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LA SCELTA DEI FARMACI empirica e razionale
Mariateresa Sasanelli
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La terapia empirica
• Perché utilizzare un antibiotico in un animale malato?
• Il paziente ha una infezione batterica trattabile?
• Il paziente potrebbe acquisire una infezione batterica?
Premessa…
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La terapia empirica
• Ricercare o individuare una eziologia batterica COMPITO PRIMARIO, MA COMPLESSO
• Anamnesi ed esame fisico accurati • Esami ematochimici • Identificare la sede dell’infezione • Sospetto clinico di patogeni comunemente
coinvolti
Premessa…
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La terapia razionale
• Ottenere un campione biologico prima della terapia
• Manipolazione accorta del campione
• Esame colturale
• Prove di sensibilità in vitro
Premessa…
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Prima di Impiegare un Antimicrobico… • Il problema è acuto o cronico?
• Quale apparato è coinvolto?
• Quale patogeno è più frequentemente
coinvolto in quella specie e in quell’apparato?
• Quale antimicrobico è solitamente più
efficace nei confronti del patogeno in causa?
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Terapia antimicrobica: come?
• Quanto farmaco viene richiesto nel sito di infezione?
• Quale è la dose giusta?
• Quale via di somministrazione consente di raggiungere concentrazioni efficaci nella sede d’infezione?
• Quanto deve durare una terapia antibiotica?
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PROBLEMA AMPIAMENTE CONTROVERSO
↔ NECESSITÀ DI MARKERS
BIOUMORALI
↔ CRITERI OGGETTIVI
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Terapia antimicrobica: come?
• Somministrare il farmaco a dosaggio pieno in base alle caratteristiche farmacocinetiche
• Un dosaggio inadeguato può indurre
resistenza
• Condizioni di insufficienza renale e/o epatica
richiedono una variazione del dosaggio
(modificare la quantità da somministrare o
gli intervalli di somministrazione)
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Terapia antimicrobica: come?
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Terapia antimicrobica: come?
• Somministrare il farmaco in base alle caratteristiche farmacocinetiche per ottimizzare la terapia antibiotica
• Massimizzare le caratteristiche farmacocinetiche dell’antimicrobico che si correlano meglio all’efficacia clinica
• Permeabilità (legame proteico) e liposolubilità del farmaco
• Effetto post antibiotico (PAE): doxiciclina, azitromicina, aminoglicosidi
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Terapia antimicrobica: come?
Massimizzare le caratteristiche farmacocinetiche (PK) e farmacodinamiche (PD) dell’antimicrobico che si correlano meglio all’efficacia clinica
Parametri • Concentrazione plasmatica massima Cmax
• Area sotto la curva di concentrazione plasmatica nelle 24 ore AUC24
• Concentrazione minima pre-dose Cmin
• Concentrazione minima inibente la crescita batterica MIC
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Terapia antimicrobica: come?
Correlazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche Parametri di efficacia in vivo che possono essere
impiegati come indicatori predittivi di probabilità di successo clinico
• %T>MIC tempo durante il quale la concentrazione
plasmatica dell’antibiotico persiste al di sopra della MIC durante l’intervallo di dose
• Cmax/MIC valore del rapporto tra concentrazione plasmatica massima e la MIC
• AUC24/MIC rapporto tra esposizione plasmatica giornaliera all’antibiotico e la MIC
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Come può essere ridotta la finestra di selezione?
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Terapia antimicrobica: come?
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Terapia antimicrobica: come?
Antibiotici tempo-dipendenti
betalattamici, macrolidi, tetracicline
attività in vivo correlata al %T>MIC
situazione ottimale quando Cmin>MIC del
microrganismo responsabile dell’infezione
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Terapia antimicrobica: come?
Antibiotici tempo-dipendenti
elevata Cmax non è utile per l’efficacia
clinica
stabilita la dose totale giornaliera, il
frazionamento della stessa rappresenta il
cardine dell’effetto clinico
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Terapia antimicrobica: come?
Antibiotici concentrazione-dipendenti
aminoglicosidi e chinoloni
esplicano la loro attività in vivo in base
alla Cmax raggiunta ed al PAE
indicatore di efficacia è Cmax/MIC
monosomministrazione giornaliera risulta
la più adeguata.
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Terapia antimicrobica: come?
farmaci diversi secondo la sede dell’infezione ed il singolo caso
prendere in considerazione:
• le diverse forme cliniche in atto
• l’eventuale presenza di fattori di rischio
• l’età e il sesso
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Terapia antimicrobica: come? Problematica è la scelta dei dosaggi dei
singoli farmaci Per infezioni non complicate come le cistiti
sarà sufficiente verificare la sensibilità del germe alle concentrazioni urinarie dei farmaci
In caso di batteriemie e/o sepsi si dovranno prendere in considerazione i tassi sierici raggiunti dai vari farmaci a disposizione
In caso di infezioni parenchimali (es. pielonefriti o prostatiti) andranno valutate le concentrazioni tessutali degli stessi
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Terapia antimicrobica: come?
Ulteriore problema è quello della modalità di somministrazione del farmaco.
In campo umano la monosomministrazione si è rivelata efficace in almeno il 55-60% dei casi di infezioni delle basse vie urinarie.
Il ricorso nelle stesse condizioni ad una somministrazione per 3gg offre risultati sovrapponibili a quelli ottenibili con somministrazione classica per 7gg.
In medicina veterinaria…………
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Terapia antimicrobica: come?
In medicina veterinaria la mancanza di un numero adeguato di studi sull’eventuale efficacia di regimi diversi fa consigliare la somministrazione di pochi farmaci di riferimento secondo modalità differenti.
La terapia è infatti condotta non solo per porre fine ai sintomi, ma anche per impedire esiti a distanza nel caso in cui il germe patogeno non sia eradicato definitivamente.
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Terapia antimicrobica: come?
Appropriatezza della prescrizione di antibiotici parenterali vs orali
• Necessità di colpire germi sensibili a molecole disponibili solo per via parenterale
• Presenza di patologia gastrointestinale che rende problematica o inefficace l’assunzione orale
• Presenza di infezione clinicamente grave tale da richiedere concentrazioni di antibiotico elevate, non raggiungibili per os
• Buon profilo di efficacia e tollerabilità
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Risposta al trattamento
La guarigione va intesa in questo ambito come scomparsa del patogeno al termine della terapia e nel follow-up (1-2 settimane).La guarigione clinica si osserva dopo pochi gg di terapia.
La ricorrenza dell’infezione è rappresentata dalla possibilità di isolare lo stesso germe dopo 48 ore di trattamento per resistenza di questo agli antibiotici utilizzati.
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Risposta al trattamento
La recidiva o persistenza dell’infezione, altra forma di ricorrenza, è la ripresa di questa entro 1-2 settimane ad opera dello stesso germe.
La reinfezione è la ricomparsa dell’infezione dopo un periodo di documentata guarigione, ad opera di un germe diverso da quello responsabile del precedente episodio.
La superinfezione è una infezione persistente del patogeno iniziale associata ad infezione con nuovo patogeno.
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Antibiogramma: diagramma di flusso
Campione clinico prelevato prima dell’inizio della terapia antimicrobica
↨ Isolamento ed identificazione dell’agente patogeno
↨ Antibiogramma
↨ Scelta dell’antibiotico o rivalutazione della terapia
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Antibiogramma…
Sono possibili tre categorie di suscettibilità ad un antibiotico: sensibile (S); intermedia (I); resistente (R)
S indica che il microrganismo risponde alle dosi standard
di antibiotico somministrato secondo una via opportuna, incluso la via orale.
I comporta che il microrganismo possa essere inibito da
concentrazioni di antibiotico raggiunte con inoculazione parenterale della massima dose possibile. Può essere selezionato a scopo terapeutico, ma è opportuno considerare altri antibiotici più efficaci.
R indica che il microrganismo non è inibito da
concentrazioni raggiungibili del farmaco. Non deve essere selezionato per la terapia.
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Metodi per determinare la suscettibilità dei microrganismi ai farmaci
Metodi basati sulla diffusione in agar (terreno solido)
Kirby-Bauer
Metodi basati sulla diluizione
dell’antibiotico (terreno liquido)
Determinazione della concentrazione minima inibente (MIC)
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MIC (Minimum Inhibiting Concentration; minima concentrazione inibente) La concentrazione più bassa del composto in esame necessaria per inibire la crescita di un dato organismo. MBC (Minimum Bactericidal Concentration; minima concentrazione battericida) La concentrazione più bassa del composto in esame necessaria per provocare la morte di più del 99.9% di un dato organismo.
Antibiogramma…
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IMPIEGO IRRAZIONALE DI CEFALOSPORINE DI TERZA
GENERAZIONE
• Diffusione di enterobatteri produttori di betalattamasi a spettro esteso (ESBL) resistenti anche a chinoloni, aminoglicosidi, sulfamidici
• Diffusione di Stafilococchi meticillino-resistenti (MRSA)
• Diffusione di enterococchi totoresistenti
• Pseudomonas aeruginosa multiresistenti