99
Age
FS
H (
mlU
/ml
FSH
Estradiol
0
10
20
30
40
50
60
70
41-50 51-60 61-70 71-80 81-99
Age
Estr
ad
iol E
2 (
pg
/ml)
5
Âge
Âge
41-50
41-50
51-60 61-70
51-60 61-70
71-80 81-99
81-9971-80
Épidémiologie de la ménopause
• En France : • Femmes 50 ans : + de 11 millions (1)
• Femmes entre 50 et 65 ans : plus de 5 millions (1)
• Femmes ménopausées : environ 10 millions (2)
• Chaque année :
300 000 à 500 000 nouvelles femmes atteignent l’âge de la ménopause (2)
• Augmentation de l’espérance de vie (83 ans chez la femme en France)
une femme occidentale passe 1/3 de sa vie après la ménopause (2)
10 millions de femmes potentiellement concernées par les
traitements de la ménopause (1)
1 500 000 femmes concernées par les THS (1)
(2) Ouzounian S et Christin-Maitre S.
La revue du praticien. 28 Février 2005 N°4 ; p.363
7
(1) Données INSEE 2004
Carence estrogénique et
symptômes climatériques
SYMPTÔMES
Troubles vaso-moteurs
Bouffées de chaleur 46
Sudations nocturnes 36
Sueurs froides 7
Fonctions cognitives et affectives
Troubles du sommeil 34
Distraction 25
Difficulté à se concentrer 24
Efficacité diminuée 18
Irritabilité 13
Manque d’intérêt au travail 18
Diminution de l’efficacité au travail 13
Désintérêt vis-à-vis de l’environnement social 8
Confusion 7
Suffocation 5
Difficulté à respirer 4
Vision trouble 4
SYMPTÔMES
Anxiété
Poids-Appétit
Prise de poids 32
Augmentation de l’appétit 22
Diminution de l’appétit 5
Perte de poids 4
Appareil squeletto-musculaire
Douleurs-souffrance 48
Douleurs articulaires 44
Raideurs musculaires 42
Céphalées-douleurs de la nuque 34Inconfort mammaire
Sensibilité 9
Douleurs 4
% %
D’après Greendale GA et al. Obstet Gynecol 1998
8
Pourquoi traiter la ménopause?
• Un traitement hormonal bien adapté conduit à la disparition ou
la diminution de la plupart des troubles vasomoteurs et
fonctionnels dont se plaignent les femmes à la ménopause
Wiklund L et al. Maturitas 1992
60,8
11
51,9
12,8
48,9
7,9
38,1
18
34,3
15,3
32,6
12,8
32,5
15,1
32,1
13,6
26,6
16,1
25,7
11,3
20,4
7,9
15,3
7,1
63,8
28,1
0
10
20
30
40
50
60
70%
Sudation
Troubles du
sommeil
Bouffées de
chaleur
Asthénie
Sécheresse
vaginale
Dépression
Céphalées Total des
plaintesVertiges
Palpitations
Nervosité
Arthralgies
Irritabilité
Avant traitement hormonal
Après traitement hormonal
9
Principe du traitement
• THS :
Traitement Hormonal Substitutif
• Il existe plusieurs THS et non un THS
• Principe de traitement :
Estrogènes seulsEstrogènes
+
Progestatif
(protection de l’endomètre)
Chez la femme
non hystérectomisée
Chez la femme
hystérectomisée
10
Les acteurs des THS
• Estrogènes conjugués équins
(pratique aux USA)
Les estrogènes
Les progestatifs
• Progestérone naturelle micronisée
LES TRAITEMENTS HORMONAUX
voie cutanée
voie orale
11
Dérivés pregnanesdydrogestérone, chlormadinone,
médrogestone, MPA, cyprotérone
Dérivés 19-norpregnanesnomégestrol, promégestone
• 17 β estradiol naturel (E2 : identique
à la molécule endogène)
• Progestatifs de synthèse
(dérivés de la progestérone)
voie orale
(voie orale)
• Progestatifs de synthèse
(dérivés de la testostérone)
Les contre-indications des estrogènes (1)
• Accidents thrombo-emboliques veineux en évolution
• Accident thrombo-embolique artériel en évolution
• Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues
ou suspectées
• Hémorragies génitales non diagnostiquées
• Atteinte hépatique sévère
(1) RCP
12
Les autres traitements possibles réduisant les
bouffées de chaleur
LES TRAITEMENTS NON HORMONAUX
• Phytoestrogènes
• Acide aminé
13
Moins efficaces que les estrogènes et limités aux bouffées
vasomotrices
Schémas thérapeutiques
En pratique (1)
Traitement estro-progestatif
progestatif indispensable à la
protection endométriale
Avec règles
progestatif administré
en mode séquentiel
Sans règles
progestatif administré
en même temps que l’estrogène
Femme
non hystérectomisée
Femme
hystérectomisée
14
Traitement estrogénique seul
25 jours par mois ou en continu,
sans interruption
Avec règles
Schémas thérapeutiques
En pratique (2)
Sans règles
Estrogène en discontinu
Estrogène pendant 25 jours
Progestatif pendant le même temps
Progestatif 14 jours règles
Estrogène en continu
Progestatif 14 jours règles
Fin de
mois
Fin de
mois
Commencer l’estrogène le 1er jour de chaque
mois et le progestatif le 15ème jour du mois.
Arrêter le traitement le 28ème jour du mois.
Commencer simultanément l’estrogène et
le progestatif le 1er jour de chaque mois.
Arrêter le traitement le 25ème jour du mois
(traitement interrompu 5 à 6 jours chaque mois).
Possibilité d’administrer les 2 hormones sans
interruption.
15
ANAES-AFSSAPS. Audition publique – Les THS de la ménopause
Rapport d’orientation du 11/5/2004
1. La ménopause n’est pas une maladie. Le THS est un médicament, il doit être prescrit
pour une durée limitée. En pratique, 2 à 3 ans sont en moyenne suffisants
2. Le THS est, de loin, le traitement le plus efficace contre les signes climatériques
3. Le THS est efficace pour la prévention de certaines fractures
4. Les estrogènes seuls n’augmentent pas le risque de cancer du sein
5. Réduction du risque du cancer colo-rectal pour les THS EP
6. Si hystérectomie : un traitement par estrogènes seuls est suffisant
7. Si pas de facteur de risque particulier : pas de remise en cause du THS pour les
signes climatériques
8. Ne pas prendre de THS : n’évite pas le risque de cancer ou le risque cardio-vasculaire
9. Diminution des risques dans les 5 ans suivant l’arrêt du THS
10. Consulter régulièrement votre médecin (2 fois / an)
11. Les phytoestrogènes peuvent présenter des risques
12. Information complémentaire sur le site internet
Création d’une commission par décret au JO de juillet 2004.
Les 12 propositions pour les patientes
17
Recommandations AFSSAPS
Précisions
19
Traitement médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique.
Recommandations AFSSAPS. Actualités Janvier 2006.
• Le traitement hormonal de la ménopause :
• « prévient les fractures ostéoporotiques » (…)
• (…) « est aujourd’hui indiqué en première intention chez une femme
présentant des troubles du climatère gênants ou vécus comme tels,
quel que soit le statut de la patiente vis-à-vis de l’ostéoporose. »
• « La durée de prescription est fonction des troubles, après discussion
du rapport bénéfice/risque avec la patiente. La poursuite du
traitement doit être régulièrement réévaluée. »
« Les traitements ne sont prescrits qu’après avoir corrigé une éventuelle
carence en calcium et/ou vitamine D par correction des apports spontanés
ou supplémentation médicamenteuse. »
21
3
Contreverses scientifiques
Récentes*Sur le risque thrombo-embolique:Etude Esther
*Sur le risque carcinologique mammaire:Etude E3N
Estrogènes oraux
Réabsorption intestinale
(veine porte)Pas d’effet
de premier
passage
hépatiqueEffet de premier passage hépatique
Modification de certaines synthèses
hépatiques (paramètres lipidiques ;
activation de la coagulation)
Organes cibles
seins, utérus, cœur
Estrogènes cutanés
Passage systémique Passage systémique
Organes cibles
seins, utérus, cœur
Avantages de la voie transdermique23
Voie d’administration de l’estrogène et
activation de la coagulation
Fra
gm
en
ts 1
+ 2
de la p
roth
rom
bin
e
0,2
0,1
- 0,1
0
(nmol/l)
Pas
de traitement
Estrogènes
cutanés
+
progestérone
Estrogènes
oraux
+
progestérone
p < 0,001 p < 0,01
D’après Scarabin et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 ; 17 (11) : 3071-3078
24
• Objectif :
Évaluer l’impact de la voie d’administration des
estrogènes sur le risque thrombo-embolique veineux
chez les femmes ménopausées
Étude française multicentrique de type cas-témoins menée par
l’INSERM• Femmes ménopausées âgées de 45 à 70 ans
• 155 patientes ayant consulté pour un premier événementthrombo-embolique d’origine idiopathique
• 381 témoins appariés (lieu d’habitation, âge, niveau de risque vasculaire, date d’admission)
Étude ESTHER(EStrogen and THromboEmbolism Risk)
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05
25
Impact de la voie d’administration des estrogènes
Sans
traitement
Estrogènes
cutanés
Estrogènes
oraux
0,5
0
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
10,9
(0,5-1,6)
3,5(1,8-6,8)
Ris
qu
e r
ela
tif
thro
mb
o-e
mboliq
ue v
ein
eux
(od
ds-r
atio
)
Pas d’augmentation du risque relatif (RR) thrombo-embolique veineux avec
les estrogènes cutanés
Augmentation significative du RR thrombo-embolique veineux (multiplié
par 3,5) chez les utilisatrices d’estrogènes oraux versus non-utilisatrices
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005;SS11-05
Étude ESTHER 26
Effet de la durée du THS
Estrogène oral Estrogène cutané
1
0
2
3
4
5
6
8,1*
4*
9
8
7
5*
2,5*
1,5 1,3
0,60,9
* p significatif
13 à 30 mois
1 à 12 mois
31 à 48 mois
> 48 mois
Pas d’impact de la durée du traitement sur le RR thrombo-embolique veineux avec les estrogènes cutanés
Risque majoré la première année de traitement avec les estrogènes oraux
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05.
Étude ESTHER 27
Ris
qu
e r
ela
tif
thro
mb
o-e
mboliq
ue v
ein
eux
(od
ds-r
atio
)
Innocuité de l’association estrogène cutané + progestérone naturelle micronisée
(ou prégnanes)
0,5
0
1,0
1,5
2,0
2,5
3,5
3,0
0,9
0,6
1
1
3,2** p significatif
Estradiol cutané
Non-utilisatrices
Estrogènes cutanés + progestérone naturelle
Estrogènes cutanés + dydrogestérone,
acétate de chlormadinone ou médrogestone
Estrogènes cutanés + acétate de
nomégestrol ou promégestone
Impact du progestatif associé aux estrogènes
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05.
Étude ESTHER 28
4,5
4
5 4.9
Estrogènes oraux + progestatif
Ris
qu
e r
ela
tif
thro
mb
o-e
mboliq
ue v
ein
eux
(od
ds-r
atio
)
Poids, voie d’administration des estrogènes et RR
thromboembolique veineux
Non-utilisatrices
5
0
10
15
20
25
1
IMC = 25-30
IMC < 25
IMC > 30
2,74
Estrogènes cutanés
1,22,9
5,4
Estrogènes oraux
5,9
10,2
20,6
Le surpoids est un facteur de risque spontané
Augmentation du RR thrombo-embolique veineux chez les femmes en surpoids
(estrogènes oraux +++)
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05.
Étude ESTHER 29
Ris
qu
e r
ela
tif
thro
mb
o-e
mboliq
ue v
ein
eux
(od
ds-r
atio
)
Absence ou présence
d’une anomalie de la coagulation
• Une anomalie de la coagulation augmente le risque relatif de MTEV
• Pas d’augmentation supplémentaire du risque sous estrogènes cutanés
• Une femme porteuse d’une anomalie de la coagulation traitée
par estrogènes oraux multiplie par 6 son risque d’accident thrombo-embolique
veineux
D’après Straczek et al. Circulation 2004 ; 110 (suppl) : abst 3724
1,2(0,8-1,8)1
4,1(2,4-7,1)
Sans anomalie
Estrogènes
cutanés
Estrogènes
oraux
Pas
de traitement
4,4
(2,0-9,9)4,1
(2,3-7,4)
25,5(6,9-9,5)
Avec anomalie
Estrogènes
cutanés
Estrogènes
oraux
Pas
de traitement
Étude ESTHER 30
• Augmentation du risque relatif thrombo-embolique veineux (x 3,5) avec les estrogènes oraux
• Maximum la première année de traitement
• Plus marquée chez les femmes à risque
• Pas d’augmentation du risque relatif thrombo-embolique veineux avec les estrogènes cutanés
• Pas d’impact de la durée du traitement sur le risque relatif thrombo-embolique veineux avec les estrogènes cutanés
• Importance de la nature du progestatif associé aux estrogènes cutanés
• Pas d’impact négatif de la progestérone naturelle micronisée contrairement aux progestatifs norpregnanes (acétate de nomégestrol et promégestone)
Conclusions (1)
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05
Étude ESTHER 31
• Voie d’administration des estrogènes :
• L’évaluation du risque cardiovasculaire et en particulier du
risque thrombo-embolique veineux est indispensable avant
toute prescription d’un THS.
• Dans ce contexte, les résultats de l’étude ESTHER en faveur
de l’absence d’effet thrombo-embolique veineux des
estrogènes cutanés, même chez les femmes porteuses
d’une mutation thrombogène, sont évocateurs
d’importantes retombées dans la prise en charge des
troubles fonctionnels de la ménopause chez les femmes à
risque thrombotique.
Conclusions (2)Étude ESTHER 32
Étude E3Nnouveaux résultats après un suivi de plus de 7 ans
• Objectif :
Évaluer l’influence des THS sur le risque de cancer du sein
dans une population de femmes françaises ménopausées
Étude française prospective de cohorte
• 98 995 femmes nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis 1990
• Recueil des informations par un auto-questionnaire envoyé tous les 2 ans
• Suivi ≥ 7 ans
• Première analyse : juin 1990-avril 1997Fournier A et al. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC
cohort. Int J Cancer 2005 ; 114 : 448-54
Nouvelle analyse : juin 1990-juillet 2002
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
34
24 %2 %
2 % 2 %
33 %
23 %14 %
+ progestatifs de synthèse
+ progestérone micronisée
seuls
Estrogènes cutanés
Estrogènes oraux
+ progestatifs de synthèse
+ progestérone micronisée
seuls
autres
• 70 % des femmes utilisent des estrogènes cutanés
• 28 % des femmes utilisent des estrogènes oraux
• Dans 92 % des cas, la progestérone naturelle micronisée est associée
à des estrogènes cutanés
Répartition des différents types de THS en 2002
35
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
Étude E3N
• 1 058 cas (THS) versus 842 (non THS)
• Cancer ER+ (RR = 1,7) et cancer ER- (RR = 1,2)
• Cancer lobulaire (RR = 1,8) et cancer canalaire (RR = 1,3)
Tous traitements confondusÉtude E3N
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
36
• Augmentation du risque relatif de cancer du sein(RR=1,4),
mais pas pour tous les THS…Ce risque relatif est à mettre en
balance avec des risques reconnus comme la première grossesse
tardive(RR=1,7),ménopause après 55 ans(RR=1,5), surpoids(1,2) ou
consommation deux verres d’alcool/j(1,2)
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
1,4
Estrogènes
seuls
+ progestérone naturelle micronisée
+ dydrogestérone (rétroprogestérone)
+ autres progestatifs de synthèse
1,0
1,3
1,8
Association entre différents THS
et risque relatif de cancer du sein (1)
Pas d’augmentation du risque relatif de cancer du sein avec
l’association estrogènes-progestérone naturelle micronisée (RR = 1,0)
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
Étude E3N 37
RR
Étude E3N Association entre différents THS
et risque relatif de cancer du sein (2)
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
Estrogènes oraux
+ acétate de cyprotérone
+ MPA
+ promégestone
+ NETA
Estrogènes cutanés (gel/patch)
+ progestérone naturelle micronisée
+ dydrogestérone
+ acétate de chlormadinone
+ médrogestone
+ acétate de nomégestrol
+ promégestone
2,4
1,4
1,5
2,2
1,0
1,3
1,7
2,4
1,7
1,7
• 69 647 patientes suivies en moyenne 7,7 ans
• 1 896 cancers du sein (période de THS : en moyenne 5,5 ans)
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
38
RR
Influence de la durée du traitement
et risque relatif de cancer du sein
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 5,04,0 4,5
1,4
1,8
1,3
1,0
Estrogènes + progestatifs de synthèse
< 2 ans (174)
2-4 ans (123)
4-6 ans (87)
> 6 ans (81)
Estrogènes + dydrogestérone< 2 ans (34)
2-4 ans (29)
4-6 ans (15)
> 6 ans (18)
Estrogènes + progestérone naturelle micronisée< 2 ans (45)
2-4 ans (29)
4-6 ans (19)
> 6 ans (15)
Estrogènes seuls
< 2 ans (26)
2-4 ans (17)
4-6 ans (4)
> 6 ans (9)
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
Étude E3N 39
RR
Conclusions
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
• Augmentation du RR (1,4) de cancer du sein avec les THS(tous traitements confondus)
• Mais pas pour tous les THS
• Augmentation du RR de cancer du sein avec :• Les estrogènes seuls au-delà de 4 ans d’utilisation
• L’association estrogènes-progestatifs de synthèse (dont dydrogestérone) même pour de courtes durées d’utilisation
• Pas d’augmentation du risque relatif de cancer du sein observée avec l’association estrogènes-progestérone naturelle et ce, jusqu’à une durée de 6 ans de traitement
Étude E3N 40
• Indications :• « Utilisé dans les bouffées de chaleur de la ménopause »
• Posologie et mode d’administration• « Le médicament sera administré pendant des périodes de 5 à 10
jours jusqu’à inhibition des bouffées de chaleur. Lors de la réapparition de celles-ci, une nouvelle cure médicamenteuse redevient nécessaire pendant une même période (…) »
• Effets indésirables• « De très rares cas de paresthésies transitoires, situées le plus
souvent dans les extrémités des membres, ont été signalés »
Restriction d’utilisation : nécessité d’un traitement discontinu
Bêta-alanine
Vidal
42
• Effet variable et controversé des isoflavones de soja
sur l’efficacité vis-à-vis des bouffées de chaleur (1,2)
• Mise en garde de l’AFSSAPS(3)
« Nous attirons votre attention sur le fait que les dérivés du soja,
et plus généralement les phytoestrogènes, s’ils peuvent avoir une
action sur les bouffées de chaleur, présentent les mêmes risques
que les oestrogènes ! La fiabilité de ces produits n’est pas
garantie et leur sécurité n’a pas été évaluée. Nous vous
déconseillons donc d’en prendre pour le traitement de vos
troubles, tant qu’ils n’auront pas reçu l’autorisation des autorités
sanitaires »
PhytoestrogènesCompléments alimentaires
44
(1) Krebs EE et al. Obstet Gynecol 2004 ; 104 (4) : 824-836
(2) Azoulay C. La revue de médecine interne 2004 ; 25 : 806-815
(3) ANAES/AFSSAPS. Traitements hormonaux substitutifs de la ménopause.
Rapport d’orientation. Mai 2004.http://www.anaes.fr
1. Garder l’esprit critique vis-à-vis des publications
• Différencier les molécules
• Différencier la voie d’administration des
estrogènes
• Rôle des doses ?
• Rôle des schémas d’administration ?
2. Établir la balance individuelle bénéfices-risques
du traitement
3. Donner l’information de façon claire et partager la
décision sans l’imposer
3 points clés46
• Efficace sur les troubles climatériques (1)
• Seul traitement estro-progestatif avec lequel il n’est pas observé chez les femmes traitées d’augmentation du risque relatif de cancer du sein à long terme (plus de 6 ans de traitement) (2)
• Parallèlement, contrairement à d’autres THS, il n’est pas observé d’augmentation du risque relatif thrombo-embolique veineux avec l’association estrogène cutané et progestérone naturelle micronisée (3)
• Le Traitement Hormonal Naturel® : une balance bénéfices/risques favorable
Le Traitement Hormonal Naturel®
Estrogène cutané et progestérone naturelle micronisée
50
(1) Archer et al. J N Am Menopause Society 2003
(2) Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01(3) Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05