LA TERAPIA delle INFEZIONI

da Clostridium difficile

Verona, 22 Ottobre 2010Dott.ssa A.M. Azzini

C.difficile

• C.difficile si ritrova comunemente nell’ambiente, ma solo 1-3% degli adulti sani della popolazione generale ne è portatore

• I portatori sono più numerosi fra gli operatori sanitari

• Fino al 50% dei ricoverati in lungodegenza è portatore di C.difficile

• Circa il 20% dei soggetti ospedalizzati acquisisce C.difficile durante il ricovero ed il 30% di costoro manifesterà un quadro diarroico

Lancet Infect Dis 2005;5:549-57

JAMA 2009;301(9):954-62

World J Gastroenterol 2009;15(13):1554-80

EPIDEMIOLOGIA

C.difficile è attualmente il più frequente patogeno responsabile di diarrea infettiva (CDI) (15%-30%) nei pazienti istituzionalizzati in USA ed Europa.

Si stima che sia coinvolto nel:

- 10-25% dei casi di diarrea da antibiotici

- 50-75% dei casi di colite da antibiotici

- 90-100% dei casi di colite pseudomembranosa da antibiotici

• Stima dell’impatto economico di CDI:

Europa: 5-15000 euro/caso 3 bilioni euro/aa

USA: 1.1 bilioni $/aa

CID 2007;45:222-7

Drugs 2007;67(4):487-502

World J Gastroenterol 2009;15(13):1554-80

EPIDEMIOLOGIA: cosa è cambiato…

•2000: il Medical Center dell’Università di Pittsburgh segnala la recrudescenza

di CDI nonché la maggiore gravità dei casi (17 colectomie in un anno)

•2001-2003: altri ospedali statunitensi e canadesi riportano dati analoghi, in

particolare, in tutte le aree geografiche USA, è raddoppiato il numero dei casi,

soprattutto fra soggetti > 64 aa.

In USA si ritiene sia attualmente responsabile di 3 milioni di casi/aa, con tassi di

mortalità passati da 5.7 per milione nel 1999 a 23.7 per milione nel 2004

Anche le casistiche canadesi hanno riportato sia l’aumento dei tassi di incidenza

(4vv tra il 1997 ed il 2004), nonché dei tassi di mortalità (6.9%)

World J Gastroenterol 2009;15(13):1554-80

Gastoenterology 2009;136:1913-24

CID 2007;45:222-7

EPIDEMIOLOGIA: cosa è cambiato…

• 2003-2004 prima epidemia segnalata in Europa (UK)

• 2004-2005 seconda epidemia segnalata in Europa (UK)

• 2005 epidemia segnalata in Olanda

• Dicembre 2005: i CDC di Atlanta tipizzano il C.difficile responsabile di questi casi e scoprono che si tratta di un nuovo ceppo particolarmente virulento chiamato BI/NAP1/027

Gastoenterology 2009;136:1913-24

N Engl J Med 2005;353(23):2442-9

N Engl J Med 2005;353(23):2433-41

CID 2007;45:222-7

Diarrea associata a C.difficile

Az Osp. Verona anno 2007

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Genn Febb Marz Apr Mag Giug Lugl Agos Sett Otto Nov Dic

Geriatrie n. 85

Altri Rep n. 45

I ceppi patogeni producono due tossine (monoglucosiltransferasi) ad alto peso molecolare ed entrambe sembrano avere un ruolo nella patogenesi della colite:

- TOSSINA A: enterotossina che si lega a recettori siti sulla parete intestinale. Questo legame comporta l’attivazione della cascata infiammatoria, sovverte il citoscheletro e distrugge le giunzioni intercellulari, provocando in ultima analisi danno mucosale, edema e flogosi con trasudazione di fluidi

- TOSSINA B: citotossina. Anch’essa pare coinvolta nel sovvertimento del citoscheletro, concorrendo al danno mucosale. Potrebbe avere un ruolo nell’attivazione della cascata infiammatoria

Ceppi tossina A negativi e tossina B positivi sono stati isolati in gravi casi di CDI, si è quindi concluso che mentre quest’ultima è essenziale ai fini della virulenza, la prima potrebbe essere meno importante

Gastroenterology 2009;136:1913-24

BI/NAP1/027• BI: gruppo BI mediante Restriction Endonuclease Analysis (REA)

• NAP1: tipo North America Pulsed-field 1 mediante PFGE

• 027: ribotipo 027 mediante PCR

• Tossinotipo III

1. Produce maggiori quantità di tossina A (circa 16 volte) e B (circa 23 volte), sintetizzandole sia durante lo stato stazionario che in fase proliferativa

2. Produce una terza tossina: TOSSINA BINARIA, una adenosindifosfato-ribosiltransferasi in grado di alterare l’actina delle cellule eucariotiche con conseguente danno al citoscheletro. Agirebbe potenziando le tossine A e B, infatti ceppi tossina A e B negativi ma tossina binaria positivi non si sono rivelati patogeni nel modello animale

3. Alti livelli di resistenza all’intera classe

dei fluorochinoloni (ne ha favorito

la diffusione epidemica?)

4. Elevata capacità di sporulazione, anche

in condizioni “ostili”

Gastroenterology 2009:136(6):1913-24

Drugs 2007;67(4):487-502

World J Gastroenterol 2009;15(13):1554-80

JAMA 2009;301(9):954-62

Int J Antimicrob Ag 2009;33(S1):S24-S28

Int J Antimicrob Ag 2009;33(S1):S29-S32

Fattori di rischio: terapia antibiotica

• Qualsiasi antibiotico, compresi metronidazolo e vancomicina p.o., è in grado

di modificare la flora intestinale aumentando il rischio di colonizzazione da

C.difficile e la successiva insorgenza di malattia

• Il rischio è aumentato dalla durata del trattamento, dall’impiego di più molecole e

dalla resistenza di C.difficile alla molecola in uso

• Generalmente sono più a rischio gli antibiotici dotati di un ampio spettro d’azione

• Non è stata confermata la maggiore criticità di antibiotici dotati di attività

anti-anaerobia

Antibiotico OR 95% IC

Qualsiasi cefalosporina

- I generaz.

- II generaz.

- III generaz.

3.8

2.4

6.0

3.0

2.2 – 6.6

1.2 – 4.6

2.1 – 17.5

1.4 – 6.8

Qualsiasi fluorochinolone

- ciprofloxa

- gatifloxa/moxifloxa

- levofloxa

3.9

3.1

3.4

0.6

2.3 – 6.6

1.8 – 5.4

1.5 – 7.7

0.2 – 1.9

Clindamicina 1.6 0.5 – 4.8

Aminoglicosidi 0.7 0.3 – 1.9

Macrolidi 1.3 0.6 – 2.9

Vancomicina e.v. 1.3 0.5 – 3.1

Penicillina/inibitore β-lattamasi 1.2 0.7 – 2.3

Penicilline 0.7 0.3 – 2.9

Carbapenemi 1.4 0.3 – 6.3

CID 2008;46(Suppl 1):S19-S31

NEJM 2005;353(23):2442-9

Terapia antibiotica

• CLINDAMICINA

- negli anni ’90 epidemie da C.difficile clindamicina-resistente (non NAP1)

- NAP1 mostra variabili livelli di resistenza

- antibiotico non più ad elevato impiego, per cui all’inizio delle epidemie da NAP1 non mostrava un particolare coinvolgimento

- recentemente riportate (Francia e Svizzera) epidemie da NAP1 clindamicina ed eritromicina resistenti

• CEFALOSPORINE

- C.difficile è intrinsecamente resistente alla maggior parte delle cefalosporine che, essendo ampiamente usate, rappresentano un importante fattore di rischio per CDI

• FLUOROCHINOLONI

- NAP1 resistente a tutti i FQ (MIC > 32 mg/L), che attualmente rappresentano una delle classi antibiotiche più a rischio di CDI (OD variabile fra 2.0 e 12.7)

- favorisce CDI non solo perché alterano la flora intestinale, ma anche perché a concentrazioni sub-ottimali promuovono la germinazione delle spore e la produzione di tossine

NEJM 2005;353(23):2442-9

CID 2008; 46(Suppl1):S19-S31

Int J Antimicrob Ag 2009;34:516-22

Int J Antimicrob Ag 2009;33(S1):S24-S28

TERAPIA

In prima linea

VANCOMICINA o METRONIDAZOLO ?

Qual è la migliore via di somministrazione ?

Parenterale? Orale? Mediante clisma?

Quanto protrarre la terapia ?

Come prevenire/trattare le recidive ?

Quali alternative terapeutiche per le forme

più gravi e poco responsive?

È sufficiente sospendere la terapia

antibiotica in atto all’insorgenza di CDI ?

Cochrane Library 2008;4:1-46

Score di gravità (non validato)

1 punto se

- età > 60 aa

- TC > 38.3°C

-albuminemia < 2.5 mg/dL

-GB >15000/mmc

2 punti se

- pseudomembrane alla colonscopia

- ricovero in ICU

Con punteggio > 2 CDI grave

CID 2007;45:302-7

Trial condotto fra il 1994 ed il 2002 !

• 52 pts arruolati fra

Novembre 2006 e Luglio 2007

• CDI grave definita da

- ricovero in ICU

- megacolon tossico

- necessità di colectomia

- almeno 3 tra i seguenti

- età > 65 aa

- GB > 15000/mmc

- > 7 movim. intestinali/gg o ileo

- TC > 38.5°C o < 35.4°C

- albuminemia < 2.5 g/dL

- insuff. renale acuta

CID 2008;47:56-62

- Nessun ceppo MTZ resistente

- 70% di NAP1 vs 67% del gruppo che ha completato MTZ

Tasso di fallimento clinico vanco 6% vs metro 12% (p .648)

6 gg limite di tempo per

ferificare l’efficacia di MTZ

METRONIDAZOLO

S se MIC < 2.0 mg/L

R se MIC > 32 mg/L

Resistenza inducibile ed eterogenea; fenomeno attualmente raro

- nel 2001 (UK) isolato 1 ceppo MTZ resistente

- nel 2002 (Spagna) riportata la MTZ resistenza nel 7.7% e 6.3% di due serie di isolati

In aumento i ceppi con ridotta suscettibilità(MIC 4-8 mg/L)

Farmacocinetica:

Somministrazione orale: quasi completamente assorbito (6-15% dei metaboliti escreti con le feci).

Concentrazioni più alte nelle feci acquose di pts sintomatici (9.3 g/g), si riducono in corso di trattamento (1.2 g/g) e non è più rilevabile nelle feci dei portatori asintomatici

Somministrazione e.v.: concentrazioni fecali > di quanto ottenuto p.o. (6.3 -24 g/g)

PS: notevole variabilità individuale di assorbimento in pts affetti da CDI

(0.8 – 24.2 mg/Kg)

VANCOMICINA

S se MIC 1-2 mg/L

R praticamente inesistente

Un isolato in Polonia nel 1991

In netto aumento i ceppi con ridotta suscettibilità MIC 4-16 mg/L (Spagna e UK)

Farmacocinetica:

somministrazione orale: non viene assorbito dal lume intestinale, per cui raggiunge concentrazioni fecali molto elevate (> 1000 g/g) che, per altro, non risentono della velocità del transito intestinale rimanendo relativamente costanti durante tutta la durata del trattamento

Somministrazione e.v.: NON si ritrova nelle feci

Gut 1986;27:1169-72

CID 2008;46:1493-8

Int J Antimicrob Ag 2009;34:516-22

Curr Inf Dis Rep 2009;11:21-8

Sono sufficienti piccole variazioni della MIC

per rendere inefficaci le concentrazioni fecali

di metronidazolo

Rapporto concentrazione fecale/MIC 2vv maggiore

che per il metronidazolo

TERAPIA

CID 2008;46(Suppl 1):S32-S42

DIARREA da

C.difficile

MTZ I scelta

VANCO II scelta,

Ad eccezione di

-sogg intolleranti

a MTZ

-condiz. In cui

MTZ è

controindicato

Forme complicate

ad evoluzione

fulminante

VANCO p.o. (sng)

+

MTZ e.v.

+/-

VANCO via clisma

Posologie maggiori

IVIG !

NON UTILIZZARE ANTI-PERISTALTICI E OPPIOIDI !

Trial Clinical

rensp

p Recurr p anno

vancomicina

(125 mg x 4) vs

bacitracina

(20000 UI x 4)

86%

76%

Non

significativa

simili Non

significat

1985

1986

vancomicina

(500 x 4)

vs

teicoplanina

(100 mg x 2)

100%

96%

Non

significativa

20%

7.7%

0.2 1992

vancomicina

(500 mg x 3)

vs

teicoplanina

(400 mg x 2)

vs

a.fusidico

(500 mg x 3)

vs

metronidazolo

(500 mg x 3)

94%

96%

93%

94%

Non

significativa

16%

7%

28%

16%

Significat

per ac.

fusidico

2004

Gastroenterology 1985;89:1038-45

Antimicrob Ag Chemother 1992;36(10):2192-6

CID 1996;22:813-8

RECIDIVE

• 15-35% dei sogg. con 1 episodio

pregresso di CDI

• 33-65% dei sogg. con > 2 episodi

pregressi di CDI

• 60% vere recidive (media 14.5

gg)

• 40% reinfezioni (media 42.5 gg)

CID 2008;46(Suppl1):S32-S42

JAMA 2009;301(9):954-62

Curr Inf Dis Rep 2009;11:21-8

Lancet Inf Dis 2005;5:549-57

• ICU stay

• Low serum albumin concetration (<2.5 gr/dL)

• Severity of underlying illness

FATTORI di RISCHIO

TAPERED REGIMEN: partendo da una dose giornaliera elevata, si mantiene per qualche gg, quindi si riduce

progressivamente. La somministrazione rimane quotidiana

PULSED REGIMEN: posologia somministrata non quotidianamente ma ad intervalli di tempo via via più lunghi (es

ogni 48 ore)

14.3%

31%

Am J Gastroenter 2002;97(7):1769-75

Am J Gastroenter 2002;97(7):1769-75

TERAPIA II RECIDIVA

• Vancomicina 500 mg x 4 /die è più efficace nel trattare il singolo episodio di CDI, ma si associa

a un > rischio di recidiva

• Metronidazolo ad alte dosi non è indicato nel trattamento del singolo episodio e non previene recidive

• Metronidazolo tapered e pulsed: non si è rivelato efficace e i trattamenti protratti si associano a

neuropatia

Lancet Inf Dis 2005;5:549-57

Drugs 2007;67(4):487-502

CID 2008;46(Suppl1):S32-S42

JAMA 2009;301(9):954-62

Int J Infect Dis 2009;13:663-7

CDI recidivante

CDI grave

• RIFAMPICINA

- RIFA 600 mg x 2 + VANCO 125 mg x 4 efficace nel controllare

CDI recidivante

- limiti: tollerabilità alte dosi di RIFA; selezione di germi RIFA-R

J Clin Gastroenterol 1987;9:155-9

• RIFAXIMINA (200 mg x 3/die)

- rifamicina altamente attiva verso C.difficile (MIC 0.007 – 0.02 μg/mL)

- limitato assorbimento intestinale, raggiunge elevate concentrazioni

nelle feci (dose 200 mg 8000 μg/g)

- non interferisce con la flora intestinale

- successo in 7/8 pazienti con >3 episodi CDI e precedentemente trattati

con numerosi regimi.

- lo schema prevede il trattamento dell’episodio con vancomicina e solo

al termine di questo la somministrazione di rifaximina (“follow up therapy”

400 mg x 2; 200 mg x 3; 200 x2), così da ridurre il rischio di selezionare

ceppi rifaximina resistenti

CID 2007;44:846-8

• NITAZOXANIDE (500 mg x2/die)

- Antiparassitario, interferisce con il metabolismo anaerobio di protozoi e batteri

- Circa 2/3 della dose orale sono escreti nelle feci in forma di metabolita attivo(nizoxanide: conc.biliari 200g/mL a fronte di MIC 0.06 g/mL)

- Non inferiore a metronidazolo ed efficace nei casi ad esso refrattari

- Non inferiore a vancomicina

- Non espone a rischio di CDI,per la ridotta interferenza sulla flora intestinaleCID 2009;48:e41-6

• RAMOPLANINA

-Lipoglicodepsipeptide attivo solo verso i Gram positivi, efficace verso C.difficile

- scarsamente assorbito dall’intestino

- non inferiore a vancomicina nel trattamento iniziale di CDI

- vantaggio: efficace verso VRE; non sembra associato alla selezione di resistenza

antibiotica Curr Infect Dis Rep 2009;11:21-8

• FIDAXOMICINA (OPT-80 o PAR-101 o DIFIMICINA)

- Nuova molecola attiva esclusivamente verso Gram positivi aerobi ed anaerobi,

compreso C.difficile (MIC 0.0625 – 0.25 g/mL)

- Scarsamente assorbito a livello intestinale, PAE >24h

- In corso studio di fase III vs vancomicina p.o., da risultati preliminari: non inferiore a

vancomicina, ma con < frequenza di recidive Ann Pharmacother 2010;44:352-9

Curr Infect Dis Rep 2009;11:21-8

Curr Op Infect Dis 2009;22;517-24

RESINE ANIONICHE

• COLESTIRAMINA (4 gr x 3/die)

- lega ed inattiva le tossine A e B

- interferisce con numerose molecole (warfarin,fenobarbital, diuretici tiazidici, digitale, tiroxina, estro-progestinici) compresa vancomicina, riducendone l’efficacia a livello intestinale

- riportati casi aneddotici in cui si è rivelata efficace nel trattamento di CDI recidivanti

- farmaco poco maneggevole e non utilizzabile in associazione a vancomicina, viste le interferenze farmacologiche e i pochi dati disponibili, se ne sconsiglia l’uso sistematico

Int J Antimicrob Agents 2009;33(S1):S33-S36

Curr Infect Dis Rep 2009;11:21-8

• TOLEVAMER

- polimero privo di attività antibiotica che si lega ed inattiva tossine A e B

- effetto indesiderato: ipokaliemia (23% vs 7% di vancomicina). Allo studio

formulazione liquida arricchita di K+

CID 2006;43:411-20 Int J Antimicrob Agents 2009;33(S1):S51-S56

PROBIOTICI

MECCANISMO d’AZIONE

1. stimolano la risposta immune innata (IgA secretorie anti-tossina A) e in questo modo svolgono un effetto anti-infiammatorio

2. “colonisation resistance” a C.difficile, verosimilmente mediante la produzione di acidi e molecole antibiotiche in grado di inibire la crescita di patogeni enterici o interferendo con i loro siti di adesione alla mucosa

3. idrolizzano mediante proteasi le tossine di C.difficile

Diversi microrganismi rientrano in questa categoria: lattobacilli, bifidobatteri, Saccharomices boulardii

Per poter essere classificati come probiotici devono soddisfare alcuni requisiti:

- Adeguata tipizzazione feno e genotipica

- Sicurezza sia in termini di effetti collaterali nell’uomo che di resistenza antibiotica potenzialmente trasferibile

- Capacità di sopravvivere al pH acido dello stomaco e di mantenersi attivi a livello intestinale

Lancet Infect Dis 2009;9:237-44

Probiotici attualmente disponibili in commercio

• Lactobacillus rhamnosus e Saccharomices boulardii

- risultati promettenti nella prevenzione II di CDI recidivante

- studi molto piccoli

- segnalati casi di batteriemia/fungemia in corso di trattamento

Risultati insufficienti per porre una indicazione chiara, anche per la difficoltà di confrontare studi condotti con endpoints, probiotici e posologie diverse

Efficacia verosimilmente secondaria

al ceppo impiegato e al livello di malattia considerato (I episodio/recidiva)

Sicuramente non sono indicati come unico trattamento della CDI Lancet Infect Dis 2009;9:237-44

CID 2000;31:1012-7

Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD004611

FECOTERAPIA o TRAPIANTO FECALE

PREMESSA

• > 90% della biomassa fecale è costituita da anaerobi stretti dei generi Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Lactobacillus, Peptostreptococcus, Prevotella, Ruminococcus.

• Nei soggetti anziani affetti da CDI si nota la significativa riduzione della biodiversità e della quantità di Bacteroides, Bifidobacterium e Prevotella

RAZIONALE

• ricostituire una flora intestinale normale in grado di competere con C.difficile, mediante l’instillazione di una sospensione liquida contenente flora enterica recuperata da un donatore sano

• Non si sono ancora individuati i batteri “chiave” nella ricostituzione di una flora normale, se si identificassero si potrebbero allestire delle “feci sintetiche” senza ricorrere a un donatore

Anaerobe 2009;15:285-9

FECOTERAPIA o TRAPIANTO FECALE

Donatore

- Congiunto stretto sano da sottoporre a

screening infettivologico

- Si escludono sogg. affetti da

- neoplasie

- infezioni croniche

- malattie intestinali

- in trattam. Immunomodulante

. sottoposti a terapia antibiotica

nei 3 mesi precedenti

Ricevente

- trattamento con vanco (250 mg tid o 500

mg bid) nei 7 gg precedenti, fino alla sera

precedente il trattamento

- Omeprazolo la sera e mattina precedente

(se instillaz. dall’alto)

-Lassativo o lavaggio intestinale il gg del

trapianto

Più semplice,

minori rischi,

risposta in 24-48h

Più indaginoso,

più rischi,

risposta in 3-5 gg