LA NUOVA INFORMAZIONECARDIOLOGICA

Editor: prof. Paolo RossiDirettore Responsabile: dott. Eraldo Occhetta (eraldo.occhetta@maggioreosp.novara.it)Direttore Scientifico: dott. Gabriele Dell’Era (gdellera@gmail.com)Progetto grafico e realizzazione: Studio27 Progetto Editoriale, Novara – www.studio27snc.it

Periodico di informazione cardiologica – Anno 34° – Giugno 2014

Foglio elettronico 3a generazione – n°56

contatti@nuovainformazionecardiologica.itwww.nuovainformazionecardiologica.it

SOMMARIOImaging in cardiologia 2

Blocco atrioventricolare di secondo grado (2:1) durante tachicardia parossistica sopraventricolare (dott. Gabriele Dell’Era)

Novità in cardiologia 6

Le nuove frontiere biologiche dell’esercizio di resistenza (prof. Paolo Rossi)

Leading article 15

La rivascolarizzazione miocardica nel paziente con scompenso cardiaco cronico(dott. Fabio Pastore)

Focus on… 20

SVT, rivascolarizzazione, esercizio(dott. Gabriele Dell'Era)

Medicina e morale 23

Recupero della legge naturale nella relazione medico paziente - IX parte(prof. Paolo Rossi)

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Blocco atrioventricolare di secondo grado (2:1) durante tachicardia parossistica

sopraventricolare

dott. Gabriele Dell’EraSOC Cardiologia-UTIC,

Ospedale Santo Spirito, Casale Monferrato (AL) gdellera@gmail.com

IMAGING in cardiologia

CONTESTOIl cardiopalmo e le palpitazioni sono una delle principali indicazioni allo studio elettrofisiologi-co transesofageo (STE), una metodica poco in-vasiva che prevede l'inserimento di un sondino esofageo senza necessità di sedazione, la regi-strazione dei potenziali elettrici atriali e ventrico-lari dall'esofago (in contiguità anatomica in parti-colare con l'atrio sinistro) e l'erogazione di stimoli per la valutazione elettrofisiologica di eventuali anomalie o per la provocazione o interruzione di aritmie. La definizione dell'eziologia e della pre-senza di vie accessorie occulte è fondamentale per la scelta del corretto trattamento, farmacolo-gico o interventistico, di eventuali aritmie. Sono qui presentati due casi inusuali nei quali la dia-gnosi è stata ottenuta proprio con STE.

CASO 1Paziente di 30 anni sintomatico per episodi pa-rossistici di palpitazioni, valutato in precedenza presso altro Centro con test da sforzo e ecocar-diogramma transtoracico senza rilievi patologici; ECG a riposo nella norma. In condizioni basali lo STE non evidenziava segni di presenza di una via lenta nodale (non veniva indotto “jump” con singolo e doppio extrastimolo atriale), che rap-presenta il substrato più frequente di tachicardie parossistiche sopraventricolari. Dopo infusione di isoproterenolo, si induceva ripetutamente con singolo e doppio extrastimolo una tachicar-dia sopraventricolare (SVT). Dopo pochi secon-di dall'induzione, si verificava un blocco AV di 2° grado (2:1): questo reperto consentiva di confer-mare la presenza di una tachicardia da rientro nel nodo atrioventricolare (dunque da duplice via nodale), prima della della via di conduzione AV terminale (dove si verifica il blocco 2:1), esclu-

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dendo la genesi da fascio accessorio (figura 1). Data la sporadicità degli episodi di cardiopalmo, veniva impostata una terapia con Verapamil 80 mg 3 volte al giorno, ottenendo la scomparsa dei sintomi durante il follow-up.

CASO 2Donna di 75 anni con storia di palpitazioni fre-quenti accompagnate da capogiro. ECG basale normale, assenza di rilievi patologici all'ecocar-diogramma transtoracico. Un ECG Holter di 24 ore documentava episodi parossistici ripetuti di SVT con frequenza cardiaca massima 220/min e durata massima 30”. Lo STE consentiva di indurre ripetutamente una tachicardia sopraventricola-re (QRS stretto) con un intervallo di conduzione ventricoloatriale (VA) lungo, reperto caratteristi-co di aritmie da rientro atrioventricolare mediate da fascio accessorio. Si provava la somministra-zione di flecainide e.v. per interrompere l'aritmia (azione sul fascio accessorio): si verificava invece un blocco atrioventricolare 2:1 anterogrado con prosecuzione dell'aritmia, il che escludeva che essa potesse essere dipendente da una via ano-mala. Anche in questo caso veniva posta la dia-gnosi di tachicardia da rientro nodale con blocco 2:1 nella via di conduzione finale comune (figu-ra 2, pannelli A e B). A causa dell'elevato burden aritmico (10-20 episodi/mese), si procedeva a tentativo di ablazione con radiofrequenza della via lenta nodale; durante la procedura la tachi-cardia veniva indotta ripetutamente, mentre ve-niva esclusa la presenza di un fascio accessorio con protocollo di prestimolazione ventricolare (figura 2, C e D). La via lenta nodale veniva ablata con successo, ma durante consolidamento della lesione si verificava blocco AV avanzato che ri-chiedeva l'impianto di un pacemaker definitivo (in effetti il blocco 2:1 durante la SVT potrebbe essere considerato espessione della presenza di una degenerazione senile del nodo AV, condizio-nante sia una maggiore anisotropia di conduzio-ne determinante la comparsa tardiva di AVNRT che una conduzione AV patologica; sfortunata-mente, non è stato testato il punto Wenckebach prima dell'ablazione, il che avrebbe potuto risul-tare informativo sullo “stato di salute” del NAV).

COMMENTOLa tachicardia da rientro nodale (AVNRT), dovu-ta alla presenza di una duplice via di conduzio-

ne all'interno del NAV (fasci rapidi “fisiologici” e fasci lenti con lenta conduzione anterograda e rapido recupero della refrattarietà in senso retro-grado), è molto comune e causa circa 2/3 di tutte le aritmie sopraventricolari, risultando presente nel 10% della popolazione generale (1). Spesso la diagnosi è possibile analizzando un ECG stan-dard effettuato durante la tachicardia (presen-za di onde P retrocondotte al termine del QRS, o comunque con intervallo QRS-P' nettamente inferiore a P'-QRS); quando il tracciato non è di-sponibile, è possibile effettuare uno STE, specie in pazienti molto sintomatici potenzialmente da candidare a procedure ablative. La risposta para-digmatica alla stimolazione atriale programmata in caso di AVNRT è stata ben descritta (sostan-zialmente, la presenza di “jump” di conduzione atrioventricolare, con improvviso incremento da un battito al successivo dell'intervallo AV), ma i risultati non sono sempre univoci. La dimostra-zione di un blocco atrioventricolare 2:1 duran-te una tachicardia sopraventricolare da rientro esclude un fascio accessorio extranodale come substrato: quando il fascio accessorio è la causa, l'atrio ed il ventricolo sono parte del circuito di rientro; l'eventuale incapacità di depolarizzarsi di una delle due camere comporta l'immediata in-terruzione dell'aritmia. Ciò non avviene nel caso di un circuito di rientro contenuto tutto all'inter-no del NAV, nel quale atrio e ventricolo sono solo “spettatori” che vengono depolarizzati dal fronte elettrico in uscita dal nodo. Molti Autori hanno già descritto questo comportamento e ne han-no analizzato il substrato elettrofisiologico (3). Il blocco atrioventricolare 2:1 nella via di conduzio-ne AV finale comune è probabilmente benigno in pazienti giovani (paziente 1), dipendendo da va-riazioni funzionali della refrattarietà delle cellule del nodo AV. Al contrario, in pazienti più anziani può rappresentare una espressione di patologia degenerativa del NAV (fibrosi senile), alla base sia dell'anisotropia di conduzione anterograda (du-plice via “funzionale”), sia del rallentamento più distale della conduzione AV, come già ipotizzato.I casi qui esposti rappresentano un percorso dia-gnostico usuale per la diagnostica delle aritmie sopraventricolari e sottolineano l'importanza di reperti inconsueti ma patognomonici a carico dell'attivazione elettrica di atri e ventricoli (4). E' necessario tenere a mente ogni più piccolo indi-zio per giungere alla diagnosi corretta ed al mi-glior trattamento per il paziente (5).

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Figura 1STE dopo infusione di isoproterenoloA: doppio extrastimolo atriale: il primo è condotto con intervallo AV lungo (via lenta nodale), il secondo con intervallo AV corto (via rapida nodale); segno tipico di dissociazione longitudinale del nodo atrioventricolare con presenza di duplice via.B: la SVT indotta, con intervallo VA breve (10 msec)C: induzione della SVT: ogni ciclo all'interno del circu-ito di rientro nodale depolarizza gli atri; a causa di un blocco parziale della via comune finale di conduzione ai ventricoli, essi si depolarizzano ogni due cicli, determi-nanto un apparente blocco AV 2:1.

D: una extrasistole ventricolare spontanea depolarizza parzialmente il nodo AV, bloccando il circuito di rientro (una ulteriore dimostrazione dell'origine nodale) ed interrompendo la tachicardia.

E: una extrasistole ventricolare spontanea depolarizza il nodo AV, conducendo agli atri attraverso la via rapida (la depolarizzazione atriale è anticipata, come dimostrato dall'intervallo VA più breve), disorganizzando il circuito ed interrompendo la tachicardia.

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Figura 2A: tachicardia sopraventricolare indotta durante STE. L'intervallo VA misurato è piuttosto lungo (74 msec), potenzialmente compatibile con un rientro extranodale (fascio accessorio).

B: dopo l'infusione di flecainide, si documenta blocco AV 2:1 in assenza di variazioni del ciclo A-A e dell'inter-vallo VA.

C: la stimolazione ventricolare programmata con singolo extrastimolo ha escluso la presenza di fascio accessorio AV occulto (conduzione retrograda nodale con allunga-mento progressivo di VA ed attivazione concentrica come dimostrato dai segali registrati in seno coronarico).

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Le nuove frontiere biologiche dell’esercizio di resistenza

NOVITÀ IN CARDIOLOGIA

L’attività fisica è stata collegata da molto tempo alla buona salute. Già Ippocrate, guidato dalla sua teoria del bilanciamento degli umori, soste-neva che ognuno, assolutamente, giovane o vec-chio, ha bisogno di esercizio fisico, ma che non sia eccessivo (1). Uno studio miliare del 1953 mostrava che i con-ducenti degli autobus pubblici di Londra presen-tavano il doppio di sindromi coronariche acute rispetto ai bigliettai degli stessi bus, la sola note-vole differenza era che i bigliettai camminavano per raccogliere i biglietti mentre i conducenti re-stavano seduti.(2, 3). Nei decenni successivi è stato dimostrato il be-neficio dell’esercizio, quasi in ogni settore della fisiologia umana, passando dalla funzionalità cardiaca e respiratoria agli aspetti cognitivi e alla durata di vita (Figura 1). La figura 1 riassume tutti i benefici prodotti dall’esercizio; essi sono:• ritarda la comparsa di malattie di Alzheimer e di Parkinson; • migliora l’umore e la cognizione: è capire il mondo, l'emozione è interpretarlo è dire buono, cattivo, sicuro, pericoloso, e render-si pronti all'azione, il motivo per cui i muscoli si tendono o si rilassano; • diminuisce rischio e gra-vità dell’ictus; • migliora il sonno; • diminuisce lo

stress; • migliora la forza muscolare; • protegge contro l’aterosclerosi; • aumenta i livelli di ener-gia e la resistenza; • migliora la capacità funzio-nale nell’insufficienza cardiaca; • migliora la dige-stione; • limita l’obesità; • contrasta il diabete; • diminuisce l’incidenza di cancro della mammella e del colon; • previene l’ipertensione; • migliora la fertilità; • migliora il profilo lipidico; • rinforza il sistema immunitario; • conserva la densità ossea e diminuisce il rischio di osteoporosi; • mantie-ne la mobilità delle articolazioni; • rappresenta la migliore terapia attuale delle arteriopatie pe-riferiche; • previene le cadute dell’anziano; • mi-gliora la circolazione; • ritarda l’invecchiamento; • migliora il benessere del movimento; • migliora l’autostima; • rallenta l’atrofia muscolare e pre-viene la sarcopenia la perdita di massa muscola-re e la conseguente perdita di forza sono accom-pagnate anche da una minore funzionalità dei muscoli e significa anche: - Instabilità posturale - Alterazioni della termoregolazione (aumento mortalità in estate o in inverno estremi) - Peggio-re trofismo osseo (manca lo stimolo della contra-zione) - Modificazione della omeostasi glucidica (manca deposito e consumo) - Riduzione della produzione basale di energia.

prof. Paolo Rossi

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L’ESERCIZIO È UNA COMPONENTE FONDAMENTALE DELLA CONDIZIONE UMANA

Gli umani sono i soli primati capaci di correre veloci per lunghe distanze e questo comporta-mento ha probabilmente forgiato i loro caratteri evolutivi che li differenziano dagli altri primati (4). Ad esempio, la dissipazione del calore neces-

saria durante attività fisica prolungata ha pro-babilmente favorito la perdita dei peli corporei e la proliferazione delle ghiandole sudoripare, modellando notevolmente la forma del corpo umano (5, 6).Negli ultimi 10 anni, nuove tecniche molecolari, focalizzate sulla comprensione dei meccanismi fondamentali, hanno introdotto una nuova era di conoscenze sugli effetti dell’attività fisica, con risultati sbalorditivi.

Figura 1

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CAPACITÀ E ADATTAMENTI DELLE FIBRE MUSCOLARI

Il muscolo scheletrico è composto dalle connes-sioni (sincizio) di migliaia di cellule, spesso tese (stretching) da tendine a tendine. Fibre differenti affrontano compiti contrastanti, che variano da sforzi di piccola ampiezza e ripetitivi come de-ambulazione e mantenimento della postura a scariche improvvise di carichi di lavoro di elevata intensità come quelli compiuti sollevando grossi pesi. Fibre muscolari sono tipicamente specializ-zate a questi compiti (fig. 2).Le tipologie delle fibre sono state classicamen-te riferite al loro contenuto di catene pesanti di

miosina, ma gli strumenti molecolari moderni hanno scoperto una elevata complessità ed ete-rogeneità di tipi di fibre, che talvolta differiscono da quelle dei roditori (impiegati in laboratorio). In termini generali sono 3 i tipi principali di muscolo scheletrico umano: tipo I (lento) ossidativo, tipo IIa (rapido) ossidativo, e tipo IIx (rapido) glicoli-tico. Le relative quantità di tali fibre differiscono tra gli individui e in varie condizioni patologiche. Ad esempio, lo scompenso cardiaco congestizio e il diabete mellito tipo II sono associati con una minore proporzione di fibre tipo I (7, 8). Le caratteristiche morfologiche, metaboliche e funzionali sono descritte nella figura 2 (9).

Figura 2

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Visione d’insieme semplificata di tipi di fi-bre muscolari (9). Il muscolo è costituito da un sincizio cellulare dette fibre, che spesso si tendono da tendine a tendine. Le singole fibre presentano specifici attributi, dettati dal loro contenuto miofibrillare e dalle caratteristiche metaboliche che variano da quelle rapide e gli-colitiche a quelle lente in gran parte ossidati-ve. I muscoli umani sono composti da miscugli di tipi di fibre. L’esercizio e altri stimoli posso-no modificare i profili del tipo di fibre. L’eserci-zio di resistenza promuove la conversione ad un fenotipo lento e più ossidativo; un processo che richiede l’attivazione di vari programmi di espressione genica (vedi Figura 3). Le fibre glicolitiche contengono proteine miofi-brillari che sono capaci di generare lavoro rapido e potente, propenso per un lavoro improvviso di elevata intensità. Ciò si verifica a spese di elevati flussi d calcio e minore rendimento di ATP. Invece, le fibre ossidative contengono un appa-rato miofibrillare più efficiente come produzio-ne di energia, più adatto per un’attività prolun-

gata, sono molto vascolarizzate e contengono networks mitocondriali arricchiti, che permetto-no l’ossidazione completa degli acidi grassi e altri alimenti, un via molto più efficiente per generare ATP che la glicolisi anaerobicaLe elevate concentrazioni di mioglobina e cito-cromi arrossano queste fibre, di qui la definizio-ne di fibre rosse. I muscoli umani contengono un miscuglio di fibre di tipo diverso. In certi organismi i tipi di fibre possono essere separati. Nel pollame terrestre, ad esempio, le ali hanno fibre glicolitiche (carne bianca) e gli arti posteriori fibre ossidative (carne scura).Attività di resistenza può espandere notevol-mente i networks mitocondriali e vascolari e in parte modificare il contenuto miofibrillare nelle fibre muscolari (Figura 2).Come si verifica questo processo? La risposta a livello molecolare è descritta nella figura 3 (9). Concettualmente, il processo di adattamento può essere diviso in meccanismi che sentono l’attività di resistenza e meccanismi che apporta-no gli adattamenti desiderati

Figura 3Vie metaboliche della segnaletica modulare che avvalorano gli adattamenti muscolari all’esercizio di resistenza.

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L’esercizio da l’avvio ad alterazioni metabo-liche e di innervazione che sono sentite dai muscoli scheletrici. Questi cambiamenti (in-puts) attivano meccanismi segnaletici inter-medi, che includono vie metaboliche di sen-sing e di segnaletica mediata dal calcio quali AMPK (AMP-activated protein kinase) e SIRT (sirtuin). Questi segnali incidono in definiva sui gruppi di fattori di trascrizione, ciascuno dei quali controlla un largo modulo biologico come la biogenesi mitocondriale o metaboli-smo e trasporto di acidi grassi. Adattamenti all’esercizio possono allora essere regolati in maniera modulare. Didascalia degli acronomi: βox indica β-ossid-azione; CaMK, fosfatasi modulata da calcium/calmodulina (calcineurin) e chinasi; ERRα,

receptor-α relato agli estrogeni; FFA, acidi grassi liberi; HDAC, deacetilasi istone; MAPK, proteina kinasi mitogene attivata; MEF2, ac-cresciuto fattore-2 dei miociti; mTOR, bersa-glio di rapamicina mammifera; NFAT, fattore nucleare di cellule-T attivate; NRF1/2, fatto-re-1/2 nucleare respiratorio; PGC, coattivato-re del recettore-γ proliferatore attivato; PKA, protein chinasi A; PPAR, recettore-α del pe-rossisome proliferatore attivato; TCA, acido tricarbossilico.Molte di queste conoscenze dipendono dallo studio di topi modificati geneticamente (come quelli descritti nella fig 4 9). L’abilità di costruire un modello di esercizio di resistenza in un orga-nismo disponibile alla manipolazione genetica si è dimostrata d’inestimabile valore scientifico.

Figura 4

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Topo potentato. A sinistra, immagini cam-pione di topi scuoiati; il controllo (in alto) e topo geneticamente costruito (in basso) per esprimere coattivatore-1β del recettore-γ proliferatore attivato in miotubi dello schele-tro. Elevati livelli di mioglobina e mitocondri rendono i muscoli rossi in basso. Le miofibre presentano elevata capacità ossidativa, e i topi sono capaci di correre più lontano e più in salita nei tests di resistenza sul treadmill. A destra sono descritti altri modelli di topi costruiti geneticamente con aumentata capa-cità mitocondriale nei muscoli scheletrici. Di-dascalia degli acronimi KO indica esclusione (knockout) del gene indicato total-body; MAP, chinasi di mitogeno attivato; mKO, delezione (knockout) di specifico miotubo del gene indi-cato; e mTg, iperespressione di specifico mio-tubo per via transgenetica.

COME IL MUSCOLO SENTE L’ATTIVITÀ FISICA

I sensori molecolari chiave dell’esercizio includo-no le oscillazioni del calcio e altre cascate segna-letiche attivate sia da stimolazione neurale che dallo stato metabolico profondamente alterato di miofibre in contrazione. La stimolazione muscolare dei nervi motori ge-nera flussi di calcio citosolico fugaci che sono rilevati da varie vie metaboliche intracellulari, in particolare quelle regolate dalla calcineurin (calcium/calmodulin-modulated phosphatase) e dalla chinasi (CaMK). Continui flussi fugaci di bassa intensità, tipica dell’attività di resistenza, attivano calcineurin che promuove la formazio-ne di fibre rosse lente (10). Anche la stimolazione simpatica contribuisce agli adattamenti muscolari. I recettori β2-ad-renergici predominano nei muscoli scheletrici e trasducono la segnaletica della G-proteina alla cAMP, protein kinase A, e scambiano la proteina direttamente attivata da cAMP, influenzando alla fine numerose vie metaboliche cellulari. In parti-colare, il sistema della chinasi proteica mitogena attivata p38 predomina negli adattamenti mu-scolari, mentre l’attivazione genetica di p38 au-menta gli evidenziatori mitocondriali (11).In breve, stimolazione nervosa, segnaletica del calcio, e cambiamenti metabolici che si verificano nelle miofibre in contrazione sono probabilmente i principali fattori che provocano gli adattamenti

all’esercizio nel muscolo. Questi segnali variano drasticamente in qualità e quantità come risposta a esercizi differenti, per intensità e durate. Allora, uno dei vantaggi chiave dello studio di modelli di roditori, cioè, la loro omogeneità genetica e feno-tipica, può costituire un inconveniente perché i re-gimi di esercizio sperimentali non sono bene stan-dardizzati, rendendo difficili studi di confronto. Ciò nondimeno, l’abilità di modellare l’esercizio di re-sistenza in un organismo suscettibile a manipola-zione genetica si rivela inestimabile. In che modo i complessi effetti di un esercizio di resistenza siano integrati rimane ancora non bene compreso.

NEOVASCOLARIZZAZIONE

L’esercizio promuove nei muscoli scheletrici an-che la neovascolarizzazione e rimane l’intervento più efficacie per le malattie arteriose periferiche. Angiogenesi indotta dall’esercizio è un processo fisiologico, a differenza della maggior parte delle angiogenesi legate allo sviluppo di neoplasmi o malattie della retina.Il paradigma classico secondo cui le richieste metaboliche create dal muscolo sotto sforzo causino uno sfasamento tra domanda e offerta e conducano all’attivazione di sensori ischemici (come AMPK and HIF-1α) non è stato confermato nei topi geneticamente modificati. Infatti, i topi transgenici con iperespressione di PGC-1 nel mu-scolo scheletrico presentano sorprendenti incre-menti di densità microvascolare e sono protetti nella malattia arteriosa periferica. Segnali β-Ad-renergici inducono PGC-1α nel muscolo schele-trico, e PGC-1α direttamente attiva l’espressione del fattore di accrescimento vascolare endote-liale in modo indipendente da HIF. (12) Ciò vuol dire che l’angiogenesi fisiologica nel muscolo è allora attivata più dalla stimolazione neurogena β-adrenergica in via preventiva che essere reatti-va all’ischemia.

I MUSCOLI COME UN ORGANO ENDOCRINO

La contrazione muscolare e l’esercizio incremen-tano l’espressione nel muscolo e i livelli in circo-lo della miochina “IL-6” fino a 100 volte (13). IL-6 incrementa, vedi Figura 5,: • in modo autocrino e paracrino il consumo di glucosio e l’ossidazione degli acidi grassi nel muscolo, facilitando così il

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consumo locale di nutrimento; • in modo endo-crino la lipolisi nel tessuto adiposo e la neogluco-genesi nel fegato, aumentando entrambe il retro trasporto di alimenti al muscolo (14).IL-6 secreto dal muscolo interagisce anche: • con il pancreas per regolare l’omeostasi dell’insulina; • con l’intestino per stimolare la secrezione di peptide-1 (GLP-1) simile al glucagone nelle cel-lule intestinali L e nelle cellule pancreatiche α, potenziando la secrezione di insulina delle cel-lule pancreatiche β. Allora, l’azione combinata di IL-6/GLP-1 è quella che probabilmente media l’a-zione potenziata dell’insulina rilevata nel perio-do subito dopo il termine dell’esercizio.

In breve, esercizio (e altri stimoli metabolici) pro-vocano la secrezione da parte del muscolo di proteine e piccole molecole ancora in fase pre-coce di ricerca che completano adattamenti si-stemici alle richieste indotte dall’esercizio. Il mu-scolo scheletrico potrebbe essere considerato un grande organo endocrino ancora da conoscere bene. Un altro aspetto molto interessante, GLP-1 può anche contribuire agli effetti cognitivi dell’e-sercizio, descritti nelle figura 1. I topi con GLP-1 fuori uso presentano difetti di apprendimento , mentre gli agonisti di GLP-1 migliorano nei topi compiti di memorizzazione 15 (vedi avanti per la descrizione degli affetti cognitivi dell’esercizio).

Figura 5Il muscolo scheletrico come organo endocrino.

L’esercizio provoca la secrezione da parte dei muscoli di numerosi fattori con ampie ripercussioni sulle funzioni sistemiche (cervello, fegato, intestino, pancreas cuore, sistema vascolare, tessuto adiposo) descritte nel testo

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IL CUORE NELLO SFORZO FISICO

Il cuore umano adulto conserva una capacità plastica considerevole. Il cuore reagisce ad ogni aggressione attraverso diversi fattori di adatta-mento, atti a far fronte a un deficit di contrattilità o ad un eccessivo carico ventricolare, al fine di mantenere una portata cardiaca sufficiente. Lo scompenso è una malattia a carattere progressi-vo in cui si verifica un deterioramento della strut-tura e della funzione cardiaca. I fini meccanismi di compenso per ovviare a ciò sono rappresen-tati fondamentalmente sia dall'ipertrofia miocar-dica (con o senza dilatazione) con conseguente aumento del tessuto contrattile che da una se-rie di attività neuroendocrine con incrementa-ta secrezione di catecolamine che tendono ad aumentare la contrattilità e quindi l'efficienza. Questo processo è noto come rimodellamento e può anche essere fisiologico (atleti), generato da stimoli postivi (l'allenamento cardiovascolare), ma diviene patologico quando si innesca a se-guito di stimoli negativi, con cambiamenti, mo-dificazioni molecolari e cellulari che comprendo-no l'aumento della massa miocardica associato all'ipertrofia dei singoli miociti fino all'apoptosi (morte cellulare).Si parla pertanto di rimodellamento ventricolare quando si fa riferimento alle modificazioni cui va incontro il cuore a seguito degli stimoli negativi di cui sopra. L'ipertrofia è quindi l'evento centra-le del rimodellamento secondario al sovraccarico emodinamico ed è rappresentato dall'aumento della massa miocardica associato a modificazio-ni della forma del ventricolo. Un rimodellamento cardiaco segue spesso a infarto miocardico, ipertensione cronica, e altre patologie cardiache. Gli sforzi per impedire tale rimodellamento pato-logico, mediante il blocco dei sistemi adrenergico e dell’angiotensina, costituiscono il fondamento dell’attuale trattamento dello scompenso cardia-co. Nonostante ciò, la mortalità a 5 anni dei pa-zienti con scompenso cardiaco si mantiene >30%. L’aumento di massa cardiaca indotto dall’eser-cizio di resistenza può giungere fino al 20%.Tale rimodellamento fisiologico differisce note-volmente da quello patologico sopra descritto. Molti effetti dell’esercizio sul cuore sono indiret-ti, quali riduzioni dell’indice di massa corporea e miglioramenti della sensibilità all’insulina. Altri

effetti, però, sono chiaramente diretti. Il factor-1 di accrescimento (insulino simile) ingaggia il re-cettore specifico sui cardiomiociti e attiva la via metabolica intracellulare (PI3K/Akt) che condu-ce: • all’inibizione di apoptosi, • ai miglioramen-ti del metabolismo e dei movimenti del calcio, • all’attivazione della via metabolica dell’ipertrofia dei mammiferi (16, 17).Questi studi hanno evidenziato risultati impor-tanti: (1) Gli effetti dell’esercizio sono differenti, dipendendo dal tipo, intensità, o frequenza del lavoro muscolare svolto; (2) la “dose” appropria-ta di esercizio di resistenza nell’uomo è variabile perché le risposte interindividuali variano am-piamente; (3) la dose che conferisce la massima protezione cardiovascolare è diversa da quella che permette di ottenere un buon allenamento cardiovascolare; (4) il consiglio di Ippocrate 2500 anni fa, di eseguire esercizio moderato rimane valido anche oggi.

ESERCIZIO E CERVELLO: ATTIVITÀ FISICA E MENTE

Non vi è dubbio che l’esercizio migliora la sa-lute mentale e si correla bene con il benessere mentale, specialmente negli anziani. L’esercizio migliora in grado significativo una depressione moderata e può prevenire perdite di memoria. I meccanismi molecolari che sottendono i bene-fici neuronali dell’esercizio sono costituiti dalla secrezione inducibile di BDNF and VGF fattori di accrescimento neurotrofici. BDNF è una neuro-trofina ritenuta cruciale per l’apprendimento e la memorizzazione. L’esercizio stimola l’espres-sione BDNF nell’ippocampo, la sede dell’appren-dimento, ed innalza negli umani i livelli di BDNF nel sangue venoso dell’encefalo (18). Inoltre la corsa stimola la neurogenesi nel’ippocampo di topi adulti (19), e gli incrementi di dimensioni dell’ippocampo rilevate negli umani che corrono si correlano con la capacità fisica (O2 max) e i li-velli circolanti di BDNF (20).L’esercizio migliora depressioni gravi negli uma-ni e produce effetti antidepressive nei modelli di roditori. I benefici neurologici dell’esercizio non sono limitati a depressione e memoria, ma inte-ressano anche malattie neurodegenerative quali il Parkinson e l’Alzheimer.

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La rivascolarizzazione miocardica nel paziente con scompenso cardiaco cronico

LEADING ARTICLE

dott. Fabio Pastore SCDU Cardiologia 1 – Novara

fabio.pastore1981@gmail.com

INTRODUZIONE

Le linee guida dell' European Society of cardiolo-gy sullo scompenso cardiaco pubblicate nel 2012 dedicano un intero paragrafo alla rivascolarizza-zione coronarica nel paziente con scompenso car-diaco (1). Esse sottolineano come al momento le evidenze scientifiche sono poco chiare e che tutti i trials eseguiti non hanno dato risultati univoci. Gli studi più importanti che hanno affrontato l'argo-mento recentemente sono il PARR-2 (2-3) e lo STI-CH (4). Un altro importante studio pubblicato re-centemente sottolinea la differenza tra miocardio ischemico e ibernato nei pazienti con scompenso cardiaco ai fini del miglioramento della performa-ce sistolica del ventricolo sinistro (5.Le indicazioni alla rivascolarizzazione in questi pazienti spesso si basano più sull'esperienza per-sonale piuttosto che su vere e proprie evidenze scientifiche.

STICH STUDY

ScopoLo scopo di questo trial è valutare il ruolo della ri-vascolarizzazione miocardica chirurgica nel trat-tamento dei pazienti con coronaropatia stabile e scompenso cardiaco sistolico.

MetodiTra Luglio 2002 e Maggio 2007, 1212 pazienti con una frazione d'eiezione uguale o inferiore al 35% e una coronaropatia stabile suscettibile di intervento chirurgico di rivascolarizzazione miocardica erano randomizzati a terapia me-dica ottimale (OMT) (602 pazienti) o a terapia medica ottimale più By-pass aorto-coronarici (CABG) (610 pazienti). L'outcome principale era la mortalità per ogni causa. L'outcome seconda-rio era la mortalità e l'ospedalizzazione per cau-se cardiovascolari.

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RisultatiL'outcome principale si verificava in 244 pazienti (41%) nel gruppo di pazienti con terapia medi-ca ottimale e in 218 pazienti (36%) nel gruppo di pazienti trattati con by-pass aorto-coronarici più terapia medica ottimale (hazard ratio pazienti CABG, 0.86; 95% CI, 0.72 a 1.04; P = 0.12). Un to-tale di 201 pazienti (33%) nel gruppo di pazienti con OMT e 168 pazienti (28%) nel gruppo CABG morirono per causa cardiovascolare (hazard ratio with CABG, 0.81; 95% CI, 0.66 to 1.00; P = 0.05). La mortalità per ogni causa o ospedalizzazione per causa cardiovascolare avveniva in 411 pazienti (68%) nel gruppo di pazienti con OMT e in 351 pazienti(58%) nel gruppo di pazienti rivascolariz-zati (hazard ratio con CABG, 0.74; 95% CI, 0.64 a 0.85; P<0.001). Dalla fine del periodo di follow-up (56 mesi mediana), 100 pazienti nel gruppo OMT

(17%) erano sottoposti a rivascolarizzazione mio-cardica chirurgica, e 555 dei pazienti nel gruppo CABG (91%) erano sottoposti a rivascolarizzazio-ne chirurgica. (tabella 1)

ConclusioniIn questo trial randomizzato, non c'era una dif-ferenza significativa tra i pazienti con terapia medica ottimale e quelli con terapia medica otti-male più CABG per l'outcome principale di mor-talità per ogni causa. I pazienti assegnati al grup-po CABG più OMT, rispetto a quelli assegnati al gruppo terapia medica ottimale, avevano una frequenza minore di morte per cause cardiova-scolari, morte per ogni causa o ospedalizzazione per malattia cardiovascolare, quando questo ve-niva considerato come end-point combinato.

A SUBSTUDY OF THE PARR-2 TRIAL

Obiettivi Gli obiettivi di questa sotto-analisi del Trial PARR-2 sono determinare:1) quali sono i parametri alla F-18-fluorodeoxy-glucose (FDG) PET che possono identificare i pa-zienti ad alto rischio che potrebbero avere bene-fici dalla rivascolarizzazione ;2) identificare il cut-off di questi parametri;3) quali sono i predittori di un outcome sfavore-vole nei pazienti con severa disfunzione del ven-tricolo sinistro dovuta a cardiopatia ischemica.

Contesto I pazienti con disfunzione ischemica del ventri-colo sinistro possono beneficiare della rivascola-rizzazione miocardica, ma non senza un aumen-to del rischio. É importante cercare di identificare i pazienti che possono giovare maggiormente della rivascolarizzazione miocardica.La FDG-PET FDG individua il miocardio ibernato, muscolo che può recuperare dopo rivascolariz-zazione.Nel PARR-2 (PET and Recovery Following Reva-scularization-2) trial, FDG PET mostrava un trend non significativo di miglioramento quando com-parati con l'indicazione standard alla rivascola-rizzazione.

Metodi Questa analisi post hoc considera 182 pazien-ti con frazione d'eiezione del ventricolo sinistro inferiore o uguale al 35% e coronaropatia criti-ca, , e randomizzati a PET nel braccio dello stu-dio PARR-2. L'outcome principale è un outcome combinato di morte per accidenti cardiovascola-ri, infarto miocardico, o ospedalizzazione ripetu-ta per patologia cardiaca entro l'anno.

RisultatiL'outcome non cambia significativamente con o senza rivascolarizzazione quando il mismatch alla PET è inferiore al 7%, mentre invece il rischio della rivascolarizzazione è significativamente in-feriore quando il mismatch alla PET è superiore al 7%.

ConclusioniIn questa post hoc analisi, i pazienti con cardio-patia ischemica con un mismatch alla PET mag-giore del 7% hanno un outcome migliore con la rivascolarizzazione. La FDG-PET sembra definire i pazienti ad alto rischio che possono avere i bene-fici maggiori dalla rivascolarizzazione. Da J Am Coll Cardiol Img 2009;2:1060–8

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IDENTIFICATION OF THERAPEUTIC BENEFIT FROM REVASCULARIZATION IN PATIENTS WITH LEFT VENTRICULAR SYSTOLIC DYSFUNCTION:

INDUCIBLE ISCHEMIA VERSUS HIBERNATING MYOCARDIUM

ContestoAlcuni tra i recenti studi sulla rivascolarizzazione chirurgica di pazienti con cardiopatia ischemi-ca con scompenso cardiaco riportarono che la rivascolarizzazione del miocardio ibernato non migliora la prognosi. Questi studi erano limitati dal tipo di imaging utilizzato e dalla mancanza di informazione riguardo l'ischemia inducibile. Noi esaminammo il diverso impatto di alterazioni di distribuzione del tracciante rubidium-82/F-18 fluorodeoxyglucose da stress e a riposo per iden-tificare ischemia, fibrosi, e miocadio ibernato, as-sociata alla rivascolarizzazione nei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro.

Metodi e risultatiL'estensione dei difetti di perfusione e del mi-smatch della perfusione-metabolismo erano mi-surati con un metodo quantitativo automatico in 648 pazienti consecutivamente (età, 65±12 years; 23% donne; frazione d'eiezione media 31±12%) sottoposti a PET.Il Follow-up time inziò 92 giorni dopo la PET; i pazienti morti prima dei 92 giorni erano esclu-si dall'analisi. Durante un follow-up medio di 2.8±1.2 anni , morirono 165 pazienti (27.5%). La rivascolarizzazione precoce era eseguita nei 92 giorni dopo la PET in 199 pazienti (33%). il miocar-dio ibernato, miocardio ischemico, e il miocardio fibrotico erano associati con un aumento della mortalità (P=0.0015, 0.0038, e 0.0010, rispetti-vamente). Un'interazione tra rivascolarizzazione e miocardio ibernato era presente, come la pre-coce rivascolarizzazione dei pazienti con miocar-dio ibernato era associato con un aumento della sopravvivenza soprattutto quando il miocardio ibernato era maggiore del 10%. (figura 1)

ConclusioniTra i pazienti con cardiopatia dilatativa ischemica il miocardio ibernato, ma non quello ischemico identifica i pazienti che possono avere un miglio-ramento della sopravvivenza se rivascolarizzati.Da Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:363-372

CommentoL'argomento che gli studi precedentemente mo-strati considerano è certamente uno degli ar-gomenti più controversi e più complessi al mo-

mento in cardiologia non solo per motivi legati strettamente all'eventuale rivascolarizzazione, ma anche per decidere un eventuale impianto di device quali Pacemaker biventricolari e AICD.Spesso ci poniamo domande quali:rivascolarizzare un paziente con disfunzione ventricolare sx ischemica o eseguire dapprima indagini non invasive e cosa cercare, l'ischemia o il miocardio ibernato?Al momento gli studi presentati sono gli ultimi che hanno considerato in maniera randomizza-ta il beneficio di eventuale rivascolarizzazione, e comunque questi studi soprattutto lo STICH han-no delle limitazioni importanti.Le principali limitazioni dello STICH sono: • I pazienti non randomizzati non erano seguiti

in un apposito registro,• I pazienti erano divisi in tre gruppi: terapia

medica, CABG, e CABG + ricostruzione del ventricolo sx, tuttavia la decisione di esegui-re la ricostruzione del ventricolo sx era preva-lentemente basata sulla decisione personale dell'investigator.

• La PTCA era considerata terapia medica, quin-di i pazienti con rivascolarizzazione percuta-nea venivano inclusi tra i pazienti con terapia medica ottimale.

• Il limite più importante è che la rivascolariz-zazione veniva eseguita anche in pazienti che non avevano miocardio ibernato/vitale.

• Non veniva considerato tra le variabile l'even-tuale presenza di AICD e CRT.

Dopo aver visto le numerose limitazioni dello STICH, l'unico studio randomizzato che ha con-siderato l'argomento recentemente, i dubbi sull'argomento aumentano e alla fine quali di questi pazienti dobbiamo rivascolarizzare?Al momento i pazienti che possono beneficiare di un eventuale rivascolarizzazione per quanto riguarda la funzione del ventricolo sinistro a ri-poso sono quelli con una quota considerevole di miocardio ibernato. Ovviamente parallelamente vanno considerato quelli con ischemia da sforzo che seppur non miglioreranno la loro funzione a riposo, potranno migliorare la loro prognosi mi-gliorando l'ischemia miocardica da sforzo (fare riferimento alle linee guida sulla rivascolarizza-zione dell'ESC 2010 e angina stabile 2013) (6-7).

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Quindi possiamo concludere che non tutti i pa-zienti con cardiopatia ischemica e ridotta fun-zione del VSX avranno un beneficio dalla riva-scolarizzazione ma solo quelli con una buona quota di miocardio ibernato. Visto la difficoltà dell'argomento è importante e fondamentale la formazione di Heart Team dedicati che devono comprendere il cardiologo clinico/ecocardiogra-fista, il cardiologo interventista, il cardiochirurgo e l'elettrofisiologo per l'impianto di eventuale device.

Inoltre le società internazionali devono consi-derare l'argomento e favorire lo sviluppo di Trial randomizzati con disegni ben costruiti, che con-siderano gli ultimi sviluppi sia interventistici che farmacologici, come proposto recentemente da Ammirati et al (8)

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Tabella 1: riassunto dei risultati dello studio STICH. L'endpoint primario non risulta significativo, si ottiene la significatività a favore dell'aggiunta di bypass alla terapia farmacologica solo considerando il composito di mortalità

per tutte le cause o l'ospedalizzazione.

Figura 1: la rivascolarizzazione precoce sembra conferire un beneficio rispetto alla terapia farmacologica ai pazienti con elevate quote di miocardio ibernato (e non ischemico)

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SVT, rivascolarizzazione, esercizio

FOCUS ON...

TACHICARDIA SOPRAVENTRICOLARE IN CORSO DI ANESTESIA PEDIATRICA: SERIE DI CASI ED ANALISI QUALITATIVA.

Contesto: Lo scopo è di eseguire un’analisi qua-litativa di pazienti non cardiologici che sviluppino sospetta tachicardia sopra-ventricolare intraope-ratoria durante anestesia generale. Analisi svolta in sala operatoria di ospedale pediatrico universi-tario.

Metodi e risultati: E’ stata analizzata una popo-lazione pediatrica senza patologia cardiaca sotto-stante che ha ricevuto anestesia generale all’O-spedale Pediatrico di Philadelphia da luglio 1998 a giugno 2011. Sono stati evidenziati pazienti con re-gistrazione di frequenza cardiaca maggiore di 180 battiti al minuto o che abbiano ricevuto trattamen-ti specifici o dei quali ci sia traccia nella cartella anestesiologica di possibili complicanze da riferir-si a tachicardia sopra-ventricolare. Ciascun caso è stato rivisto da almeno due autori; ciascun pazien-te è stato etichettato come “altamente sospetto” o “poco sospetto” per tachicardia sopra-ventricola-

re. Ogni caso “molto sospetto” è stato esaminato nei dettagli per determinare il contesto specifico.

Risultati: Sono stati identificati 36 soggetti da un totale di 285353 pazienti, risultati sospetti per avere avuto un episodio di tachicardia sopra-ven-tricolare intraoperatorio: 22 sono stati classificati come “molto sospetti”, 14 come “poco sospetti”. I “molto sospetti” sono stati registrati in corso di diverse fasi dell’anestesia e per nessuno vi è stata instabilità emodinamica. I trattamenti eseguiti in-cludevano manovre vagali, farmaci antiaritmici o nessun trattamento nel caso di risoluzione spon-tanea dell’evento. Sei pazienti sono stati seguiti con follow-up post dimissione e tre di questi hanno ricevuto trattamento antiaritmico per persistenza di episodi di tachicardia.

Conclusioni: La tachicardia sopra-ventricolare intraoperatoria in pazienti non cardiologici è un

a cura di Gabriele Dell'Era SOC Cardiologia-UTIC, Ospedale Santo Spirito, Casale Monferrato (AL)

gdellera@gmail.com

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evento poco comune. Quando l’evento si presen-ta non risulta essere associato ad un’aumentata morbidità del paziente colpito. Per alcuni pazienti la somministrazione di anestetico smaschera una predisposizione per tachicardie sopra-ventricolari da rientro e questi dovranno mantenere una tera-

pia antiaritmica a lungo termine anche nel post dimissione.

CripeCC,Patel AR,MarkowitzSDet al.Supraventricolar tachycardiaduringpediatric anesthesia: a case series and qualitative analysis. J Clin Anesth.2014May29.(Epubaheadofprint)

EFFETTI DELLA RIVASCOLARIZZAZIONE DI MIOCARDIO VITALE SULLA FUNZIONE DIASTOLICA VENTRICOLARE IN PAZIENTI

CON CARDIOMIOPATIA ISCHEMICA.

Contesto: In pazienti con disfunzione ventricolare sinistra post-ischemica e presenza di miocardio vitale, la rivascolarizzazione coronarica migliora l’outcome. In questo tipo di pazienti è spesso con-comitante una disfunzione diastolica, ma se la ri-vascolarizzazione abbia effetti benefici anche sulla disfunzione diastolica è argomento tuttora contro-verso.

Metodi: un numero totale di 26 pazienti con cardio-miopatia post-ischemica cronica (frazione di eie-zione-EF 32+/-6%, wall motion score index-WMSI di 2.45+/-33) e con documentazione di miocardio vitale (ecocardiografia con dobutamina a bassa dose) sono stati esaminati al basale e 4 mesi dopo la procedura di rivascolarizzazione. La funzione diastolica era stata determinata da doppler pul-sato trans-mitralico e dal doppler tissutale (TDI) all’anulus mitralico.

Risultati: Al basale il 62% dei pazienti ha mostrato un riempimento non restrittivo (non-RF) ed il 38% restrittivo (RF). Dopo la rivascolarizzazione, a pari-passo con un miglioramento della funzione sistoli-ca (EF 43+/-10%, WMSI 1.78+/-0.47, p=0.0002 in en-trambi) è stato osservato anche un miglioramento

del riempimento ventricolare nella quasi totalità dei pazienti (solo 3 pazienti hanno mantenuto un pattern di riempimento restrittivo-p=0.016). Inoltre è aumentata la velocità E’ (32+/-42%, p=0.0028) e si è ridotto il rapporto E/E’ (-19+/-31%, p=0.0378). Si è ridotta inoltre la pressione di riempimen-to ventricolare , da 17.5+/-6.8 a 13.1+/-6.5mmHg (p=0.005). Il miglioramento della funzione disto-lica al TDI era significativamente correlata con l’ampiezza dell’area di miocardio vitale al basale (p=0.0098) e al rimodellamento inverso del ven-tricolo sinistro successivo alla rivascolarizzazione (p=0.0092).

Conclusioni: In pazienti con cardiomiopatia ische-mica il riempimento diastolico del ventricolo sini-stro può migliorare significativamente dopo la ri-vascolarizzazione. Il miglioramento della funzione diastolica è correlato con l’ampiezza del tessuto vitale al basale e può rappresentare un ulteriore vantaggio della rivascolarizzazione di tessuto dis-sinergico, ma vitale.

Carluccio E, Biagioli P, Alunni G et al. Effect of revascularizing viablemyo-cardiumonleftventriculardiastolicfunctioninpatientswithischaemiccar-diomyopathy.EurHeartJ2009Jun;30(12):1501-9.

LA RIVASCOLARIZZAZIONE CORONARICA CON L’AUSILIO DI SUPPORTO EMODINAMICO MIGLIORA LA FUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA IN PAZIENTI

CON CARDIOMIOPATIA DILATATIVA POST ISCHEMICA AD ALTO RISCHIO PER CHIRURGIA: ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTRO.

Contesto: La rivascolarizzazione chirurgica con by-pass è spesso considerata per i pazienti con cardiomiopatia post-ischemica, ma età, comor-bidità e depressa funzione sistolica ventricolare sinistra possono aumentare significativamente il rischio chirurgico. Un dispositivo percutaneo di assistenza ventricolare sinistra (pLVAD) può faci-litare le angioplastiche (PCI) complesse in caso di

paziente ad alto rischio e può quindi rappresentare una valida alternativa all’intervento chirurgico tra-dizionale. Gli effetti a lungo termine della PCI con supporto emodinamico e l’outcome clinico di que-sto tipo di pazienti sono ancora poco chiari. Obiet-tivo dello studio è quello di determinare gli effet-ti di una PCI multivasale con l’ausilio di supporto meccanico sulla funzione sistolica ventricolare

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sinistra in pazienti con cardiomiopatia ischemica severa ad alto rischio chirurgico.

Metodi: Analisi retrospettiva di pazienti con car-diomiopatia post-ischemica ad alto rischio chi-rurgico che vanno incontro ad impianto di pLVAD profilattico per supporto emodinamico durante PCI complessa tra gennaio 2004 e febbraio 2007. L’end-point primario valutato è stata la variazio-ne nella funzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF) valutata all’ecocardiografia a 90 giorni dal-la PCI. Gli eventi avversi intraospedalieri maggiori (MACE), complicanze vascolari e mortalità per tut-te le cause sono stati end-point secondari.

Risultati: Un numero totale di 11 pazienti con precedente infarto miocardico e cardiomiopatia post-ischemica (età media (73+/-14 anni) sono andati incontro a “tandem heart supported PCI”. L’indicazione per il posizionamento di pLVAD pro-

filattico erano la funzione sistolica depressa e un’ampia area di miocardio a rischio. La funzio-ne ventricolare sinistra al basale era 25+/-8% ed è aumentata a 41+/-9% ad un follow-up medio di 15+/-15 mesi (p=0.0004). Non ci sono stati MACE intraospedalieri e c’è stata solo una complicanza vascolare con necessità di emotrasfusione.

Conclusioni: La PCI complessa supportata con pLVAD profilattico in pazienti con cardiomiopa-tia ischemica ad alto rischio chirurgico è fattibile e relativamente sicura. In associazione a terapia medica massimale è risultata in un significativo miglioramento della funzione sistolica ventricola-re sinistra al follow up ecocardiografico.

GimelliG,WolffMR.Hemodynamicallysupportedpercutaneouscoronaryreva-scularizationimprovesleftventricularfunctioninpatientswithischaemicdi-latedcardiomyopathyatveryhighriskforsurgery:asingle-centerexperience.JinvasiveCardiol2008Dec;20(12):642-6.

CARDIOPROTEZIONE INDOTTA DALL’ESERCIZIO: UN RUOLO PER IL DISACCOPPIAMENTO DI ENOS ED I METABOLITI DI NO.

Contesto: L’esercizio fisico è una valida strategia per la protezione miocardica contro l’ischemia da riperfusione. Sebbene l’endothelial nitric oxide siynthase (eNOS) sia fosforilata ed attivata durante l’esercizio, il suo ruolo nella cardioprotezione in-dotta da esercizio è ancora incerto. Questo studio ha valutato se la modulazione dell’attivazione di eNOS durante ischemia da riperfusione partecipi alla cardioprotezione indotta da esercizio contro la stessa ischemia da riperfusione.

Metodi: Cuori isolati da ratti sedentari o sottoposti ad esercizio fisico (5 settimane di esercizio) sono stati perfusi con l’apparato di Langendorff ed è stata indotta ischemia da riperfusione in presen-za o meno di inibitori di NOS (L-NAME o L-NIO) o BH4.

Risultati: L’esercizio fisico si è mostrato cardio-protettivo contro l’ischemia da riperfusione ed i suoi effetti erano aboliti da trattamento con L-NA-ME o L-NIO, indicando che la cardioprotezione in-dotta da esercizio è eNOS-dipendente. E’ stata os-servata una notevole riduzione della fosforilazione di eNOS a Ser1177 e dell’accoppiamento di eNOS

durante la riperfusione precoce nei ratti esercitati, rispetto a quelli sedentari. Nonostante il disaccop-piamento di eNOS i cuori di ratti esercitati aveva-no più proteine S-nitrosilate dopo la riperfusione precoce e quindi meno stress ossidativo (minore contenuto di malondialdeide e proteine nitrosilate) rispetto ai ratti sedentari. Inoltre nei ratti esercitati la stabilizzazione dei dimeri di eNOS dopo tratta-mento con BH4 aumentava lo stress nitro-ossida-tivo e aboliva la cardioprotezione indotta da eser-cizio, indicando che il disaccoppiamento di eNOS durante l’ischemia da riperfusione è necessario per la cardioprotezione da esercizio.

Conclusioni: Sulla base di questi risultati è stato ipotizzato che in cuori di animali esercitati il disac-coppiamento di eNOS è associato con un migliora-mento della capacità antiossidante del miocardio prevenendo l’eccessiva sintesi di NO e limitando la reazione tra NO ed O2 per formare poroxinitrito (ONOO-), sostanza citottossica.

FarahC,KleindienstA,BoleaGetal.Exercise-inducedcardioprotection:aroleforeNOSuncouplingandNOmetabolites.BasicResCardiol.2013;108(6):389.

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Recupero della legge naturale nella relazione medico paziente1

IX parte

MEDICINA e MORALE

Capitolo quintoGesù Cristo, compimento della legge naturale

101. La grazia non distrugge la natura ma la risana, la conforta e la conduce alla sua piena realizzazione. Perciò, anche se la legge naturale è un’espressione della ragione comune a tutti gli uomini e può essere presentata in modo coerente e vero sul piano filoso-fico, non è estranea all’ordine della grazia. Le sue esigenze sono presenti e operanti nei diversi stati te-ologici che attraversa una umanità impegnata nella storia della salvezza.

102. Il disegno di salvezza di cui il Padre eterno ha l’iniziativa si realizza con la missione del Figlio che dà agli uomini la nuova Legge, la legge del Vangelo, che consiste principalmente nella grazia dello Spirito Santo operante nel cuore dei credenti per santificar-li. La Legge nuova tende anzitutto a procurare agli uomini la partecipazione alla comunione trinitaria delle persone divine, ma, nello stesso tempo, assu-me e realizza in modo eminente la legge naturale. Da una parte, essa richiama chiaramente le esigen-ze che possono essere oscurate dal peccato e dall’i-gnoranza. D’altra parte, liberandoli dalla legge del peccato, a causa del quale «c’è in me il desiderio del bene, ma non la capacità di attuarlo» (Rm 7,18), dà agli uomini l’effettiva capacità di superare l’egoismo per attuare pienamente le esigenze umanizzanti del-la legge naturale.

5.1. IL «LOGOS» INCARNATO, LEGGE VIVENTE

103. Grazie alla luce naturale della ragione, che è una partecipazione alla Luce divina, gli uomini sono in grado di scrutare l’ordine intelligibile dell’universo per scoprirvi l’espressione della sapienza, della bel-lezza e della bontà del Creatore. A partire da que-sta conoscenza, possono inserirsi in tale ordine con il loro agire morale. Ora, grazie a uno sguardo più profondo sul disegno di Dio di cui l’atto creatore è il preludio, la Scrittura insegna ai credenti che questo mondo è stato creato nel Logos, da lui e per lui, il Verbo di Dio, il Figlio diletto del Padre, la Sapienza increata, e che il mondo ha in lui la vita e la sussi-stenza. Infatti il Figlio è «immagine del Dio invisibi-le, primogenito di tutta la creazione, poiché in lui (en auto) furono create tutte le cose, nei cieli e sulla ter-ra, quelle visibili e quelle invisibili [...]. Tutte le cose sono state create per mezzo di lui (di’auton) e in vista di lui (eis auton). Egli è prima di tutte le cose e tutte sussistono in lui (en auto)» (Col 1,15-17). Il Logos è dunque la chiave della creazione. L’uomo, creato a immagine di Dio, porta in sé un’impronta speciale di questo Logos personale. Perciò è chiamato ad esse-re conforme e assimilato al Figlio, «il primogenito tra molti fratelli» (Rm 8,29).

Prof. Paolo Rossi

1.COMMISSIONETEOLOGICAINTERNAZIONALEALLARICERCADIUN’ETICAUNIVERSALE:NUOVOSGUARDOSULLALEGGENATURALE

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104. Ma a causa del peccato l’uomo ha fatto un catti-vo uso della sua libertà e si è allontanato dalla fonte della sapienza. Facendo così, ha falsato la conoscen-za che poteva avere dell’ordine oggettivo delle cose, anche sul piano naturale. Gli uomini, sapendo che le loro opere sono cattive, odiano la luce ed elaborano false teorie per giustificare i loro peccati (Gv 3,19-20; Rm 1,24-25). Così l’immagine di Dio nell’uomo è gra-vemente oscurata. Anche se la loro natura li rinvia ancora a una realizzazione in Dio al di là di loro stessi (la creatura non può pervertirsi al punto di non ri-conoscere più le testimonianze che il Creatore offre di sé nella creazione), di fatto gli uomini sono così gravemente colpiti dal peccato che non riconoscono il senso profondo del mondo e lo interpretano in ter-mini di piacere, di denaro o di potere.

105. Con la sua incarnazione salvifica, il Logos, assu-mendo una natura umana, ha restaurato l’immagine di Dio e ha restituito l’uomo a se stesso. Così Gesù Cristo, nuovo Adamo, porta a compimento il disegno originario del Padre sull’uomo e quindi rivela l’uomo a lui stesso: «In realtà solamente nel mistero del Verbo incarnato trova vera luce il mistero dell’uomo. Adamo, infatti, il primo uomo, era figura di quello fu-turo e cioè di Cristo Signore. Cristo, che è il nuovo Adamo, proprio rivelando il mistero del Padre e del suo amore svela anche pienamente l’uomo all’uomo e gli fa nota la sua altissima vocazione. [...] “Egli è immagine del Dio invisibile” (Col 1,15). È l’uomo per-fetto che ha restituito ai figli di Adamo la somiglianza con Dio, resa deforme già subito agli inizi a causa del peccato. Poiché in lui la natura umana è stata assun-ta, senza per questo venire annientata, per ciò stesso essa è stata anche in noi innalzata a una dignità su-blime»(2). Gesù Cristo manifesta dunque nella sua persona una vita umana esemplare, pienamente

conforme alla legge naturale. Perciò egli è il criterio ultimo per decifrare correttamente quali sono i de-sideri naturali autentici dell’uomo, quando non sono celati dalle distorsioni introdotte dal peccato e dalle passioni disordinate.

106. L’incarnazione del Figlio è stata preparata dall’e-conomia della Legge antica, segno dell’amore di Dio per il suo popolo Israele. Secondo alcuni Padri, uno dei motivi per cui Dio ha dato a Mosè una legge scrit-ta fu di ricordare agli uomini le esigenze della legge naturalmente scritte nel loro cuore ma parzialmente oscurate e cancellate dal peccato (3). Questa Leg-ge, che il giudaismo ha identificato con la Sapienza preesistente che presiede ai destini dell’universo (4), metteva così alla portata degli uomini segnati dal peccato la pratica concreta della vera sapienza, che consiste nell’amore di Dio e del prossimo. Essa conteneva precetti liturgici e giuridici positivi ma an-che prescrizioni morali, riassunte nel Decalogo, che corrispondevano alle implicazioni della legge natu-rale. Così la tradizione cristiana ha visto nel Decalo-go un’espressione privilegiata e sempre valida della legge naturale (5).

107. Gesù Cristo non è «venuto per abolire ma per dare pieno compimento» alla Legge (Mt 5,17) (6). Come appare dai testi evangelici, Gesù «insegnava come uno che ha autorità e non come gli scribi» (Mc 1,22) e non esitava a relativizzare, o anche ad abo-lire, alcune disposizioni particolari e temporanee della Legge. Ma ne ha pure confermato il contenuto essenziale e, nella sua persona, ha portato a perfe-zione la pratica della Legge, assumendo per amore i diversi tipi di precetti — morali, cultuali e giudiziari — della Legge mosaica, che corrispondono alle tre funzioni di profeta, sacerdote e re. San Paolo afferma

2.ConcilioVaticanoII,CostituzionepastoraleGaudiumetspes,n.22.CfrIreneodiLione,s.,Controleeresie,V,16,2[Sourceschrétiennes,153,216-217]:«Neitempianteriori,sidicevacertamentechel’uomoerastatofattoaimmaginediDio,maciònonappariva,perchéilVerboeraancorainvisibile,egliacuiimmaginel’uomoerastatofatto:delresto,perquestomotivolasomiglianzasierafacilmenteperduta.MaquandoilVerbodiDiosièfattocarne,haconfermatol’unael’altra:hafattoapparirel’immagineintuttalasuaverità,diventandoeglistessoquellocheeralasuaimmagine,eharistabilitolasomiglianzainmodostabile,rendendol’uomodeltuttosimilealPadreinvisibilepermezzodelVerbodaalloravisibile».

3.Agostino,s.,EnarrationesinPsalmos,LVII,1[Corpuschristianorum,serieslatina,39,708]:«PermanodelCreatore,laVeritàhascrittoneinostricuoriquesteparole:“Nonfareaglialtriquellochenonvuoisiafattoate”.Nessunopotevaignorarequestoprincipio,ancheprimachefossedatalalegge,perchédovevaservireagiudicareproprioquelliacuilaleggenonerastatadata.Maperimpedireagliuominidilamentarsiedidirecheeraloromancatoqualchecosa,sièscrittoanchenelletavolequellocheessinonleggevanopiùneilorocuori.Nonèchenonlopossedesserocomescritto,manonvolevanoleggerlo.Siposeperciòsottoiloroocchiquellochesarebberoobbligatiavederenellapropriacoscienza:lavocecheDiohafattosentiredaldifuorihacostrettol’uomoarientrareinsestesso

4.Sir24,23(Vulgata:24,32-33).5.Tommasod’Aquino,s.,Summatheologiae,Ia-IIae,q.1006.LaliturgiabizantinadisanGiovanniCrisostomoesprimebenelaconvinzionecristianaquandomettesullaboccadelsacerdotechebenediceildiacononel

ringraziamentodopolacomunione:«CristonostroDio,cheseiilcompimentodellaLeggeedeiProfetiechehaicompiutotuttalamissionericevutadalPadre,riempiinostricuoridigioiaediletizia,inognitempo,oraesempre,eneisecolideisecoli.Amen».

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che Cristo è il fine (telos) della Legge (Rm 10,4). Telos ha qui un doppio senso. Cristo è il «fine» della Legge, nel senso che la Legge è un mezzo pedagogico che doveva condurre gli uomini fino a Cristo, Ma inoltre, per tutti quelli che per la fede vivono in lui dello Spi-rito di amore, Cristo «mette un termine» agli obblighi positivi della Legge aggiunti alle esigenze della legge naturale (7).

108. Infatti Gesù ha valorizzato in diversi modi il pri-mato etico della carità, che unisce inseparabilmente l’amore di Dio e l’amore del prossimo (8). La carità è il «comandamento nuovo» (Gv 13,34) che ricapito-la tutta la Legge e ne dà la chiave di interpretazio-ne: «Da questi due comandamenti dipendono tutta la Legge e i Profeti» (Mt 22,40). Essa rivela anche il senso profondo della regola d’oro. «Non fare a nes-suno ciò che non vuoi che sia fatto a te» (Tb 4,15) diventa con Cristo il comandamento dell’amore sen-za limite. Il contesto in cui Gesù cita la regola d’oro ne determina in profondità la comprensione. Si trova al centro di una sezione che inizia con il comanda-mento: «Amate i vostri nemici, fate del bene a quel-li che vi odiano» e culmina nell’esortazione: «Siate misericordiosi come è misericordioso il vostro Padre celeste» (Lc 6,27-36). Al di là di una regola di giusti-zia commutativa, essa ha la forma di una sfida: invita a prendere l’iniziativa di un amore che è dono di sé. La parabola del buon samaritano è caratteristica di questa applicazione cristiana della regola d’oro: il centro di interesse passa dalla cura di sé alla cura dell’altro (Lc 10,25-37). Le beatitudini e il discorso della montagna spiegano il modo in cui si deve vi-vere il comandamento dell’amore, nella gratuità e nel senso dell’altro, elementi propri della nuova pro-spettiva assunta dall’amore cristiano. Così la pratica dell’amore supera ogni chiusura e ogni limite. Acqui-sta una dimensione universale e una forza inegua-gliabile, poiché rende la persona capace di fare quel-lo che sarebbe impossibile senza l’amore.

109. Ma soprattutto nel mistero della sua santa Pas-sione Gesù porta a compimento la legge dell’amore. Qui, come Amore incarnato, rivela in modo piena-

mente umano che cos’è l’amore e che cosa esso im-plica: dare la vita per quelli che si amano (Gv 15,13). «Dopo avere amato i suoi che erano nel mondo, li amò sino alla fine» (Gv 13,1). Per l’obbedienza di amore al Padre e per il desiderio della sua gloria che consiste nella salvezza degli uomini, Gesù accetta la sofferenza e la morte di croce in favore dei pecca-tori. La persona stessa di Cristo, Logos e Sapienza incarnati, diventano così la legge vivente, la norma suprema per ogni etica cristiana. La sequela Christi, l’imitatio Christi sono le vie concrete per realizzare la Legge in tutte le sue dimensioni.

5.2. LO SPIRITO SANTO E LA NUOVA LEGGE DI LIBERTÀ

110. Gesù Cristo non è soltanto un modello etico da imitare, ma con il suo mistero e nel suo mistero pa-squale, è il Salvatore che dà agli uomini la possibi-lità reale di attuare la legge di amore. Infatti il mi-stero pasquale culmina nel dono dello Spirito Santo, lo Spirito di amore comune al Padre e al Figlio, che unisce i discepoli tra loro, a Cristo e infine al Padre. «Poiché l’amore di Dio è stato riversato nei nostri cuori per mezzo dello Spirito Santo» (Rm 5,5), lo Spirito Santo diventa il principio interiore e la regola suprema dell’azione dei credenti. Fa loro adempiere spontaneamente e in modo giusto tutte le esigenze dell’amore. «Camminate secondo lo Spirito e non sarete portati a soddisfare il desiderio della carne» (Gal 5,16). Così si compie la promessa: «Vi darò un cuore nuovo, metterò dentro di voi uno spirito nuovo, toglierò da voi il cuore di pietra e vi darò un cuore di carne. Porrò il mio spirito dentro di voi e vi farò vivere secondo le mie leggi e vi farò osservare e mettere in pratica le mie norme» (Ez 36,26-27).

111. La grazia dello Spirito Santo costituisce l’e-lemento principale della nuova Legge o Legge del Vangelo (9). La predicazione della Chiesa, la cele-brazione dei sacramenti, le disposizioni prese dal-la Chiesa per favorire tra i suoi membri lo sviluppo della vita nello Spirito sono totalmente riferite alla

7.Gal3,24-26:«CosìlaLeggeèpernoicomeunpedagogochecihacondottiaCristo,perchéfossimogiudicatiperlafede.Maappenaègiuntalafede,noinonsiamopiùsottounpedagogo.TuttivoiinfattisietefiglidiDioperlafedeinGesùCristo».Sullanozioneteologicadicompimento,cfrPontificiaCommissioneBiblica,IlpopoloebraicoelesuesanteScritturenellaBibbiacristiana,specialmenten.21.

8.Mt22,37-40;Mc12,29-31;Lc10,27.9.Tommasod’Aquino,s.,Summatheologiae,Ia-IIae,q.106,a.1:«Lacosaprincipalenellaleggedellanuovaalleanza,incuirisiedetuttalasuaforza,èlagrazia

delloSpiritoSantocheèdataperlafedeinCristo.EccoperchélanuovaleggeèprincipalmentelagraziastessadelloSpiritoSanto,cheèdataaquellichecredonoinCristo(Idautemquodestpotissimuminlegenovitestamenti,etinquototavirtuseiusconsistit,estgratiaSpiritussancti,quaedaturperfidemChristi.EtideoprincipaliterlexnovaestipsagratiaSpiritussancti,quaedaturChristifidelibus)».

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crescita personale di ogni credente nella santità dell’amore. Con la nuova Legge, che è una legge es-senzialmente interiore, «la legge perfetta, la legge della libertà» (Gc 1,25), il desiderio di autonomia e di libertà nella verità che è presente nel cuore dell’uo-mo raggiunge qui la più perfetta realizzazione. Dal più intimo della persona, dove Cristo è presente e che lo Spirito trasforma, nasce il suo agire morale (10). Ma questa libertà è al servizio dell’amore: «Voi fratelli, infatti, siete stati chiamati a libertà. Che questa libertà non divenga però un pretesto per la carne; mediante l’amore siate a servizio gli uni degli altri» (Gal 5,13).

112. La nuova Legge del Vangelo include, assume e porta a compimento le esigenze della legge naturale. Gli orientamenti della legge naturale non sono dun-que istanze normative esterne rispetto alla nuova Legge. Sono una parte costitutiva di questa, anche se seconda e ordinata all’elemento principale, che è la grazia di Cristo (11). Perciò è alla luce della ragione illuminata ormai dalla fede viva che l’uomo riconosce meglio gli orientamenti della legge naturale, che gli indicano la via del pieno sviluppo della sua umanità. Così, la legge naturale, da una parte, mantiene «un legame fondamentale con la nuova legge dello Spiri-to di vita in Cristo Gesù e, d’altra parte, offre un’am-pia base di dialogo con le persone di altro orienta-mento o di altra formazione, in vista della ricerca del bene comune» (12).

CONCLUSIONE113. La Chiesa cattolica, consapevole della necessità per gli uomini di ricercare in comune le regole di un vivere insieme nella giustizia e nella pace, desidera condividere con le religioni, le sapienze e le filoso-fie del nostro tempo le risorse del concetto di legge naturale. Chiamiamo legge naturale il fondamen-to di un’etica universale che cerchiamo di ricavare dall’osservazione e dalla riflessione sulla nostra co-mune natura umana. Essa è la legge morale inscrit-

ta nel cuore degli uomini e di cui l’umanità prende sempre più coscienza via via che avanza nella storia. Questa legge naturale non ha niente di statico nella sua espressione; non consiste in una lista di precet-ti definitivi e immutabili. È una fonte di ispirazione che zampilla sempre nella ricerca di un fondamento obiettivo a un’etica universale.

114. La nostra convinzione di fede è che Cristo ri-vela la pienezza dell’umano realizzandola nella sua persona. Ma tale rivelazione, per quanto specifica, raggiunge e conferma elementi già presenti nel pen-siero razionale delle sapienze dell’umanità. Il con-cetto di legge naturale è dunque anzitutto filosofico e, come tale, consente un dialogo che, nel rispetto delle convinzioni religiose di ciascuno, fa appello a quello che c’è di universalmente umano in ogni es-sere umano. Uno scambio sul piano della ragione è possibile quando si tratta di sperimentare e di dire ciò che è comune a tutti gli uomini dotati di ragione e di stabilire le esigenze della vita in società.

115. La scoperta della legge naturale risponde alla ricerca di una umanità che da sempre si sforza di darsi regole per la vita morale e per la vita in società. Questa vita in società riguarda un arco di relazioni che va dalla cellula familiare fino alle relazioni inter-nazionali, passando per la vita economica, la società civile, la comunità politica. Per poter essere rico-nosciute da tutti gli uomini e in tutte le culture, le norme del comportamento in società devono avere la loro fonte nella stessa persona umana, nei suoi bisogni, nelle sue inclinazioni. Tali norme, elabora-te con la riflessione e sostenute dal diritto, possono così essere interiorizzate da tutti. Dopo la seconda guerra mondiale, le nazioni di tutto il mondo hanno saputo darsi una Dichiarazione universale dei diritti dell’uomo, la quale suggerisce implicitamente che la fonte dei diritti umani inalienabili si trova nella di-gnità di ogni persona umana. Il presente contributo non aveva altro fine che aiutare a riflettere su questa fonte della moralità personale e collettiva.

10.ivi,Ia-IIae,q.108,a.1,ad2:«PoichélagraziadelloSpiritoSantoècomeunabitointerioreinfusoinnoi,checiinclinaaoperarerettamente,cifacompiereliberamenteleoperecheconvengonoallagraziaedevitarequellechelesonocontrarie.Cosìdunque,lanuovaleggeèdettadoppiamenteleggedellalibertà.Anzituttoperchénoncicostringeacompiereoadevitaresenongliattidipersénecessariocontrariallasalvezza,chesonocomandatiovietatidallalegge.Poiperchécifacompiereliberamentequesticomandiodivieti,inquantolicompiamoperlostimolointerioredellagrazia.Perquestiduemotivi,lanuovaleggeèdetta“leggeperfetta,leggedellalibertà”(Gc1,25)

11.Id.,Quodlibeta,IV,q.8,a.2:«Lanuovalegge,leggedellalibertàècostituitadaiprecettimoralidellaleggenaturale,dagliarticolidifedeedaisacramentidellagrazia(Lexnova,quaeestlexlibertatis[...]estcontentapraeceptismoralibusnaturalislegis,etarticulisfidei,etsacramentisgratiae)».

12.GiovanniPaoloII,Discorsodel18gennaio2002,inAAS94(2002)334.

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116. Offrendo il nostro contributo alla ricerca di un’e-tica universale, e proponendone un fondamento ra-zionalmente giustificabile, desideriamo invitare gli esperti e i portavoce delle grandi tradizioni religiose, sapienziali e filosofiche dell’umanità a procedere a un lavoro analogo a partire dalle loro fonti, per giun-gere a un riconoscimento comune di norme morali universali fondate su un approccio razionale alla re-

altà. Questo lavoro è necessario e urgente. Dobbia-mo arrivare a dirci, al di là delle nostre convinzioni religiose e della diversità dei nostri presupposti cul-turali, quali sono i valori fondamentali per la nostra comune umanità, in modo da lavorare insieme a pro-muovere comprensione, riconoscimento reciproco e cooperazione pacifica fra tutte le componenti della famiglia umana.