LE SCIENZE RIGENERATIVE DEL III MILLENNIO :

STRESS OSSIDATIVO

LIPIDOMICA e NUTRACEUTICAVincenzo Di Donna

RIGENERARE=RIEQUILIBRARE

MEDICINA RIGENERATIVA =

MEDICINA CELLULARE MOLECOLARE

(OMS, 1947)

“La salute è un completo stato di benessere

fisico, mentale e sociale e non soltanto

l’assenza di malattia”

Quanto si è allungata la vita media degli Italiani nel corso dei secoli ?

Speranza di vita in anni

Quanto si è allungata l’ aspettativa di vita degli Italiani nel corso dei secoli ?

Tendenze della Salute Globale

Su cosa si basa l’aspettativa di vita?

Capitale GeneticoFenotipo Metabolico

Ambiente

Stili di Vita

(Alimentazione)

Processi medico chirurgici

Stato di salute complessivo

Aspettativa di vita

Qualità della vita

Non basta “aggiungere anni alla vita”occorre “aggiungere vita agli anni”

…il mantenimento dello stato di ben-essere e bell-essere per piacere ed

accettarsi”

“La salute è un completo stato di benessere fisico, mentale e sociale

e non soltanto l’assenza di malattia…

““La salute è La salute è un completo stato di benessere un completo stato di benessere

fisico,mentale e sociale fisico,mentale e sociale e non soltantoe non soltanto

l’assenza di malattia…l’assenza di malattia…

……il mantenimentoil mantenimento dello stato di ben-essere e dello stato di ben-essere e

bell-essere bell-essere per piacere ed accettarsi” per piacere ed accettarsi”

La Farmacoterapia performante

…sono questi i Farmaci, per le persone sane

Sono indicati per trattare i fattori di rischio che derivano dagli stili di vita impropri, o da condizioni,

NON esclusivamente di tipo patologico, che però limitano il benessere di un individuo

OmeostasiOmeostasiSistema Sistema SottosistemiSottosistemi

Omeostasi Omeostasi finalefinale

Omeostasi di ApparatoOmeostasi di Apparato

Omeostasi di OrganoOmeostasi di Organo

Omeostasi TessutaleOmeostasi Tessutale

Omeostasi MolecolareOmeostasi Molecolare

Omeostasi CellulareOmeostasi Cellulare

Omeostasi OrganuliOmeostasi Organuli

Dalla medicina tradizionale . . .

. . . alla medicina personalizzata

DIAGNOSTICA MOLECOLAREREDOXOMICA

(Valutazione Bilancio Ossidativo)

LIPIDOMICA(Studio della Membrana Cellulare)

REDOXOMICA

ossidazione = danno biologico

Lo STRESS OSSIDATIVO

La rottura di un equilibrio

Lo stress ossidativo è un tipo particolare di stress chimico indotto dalla presenza, in un organismo vivente, di un eccesso di specie chimiche reattive, generalmente centrate sull’ossigeno (reactive oxygen species, ROS), secondario ad un’aumentata produzione delle stesse e/o a una ridotta efficienza dei fisiologici sistemi di difesa antiossidanti.

Radicali liberiAntiossidantiProtezione dalle malattie

Danno cellulare(invecchiamento

e malattie)Radicali liberiAntiossidanti Radicali liberiAntiossidantiProtezione

dalle malattieDanno cellulare

(invecchiamento e malattie)

Protezione dalle malattieProtezione

dalle malattieDanno cellulare

(invecchiamento e malattie)

Danno cellulare(invecchiamento

e malattie)

I radicali liberi sono essenziali per la vita di tutti gli organismi. Occore modularne la funzione, non bloccarla!

L’approccio della modulazione fisiologica

MODULATORI FISIOLOGICI

RADICALI LIBERI

L’invecchiamento e almeno 100 malattie sono correlate con lo STRESS OSSIDATIVO

“The free radical man”

Malattia di Alzheimer

Stroke

Aterosclerosi

Pancreatite

Infarto del miocardio

Obesità

Malattia di Parkinson

Cataratta

Artrite reumatoide

Malattia di Chron

Diabete mellito

CancroINVECCHIAMENTO

Gli effetti dello stress ossidativo sulla struttura e sulle funzioni cellulari

Bersaglio dell’attacco dei ROS e’ qualsiasi biomolecola presente nella cellula

Cellula normale(senza lesioni)

Cellula dopo l’attacco dei ROS

Perossidazione di lipidi

Modificazioni enzimatiche

Lesioni del DNA

Rottura di proteine

Perossidazione ammi-noacidi e proteine

(Per)ossidazione di carboidrati

Alterazioni dell’omeostasi ionica

Disfunzione endoteliale

Fattori di rischio

Oxidative stress

Basi biochimiche del processo aterogenetico

Ruolo dello stress ossidativo e della dislipidemia

Dalla disfunzione endoteliale alla lesione ateromatosa

Riequilibrare un bilancio alterato

Formazione di trombi Vasocostrizione

ModifichestrutturaliDanno ossidativo

OXIDATIVE STRESS = EARLY AGING

OXIDATIVE STRESS = VASCULAR DISEASES

La matrice cellulare: uno dei principali target delle specie reattive dell’ossigeno

Il danno della matrice extracellulare gioca un ruolo determinante nella patogenesi dello stress ossidativo

WARNING! Oxidative stress does not show any specific clinical picture!

Oxidative stress can be identified and measured only by means of specific and suitable biochemical tests!

I test : Pannel CARRATELLI

STRESS OSSIDATIVO:valutare per riequilibrare

VALUTAZIONE GLOBALE DELLO STRESS OSSIDATIVO

Valutare l’ “attacco” Valutare la “difesa”

PREVENZIONE E MONITORAGGIODELLE MALATTIE CORRELATE CON LO STRESS OSSIDATIVO

d-ROMs test Anti-ROMs test

I resultati del d-ROMs test, che indicano i livelli ematici degli idroperossidi i quali, a loro volta, correlano direttamente con i livelli di radicali liberi,

sono espressi in termini di unità convenzionali di concentrazione (U CARR)

Valori di riferimento nella popolazione normale:

250-300 U CARRcioè 20.08-24.00 mg/dL di H2O2

Un aumento progressivo delle U CARR indica una gravità progressivamente crescente di stress ossidativo

Il d-ROMs test

L’interpretazione dei risultati

The emerging role of d-ROMs test in Predictive Medicine

CANDIDATES TO CARRATELLI’S PANEL

Patients suffering from oxidative stress related

diseases2

Apparently healthy peoples with/without significant risk

factor(s) for oxidative stress

1

Patients undergoing to treatments related to

oxidative stress3

1

2

3

Which peoples should undergo d-ROMs test?

“Tutti dovrebbero sottoporsi alla Valutazione del Bilancio Ossidativo.........”

Il processo aterogenetico

Un processo ad esordio pre-natale

d-ROMs test is an emerging plasma biomarkerin the prediction of first atherothrombotic events

Ridker et Al. Circulation, 2004. 109 (Supplement IV): IV6–IV19.

d-ROMs test

Artery section of a 45-years old man who died for acute myocardial infarction.

Blood cholesterol 200 mg/dL

High d-ROMs test values are predictive for cardiac death and total mortality.

Vassalle C et Al. Int J Cardiol. 2006. 110 (3): 415-416.

The aim of this study was to evaluate whether hydroperoxide levels, an index of oxidative stress, predict cardiac and total death in patients with cardiovascular disease. d-ROMs test values were measured in 157 consecutive inpatients, followed during a mean follow-up of 25 months. Elevated oxidative stress resulted in an independent predictors for cardiac death, suggesting that hydroperoxide evaluation could provide an adjunctive estimate in the evaluation of prognosis in the cardiovascular clinical setting.

Kaplan–Meier survival curves according to 75th d-ROMs test percentiles, considering cardiac death (A) and total mortality (B) as end points.

[ normal d-ROMs test values; abnormally high d-ROMs test values].

B

93%

81%

70

60

50

Surv

ival

rate

(%

)

70

60

50

Months of follow-up0 5 10 15 20 25

98%

84%

70

60

50

Surv

ival

rate

(%

)

70

60

50

Months of follow-up0 5 10 15 20 25A

Kaplan–Meier survival curves according to 75th d-ROMs test percentiles, considering cardiac death (A) and total mortality (B) as end points.

[ normal d-ROMs test values; abnormally high d-ROMs test values].

B

93%

81%

70

60

50

Surv

ival

rate

(%

)

70

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Months of follow-up0 5 10 15 20 25

98%

84%

70

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Surv

ival

rate

(%

)

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50

Months of follow-up0 5 10 15 20 25A

Kaplan–Meier survival curves according to 75th d-ROMs test percentiles, considering cardiac death (A) and total mortality (B) as end points.

[ normal d-ROMs test values; abnormally high d-ROMs test values].

B

93%

81%

70

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Surv

ival

rate

(%

)

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Months of follow-up0 5 10 15 20 25

98%

84%

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Surv

ival

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(%

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Months of follow-up0 5 10 15 20 25A

Kaplan–Meier survival curves according to 75th d-ROMs test percentiles, considering cardiac death (A) and total mortality (B) as end points.

[ normal d-ROMs test values; abnormally high d-ROMs test values].

B

93%

81%

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Surv

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rate

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98%

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Surv

ival

rate

(%

)

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Months of follow-up0 5 10 15 20 25A

Total mortality

Cardiac death

Normal range

High values

Normal range

High values

d-ROMS test may predict arrhythmia risk.

NOW PATENTED

Significantly higher d-ROMs test values in untreated hypertensive vs. normothensive subjects

Digiesi V, Oliviero C, Gianno V, et Al. Clin Ther. 1997. 148 (11): 515-519.

0

100

200

300

400

500

CARR

UCTRL

(N=15)EAH (WHO 1,2)

(N=15)

p>0.001

Significant decrease vs. baseline of d-ROMs test values after supplementation in lower limb vascular disease

Cesarone MR, et Al. Intern Angiol. 1999. 18 (2): 127-130.

0

100

200

300

400

500

CARR

UBefore therapy After therapy

p<0.02P>0.05 Controls (N=12)

Patients (N=15)

✓Alzheimer’s disease

✓ Senile dementia

✓ Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

✓ Down’s syndrome

✓ Parkinson’s diseases

✓ Cognitive impairment

✓ Neurotrauma

✓ Virus-associated encephalopathy

Clinical applications of d-ROMstest in Neurology and Psychiatry

50 academic papers

Significantly decrease of d-ROMs test values vs. baseline in Alzheimer’s diseases after D-penicillamine

Squitti R, Rossini PM, Cassetta E, et Al. Eur J Clin Invest. 2002. 32 (1): 51–59.

0

100

200

300

400

500

CARR

UBefore therapy After therapy

Placebo P-NH2

p<0.01 (patients vs. controls)

p<0.05 (before vs. after)

p<0.001

Significantly increase of d-ROMs test values after haemodyalisis (HD)

Gerardi GM et Al. Clin Chem Lab Med. 2002. 40 (2) 10 –110.

0

100

200

300

400

500

CARR

UCTRL

(n=25)Bf HD

(n=55)

p<0.05

Af HD(n=55)

p<0.001

Significantly higher d-ROMs test values in erectile dysfunction (ED) compared to controls

Barassi A, et Al. J Sex Med. 2009. 6 (10): 2820-2825.

Significantly higher d-ROMs test values compared to controls in women taking oral contraceptives

Chen J-T, et Al. Int J Prev Med, 2012. 3 (12): 893–896.

0

100

200

300

400

500

CARR

U

CTRL (N=19)

PERIODONTITIS (N=19)

p>0.01

Significantly higher d-ROMs values in periodontitis (a cardiovascular risk factor) patients vs. healthy controls

Tamaki N, Tomofuji T, Ekuni D, Yamanaka R et Al. Journal of Periodontology. 2009. 80 (6): 901–906.

La fibroplasia retrolenticolare del prematuro. La prima patologia da stress ossidativo (I).

Terry TL. Retrolental fibroplasia in the premature infant: V. Further studies on fibroplastic overgrowth of the persistent tunica vasculosa lentis. Trans Am Ophtalmol soc. 1944. 42: 283–296.

Patologia a carico delle strutture oculari posteriori al cristallino che colpisce spesso i prematuri (entro il VI mese di vita) caratterizzata da emorragie che si riversano all’interno del globo oculare causando distacco della retina, fibrosi e cecità.

0

100

200

300

400

500

CARR

U

p<0.01

The evidence on cigarette smokers. Higher d-ROMs test values in strong smokers compared to mild smokers.

Ippolito S, Lonati S, Novembrino C, Sores E, Bamonti F, et Al. Biochimica Clinica. 2002. 3 (26): 287.

STG SMK(>35 S/D)

MLD SMK (<35 S/D)

The evidence on alcohol drinkers. Significantly higher values of d-ROMs test in heavy drinkers vs. controls

Trotti R. Carratelli M, Barbieri M, et Al. Haematologica. 2001. 86: 85–91.

0

100

200

300

400

500

CARR

UHeavy drinkers

(n=45)Controls (n=42)

p<0.001

The evidence on drug addicts. Significantly higher values of d-ROMs test in heroin addicts compared to controls.

Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C, Petkovska L et Al. ratisl Lek Listy. 2007. 108 (9): 393–398.

0

100

200

300

400

500

CARR

UDetoxified

(n=26)*p<0.0

5

Controls (n=22)

Addicts(n=20)

* *

*

Significantly increased d-ROMs test values in obese (hyperlipemic) children vs. healthy controls

Atabek Me et Al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004. 17 (8) 1063-1068.

200

300

400

500

600

700

CARR

UCTRL (nBMI) OBESES

NORMO-LIPIDEMICS (N=24)HYPER-LIPIDEMICS (N=24)

p<0.001

p>0.001

The evidence on sport. Significantly increased values of d-ROMs test after an endurance cycling race (150 km).

d-ROMs test in sport. Cosmetic News. 2004. 157: 272–275.

0

100

200

300

400

500

CARR

Up 0.001 vs. initial resting

Race’s end(n=12)

Resting(n=12)

10nd day(n=6)

2nd day(n=6)

Gli effetti dello Stress Ossidativo sulla MEMBRANA CELLULARE

Bersaglio dell’attacco dei ROS e’ qualsiasi biomolecola della membrana celluare

Cellula normale(senza lesioni)

Cellula dopo l’attacco dei ROS

Perossidazione di lipidi

Modificazioni enzimatiche

Rottura di proteine

Perossidazione ammi-noacidi e proteine

(Per)ossidazione di carboidrati

Alterazioni dell’omeostasi ionica

Membrana CellulareMembrana Cellulare

PACE-MAKER METABOLICOPACE-MAKER METABOLICO

The Oxidative Balance and the Membrane balance. A dynamic and delicate equilibrium.

Membrane balance = oxidative balance = optimal energy.Impairment of biological membranes = loss of energy.

ROS

AOX ω-6

ω-3

Recettori MetabotropiciRecettori Metabotropici

GPCRGPCRExtracellular environmentExtracellular environment

CytoplasmCytoplasm

GGααGGββ GGγγ

PROTEINA GPROTEINA G

GPCRGPCR

RECETTORERECETTORE

GGαα

GGββGGγγ

Recettoreβ2-adrenergico

βα

γ

Proteina G

Ambiente Extracellulare

Ambiente Intracellulare

Ligando

1

2

3

βα

γ

Colesterolo

Ambiente Extracellulare

Ambiente Intracellulare

βα

γ

Recettoreβ2-adrenergico

Proteina G

ComplessoTernario

Colesterolo

Ligando

Ambiente Extracellulare

Ambiente Intracellulare

βα

γ

ComplessoTernario

La lipidomica si interessa dei lipidi esistenti nei sistemi viventi in senso dinamico

Permette di seguire i cambiamenti del profilo lipidico durante il metabolismo cellulare in situazioni fisiologiche e patologiche

Cosa è la Lipidomica

Visione dinamica delle molecole biologiche

DIAGNOSTICAMOLECOLARE

Mezzo di indagine molecolare

Lo stato del paziente letto attraverso lo stato di uno specifico compartimento

molecolare

PROFILO LIPIDICO• Colesterolo totale• Colesterolo HDL• Colesterolo LDL• Trigliceridi

LIPIDI CIRCOLANTI

nel plasma

• Chilomicroni• Beta-lipoproteine (LDL) a mobilità lenta • Alfa-lipoproteine (HDL) a mobilità rapida• Pre-beta-lipoproteine (VLDL) a mobilità intermedia• Apolipoproteine plasmatiche (A, B, E)

COMPOSIZIONE della MEMBRANA

Acidi grassi di membrana

Lipidomica della membrana cellulare

Acido stearico

Acido oleico

Acido linoleico

Acido linolenico

Acido arachidonico

Incrementando i doppi legami lo spazio comprimibile

della membrana aumenta

Il ruolo delle insaturazioni

SATURI

P S

MONOINSATURI

O VPo

LA

OMEGA-6

OMEGA-3

DGLA AA

ALA EPA DHA

Come utilizzare e mantenere l’efficienza

del codice ?Disponibilità degli acidi

grassi

UNA COMBINAZIONE che mantiene la funzionalità della

membrana cellulare

DIETA ma anche

Infiammazione, ossidazione, etc

OMEGA-6

OMEGA-3

DGLA AA

ALA DHA

SATURI

P

S

MONOINSATURI

O

VPo

LAEPA

Dieta

Perdita di un codice di informazione

Perdita di omeostasi e organizzazione

La MEMBRANA è il primo sito di

STRESS cellulare

Tipologia e quantità di acidi grassi

Acidi grassi indispensabili per la struttura cellulareCiascuna famiglia e ciascun tipo di acido grasso deve trovarsi in

un intervallo di percentuale ben definito

Omeostasi e funzionamento

Disponibilità di acidi grassi

Acidi grassi trans e salute

MetabolismoDIETA

PUFA agiscono sull’espressione di geni che codificano per proteine coinvolte in

infiammazione, fattori di crescita cellulare

Crescita cellularec-fos Egr-1

InfiammazioneIL-1

Fattori di crescitaPDGF

Acido Arachidonico

EPADHA

PUFA ed espressione genica

DIETETICA E NUTRIZIONE (assunzione di acidi grassi essenziali) INVECCHIAMENTO (Consumo poliinsaturi) ATTIVITA’ SPORTIVA (Perossidazione lipidica)MONITORAGGIO DELLA GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO (consumo di acidi arachidonico e DHA)

Condizioni fisiologiche

PATOLOGIE DERMATOLOGICHE, ALLERGIE, ASMA (squilibrio omega-6/omega-3) SISTEMA IMMUNITARIO (DGLA, omega-3)

PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE (acidi grassi saturi, omega-3) DISLIPIDEMIE e DISORDINI METABOLICI (acidi grassi saturi) OBESITA’ (acidi grassi saturi, squilibrio) OCULISTICA (poliinsaturi) AUTISMO E DEPRESSIONE, MALATTIE NEURODEGENERATIVE (omega-3 - DHA) FIBROSI CISTICA (omega-6, perossidazione )

Condizioni patologiche

Lipidomica Funzionale

PREVENZIONE

SPECIALISTICA

Target per la medicina molecolare

La membrana è un importante sito per la medicina molecolare

Noti i valori normali della composizione in acidi grassi di membrana

E’ possibile preservare l’integrità tramite nutrizione e nutraceutica

STRATEGIA DI MEMBRANA

Composizione e variazioni di acidi grassi della membrana come effetto combinato derivato

dalla biosintesi, nutrizione, metabolismo e stress cellulare

ANALISI LIPIDOMICA della

MEMBRANA CELLULARE

Lipidomica di Membrana

Sito cruciale per monitorare stress e sbilanciamento “Terapia lipidica” basata sul ricambio e rimodellamento Personalizzazione dell’analisi e della strategia

Contiene tutti i più importanti acidi grassi (arachidonico, omega-3, omega-6,saturi e monoinsaturi, trans FA)

Membrana TargetERITROCITA

Vita media 120 giorni

Intervalli ottimaliω-3ω-3

ω-6ω-6

SFASF

AM

UFAM

UFAPopolazione italiana

+ Controlli sani nei lavori

pubblicati

Membrana e saluteCompartimento ottimale

per la valutazione clinica e nutraceutica

• Intervalli ottimali stabiliti nel controllo sano• Protocolli analitici ben conosciuti e affidabili• Basi biochimiche ben note per l’utilizzo di acidi grassi

TARGET per la SALUTE PERSONALIZZATA

Prelievo dal dito

20 gocce di sangue(max. 0.5 mL)

Parte corpuscolataParte corpuscolataSELEZIONATASELEZIONATA

Membrana del globulo rossoANALISI ACIDI GRASSI

STRUTTURALI(cellule mature)

Plasma scartato perché non contiene lipidi strutturali ed è influenzato fortemente dalla

dieta giornaliera (trigliceridi)

PROTOCOLLO per la selezione ERITROCITI MATURI (età > 3 mesi)

Separazione membrana e lavorazione

PLASMA

Protocollo ottimizzato

CAMPIONE SANGUE (EDTA)SELEZIONE POPOLAZIONE

Progettazione

ROBOTICA

(highthrough-put)

Campionamento costante

Nutrizione & nutraceutica

personalizzata

Riequilibrio Sbilanciamento• Anamnesi(Familiarità)• Metabolismo• Dieta• Stress radicalico

CONTROLLO

Membrana EritrocitariaMembrana Eritrocitaria

VALORI OTTIMALI

NOTI

NUTRILIPIDOMICA

PISTA OMEGA 3

PRECURSORE OMEGA 6PRECURSORE OMEGA 6 PISTAOMEGA 6ACIDO ARACHIDONICO

DGLA

Omega 6 / Omega 3Saturi/Monoinsaturi

Precursore omega-6/ saturo

3 RAPPORTI3 RAPPORTI

3 SOMME

SATURO

SATUROMONOINSATURO

desaturasi

MONOINSATUROTRANS OLEICOTRANS OLEICO

desaturasi

MONOINSATURO

ANALISI LIPIDOMICA

TRANS ARACHIDONICO

ANALISI LIPIDICA

Indice MUI

ALGORITMOALGORITMO che calcola la sommatoria di tutti i contributi degli acidi grassi e famiglie

trovate nella membrana del soggetto

Colore ROSSOColore ROSSO: se l’acido grasso oppure l’indice lipidico sbilanciato è conosciuto

come FATTORE DI RISCHIO per malattie

Dovrebbe trovarsi qui l’indice della

maggior parte delle persone

INDICE che segue il miglioramento del

soggetto

European Patent Application

PROTEZIONE antiossidante, epatica ed intestinale

TERAPIA LIPIDICA

Bilanciamento metabolico

Il ruolo della nutrizione

Dieta Nutrilipidomica

Sono alimenti caratterizzati da effetti addizionali o funzionali dovuti alla presenza di componenti naturalmente presenti o che sono aggiunti e che modulano più o meno selettivamente con una o più funzioni fisiologiche dell’organismo portando ad effetti positivi sul mantenimento della salute e/o prevenzione delle malattie

Alimenti funzionali

Art. 2 D.L n° 169 21 Maggio 2004

“Alimento-Farmaco” Un Alimento salutistico che associa

all’ alta digeribilità e all’ipoallergenicità,

le proprietà curative di principi attivi naturali con

una ben comprovata e riconosciuta efficacia

“beyond diet, before drug”

Nutraceutico

• Malattie dell’apparato gastrointestinale• Malattie dismetaboliche e del sistema

cardiovascolare• Patologie oculistiche • Patologie della prostata• Menopausa• Artrosi cronica• Infertilita’

Potenziali ambiti terapeutici

I Nutraceutici: I farmaci per “rigenerare”le persone sane

Nuove Tecnologie per la Medicina Molecolare Rigenerativa

BEMER Bio-Electro-Magnetic-Energy-Regulation

TERAPIA FISICA VASCOLARE

Terapia Bemer

Il trattamento BEMER incrementa la Vasomozione

La microscopia intra-vitale consente di visualizzare e studiare la vasomozione cheda 3-5 movimenti/min nel giovane rallenta in anziani fino a 1 movimento ogni 10 min.

BEMER favorisce la naturale reattività del sistema immunitario e facilita i processi rigenerativi all'interno dell'organismo grazie all'attivazione di mediatori chimici che modulano lo STRESS OSSIDATIVO

Migliora sensibilmente i risultati dei trattamenti terapeutici tradizionali

BEMER TERAPIA

Se un uomo parte da certezze, terminerà con i dubbi,ma se si contenta di cominciare con dubbi,terminerà con certezze.

(Francis Bacon 1561-1626)

GRAZIE!

L’Evoluzione della Medicina Molecolare Rigenerativa