M~decine et Maladies Infect ieuses- 1987 - 9 - 511 ~ 514

LE VACCIN ANTICOQUELUCHEUX ACELLULAIRE*

par Ph. REINERT**, M. AMZALLAG**, M. CADOZ*** et P. BEGUE****

RESUME Toutes les statistiques des pays occidentaux montrent une diminution rdgu- li~re de la morbidit~ coquelucheuse et de sa mortalit6 depuis la diffusion du

vaccin sp6cifique. Malheureusement, le vaccin actuel obtenu ~ partir des bacilles de 8ordet- Gengou (vaccin cellulaire) a des inconvdnients. II a une efficacit~ s~rologique correcte mais il est responsable d'incidents ou d'accidents : r~actions locales, fi~vre, convulsions, dtat de choc, enc6phalopathie. Le m~canisme des accidents graves est d~ t~ la toxicit~ directe des compo- sants et aussi ~ une toxicitd immunologique. C'est pourquoi depuis 1981, un vaccin acellulaire est utilisd au Japon. II contient la toxine ddtoxifide (LPF) et I'h~magglutine filamenteuse (F.H.A.). Le taux de s~roconversion est de 79 % au Japon. Les incidents et accidents sont consid6rablement rardfids (pas d'accidents neurologiques signal,s). Ce type de vaccin est en cours d'~tude aux U.S.A. et ~galement en France actuellement.

Mots-cl6s : Coqueluche - Vaccination anticoquelucheuse - Accidents des vaccinations.

Depuis 1945, la vaccination contre la coqueluche a prouv6 son efficacit6 en faisant disparaitre les 6pi- d6mies, et en rar6fiant consid6rablement les for- mes graves du nourrisson.

Cependant, la fr6quence des incidents locaux ou g6n6raux, et surtout l 'existence de complications neurologiques exceptionnelles mais gravissimes ont conduit g la mise au point d'un nouveau vaccin.

LE VACCIN CELLULAIRE

C'est le vaccin actuellement utilis6 en France, com- me vaccin isol6 ou associ6, contre la coqueluche.

Efficacit6

Malgr6 l 'absence d'homog6n6it6 des vaccins coque- lucheux, on admet gEn6ralement qu'une s6rocon- version efficace est obtenue apr~s la 36me injec- tion, chez 43 % des enfants. Apr~s le premier rap- pel, elle atteint 71,2 %. Le taux des agglutinines est sup6rieur ou 6gal g 1/320. La dur6e de cette s6ro- conversion est de 5 ans.

Sur le plan clinique, le risque dans une collectivit6 d'enfants soumis / t u n contage est de 60 /t 70 % chez les non vaccin6s et 3 % apr6s le premier rap- pel.

I1 n'est pas rare de voir survenir une coqueluche att6nu6e chez le grand enfant : si elle n'a pas de caract6re de gravit6 pour le malade, elle peut tout aussi bien contaminer un nourrisson.

Incidents et accidents

Les r6actions locales (douleurs, 6ryth6mes persis- rants, induration, abc6dation) sont signal6es dans 64 % des cas.

*Communication pr6sent6e ~ la 4i} Journ6e du Groupe~ de Patho- Iogie Infectieuse et Tropic.ale P6diatrique organis6e par la Soci6t6 Fran~aise de P6diatrie, & Paris, le 22 mai 1987, sous le titre : ((Vac- cins d'hier et de demain)). **Centre Hospitalier Intercomrnunal, Service de PLEliatrie, 40 ave- nue de Verdun, F-94000 Cr~teil. * * * lns t i tu t M6rieux, 17 rue Bourgelat, 69002 Lyon * * * *H6p i ta l Trousseau, 22-28 av. du Dr. A. Netter, 75012 Paris

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L'induration douloureuse et l'abc6dation sont sur- tout le fait des vaccins associ6s, dipht6rie, t6tanos, coupl6s g u n adsorbant : l'alumine. Cette coll.ec- tion purulente, toujours aseptique est attribu6e soit g un pMnom6ne d'Arthus (mais la survenue d'une telle complication g la premi6re injection est alors difficilement expliquable), soit h une r6action non immunologique ~t l'association alumine-vaccin coquelucheux.

Les r6actions g6n6rales, fi6vre, naus6es, vomisse- ments, sont pr6sentes dans 50 % des cas. La fi6vre, qui est le sympt6me le plus fr6quent, peut 6ire simplement att6nu6e par l'administration pr6ven- tive d'antipyr6tiques.

ACCIDENTS NEUROLOGIQUES

C'est la crainte du m6decin vaccinateur, et ces com- plications donnent lieu g de nombreuses publica- tions souvent contradictoires.

L'incidence des convulsions apr6s vaccination est estim6e ~ 1 cas pour 10 000 doses inject6es : 3 en- qu6tes donnent des 6carts importants : Strom, 1967, 1/6 500 (11) ; Koplan, 1979, 1/1 250 (4) ; OMS, 1984, 7/1 000 (6).

Etats de choc

Des 6tats de chocs peuvent survenir 6 g 10 heures apr6s la vaccination, surtout entre 3 et 10 mois. Le d6but est brutal, marqu6 par une p~leur et par- fois une cyanose. De tels chocs surviennent plus volontiers chez l'enfant de parents allergiques.

L'incidence de tels accidents est d'environ 1/10 000 g 1/20 000. Ils sont ~ distinguer de la mort subite des nourrissons, pour laquelle, en 1986, le vaccin n'a pas sembl6 devoir 6tre responsable (5).

Le syndrome du cri persistant

De signification myst6rieuse, ce syndrome survient 2,6 fois pour 100/t 0,5/10 000 ( 11 ). II n 'y a jamais de cons6quences neurologiques.

Enc6phalopathies

Les s6quelles neurologiques, faisant presque tou- jours suite ~ des convulsions sans fi6vre, s0nt noti- fi6es avec une fr6quence variable : Strom, 1/170 000, (11) ; Dick, 2/10 000 (2) ; O.M.S., 9/10 000 (1984) (6). Une 6volution mortelle est retrouv6e dans 3/215 000 vaccinations pour Strom et 1/5 000 000 pour Miller.

On comprend, sur ces chiffres, pourquoi cette vac- cination, dans plusieurs pays, a 6t6 d61aiss6e.

VERS UN VACCIN PURIFIE : L'EXPERIENCE JAPONAISE

De nombreuses toxines sont contenues dans le ba- cille de Bordet-Gengou. Trois seulement sont anti- g6niques : l'exotoxine L.P.F. : Lymphocytosis pro- moting factor, l'agglutinog6ne et le F.H.A. :h6- mogglutinine filamenteuse. Vers 1968, il a 6t6 d6- montr6 que les anticorps anti L.P.F. 6taient protec- teurs au cours de la coqueluche exp6rimentale (7).

La toxine F.H.A. responsable de la fixation du ger- me sur l'appareil cili6 n'exerce pas de toxicit6 directe : on peut cependant concevoir que des an- ticorps anti F.H.A. puissent exercer un r61e protec- teur au moment du contage (8, 9).

PRINCIPALES TOXINES

L'Exotoxine L.P.F.

Responsable de la lymphocytose provoqu6e par le non retour des lymphocytes dans les ganglions, de l'hypoglyc6mie et de l'hypersensibilit6/l l'histami- ne ; elle d6clenche ~ elle seule chez l'animal des convulsions.

L'H6magglutinine f'flamenteuse F.H.A.

Responsable de l'adh6rence ciliaire, elle provoque aussi l'agglutination des h6maties.

L'Agglutinog6ne

Antig6nes de surface provoquant la synth6se d'anti- corps entrainant l'agglutination in vitro des bact6- ries, leur importance a 6t6 diversement appr6ci6e depuis 30 ans. Initialement, les agglutinines ont 6t6 la r6f6rence de l'activit6 vaccinale. En fait, leur r61e protecteur chez l'animal inocul6 est variable et cer- tainement moins important que les anticorps anti L.P.F.

Toxine thermolabile (H.L2T.)

Toxine dermon6crotique, intra cellulaire, elle n'a pas un r0!e d6fini dans la pathog6nie de la coque- luche. D'autre part, il n'est pas possible de mettre en 6vidence d'anticorps anti HLT chez le conva- lescent.

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Lipopolysaccharides (L.P.S.)

TABLEAU III Complications du vaccin anticoquelficheux (12) (par millions de doses)

Ces toxines ont de nom- breuses ressemblances avec celles isol6es des germes Gram ( - ) . Chez l'animal, elles font appa- raitre des anticorps cyto- toxiques compl6ment - d6pendants in vitro. On admet chez l 'homme que le L.P.S. est un des responsables des inci- dents vaccinaux, et que les anticorps anti LPS sont non protecteurs.

Ann6es < 1959 60-64 65-69 70-74 75-80 80-84

Vaccin Cellulaire X Acellulaire

Age de la vaccination 3 - 5 mois >< 24 mois

Doses (millions) 22,1 21,9 25,1 19,8 20,4

Accidents graves avec s6quelles 18 21 55 62 8 5 (D6c~s) 9 12 24 35 3 2

Incidents par million de doses 0,95 2,51 2,47 0,4 0,25

Sato, devant ces donn6es exp6rimentales a mis au point un vaccin compos6 essentiellement de L.P.F. et de F.H.A. d6toxifi6 globalement par le for-

Complication sans s6quelle 73 29 13

Incidence par million de doses 2,91 1,46 0,04

mol et contenant des taux variables d'agglutinog6- nes (10). L'immunog6nicit6 du vaccin fut test6e par m6thode ELISA h l'6gard des anticorps LPF, FHA et agglutinog6ne. Les taux d'anticorps furent plus 61ev6s pour le LPF et FHA avec le vaccin acel- lulaire, h l'inverse les agglutinines 6talent plus bas- ses qu'avec le vaccin classique, Ces taux 6taient 6gaux ou sup6rieurs au s6rum de convalescent.

TABLEAU I Incidence annueUe de la coqueluche

et couverture vaccinale au Japon (12)

CAS DECES Couverture vaccinale

1947 152 000 17 000 1960 3 890 65 1970 655 5 80 % 1976 2 508 20 20 % 1979 13 105 41 80 % 1980 5 033 18 80 % 1981 3 368 12 90 % 1982 2 832 14 95 % 1983 2 459 12 95 % 1984 1 114 5 95 %

TABLEAU II Contages familiaux :

comparaison du risque de l'enfant vaccin6 ou non vaccin6

Non vaccin6s (NV) Vaccin6s (V)

< 1 an 60/69 0 1 - 2 ans 66/79 4/28 3 - 5 ans 32/50 3171 > 6 ans 28/49 3/11

Total 201/265 10/120

Enfin, aucune 6tude s6rologique pendant le pre- mier trimestre de la vie n'a 6t6 rapport6e.

TOLERANCE ET EFFICACITE CLINIQUE DU VACCIN ACELLULAIRE JAPONAIS

De 1981 /~ 1984, 2 millions d'enfants japonais ont 6t6 immunis6s par le vaccin acellulaire.

L'efficacit6 globale peut 6tre appr6ci6e par l'inci- dence annuelle de la coqueluche 6valu6e par le Minist6re de la Sant6 : apr6s une diminution bruta- le de la couverture vaccinale entre 1970 et 1978, on remarque une augmentation rapide /~ partir de 1975 de coqueluches maladies et de formes mortel- les. D6s 1982 cette fr6quence diminue sans toute- fois atteindre les taux de maladie de 1970 (tableau I).

Une autre donn6e est celle des contages familiaux en comparant le risque encouru par l 'enfant vacci- n6 ou non : en moyenne, sur 120 enfants vaccin6s, 10 contract6rent la coqueluche :dans la population t6moin le chiffre atteint 201/265 (12) (tableau II).

Ce taux de protection est globalement comparable au vaccin classique (1).

Incidents et accidents

Les r6actions f6briles semblent tr6s inf6rieures au

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vaccin classique : temp6rature >~ 37,5 ° : de O,t g 12 % ; temp6rature >1 38 ° : de 1 g 6 %. L'6ryth6me local isol6, sans induration douloureuse est par contre plus fr6quent (dans certains centres): 6ryth~me sup6rieur ~ 1 cm : de 0 g 68 % et sup6- rieur ~ 5 cm : de 1 g 23 %, selon les centres (3).

Quant aux accidents neurologiques, ils sont sur l 'ensemble du Japon en grande diminution :0 ,25 /1 million pour un chiffre ant6rieur de 2,5/1 mil- lion de vaccinations. II faut cependant pr6ciser que la primo vaccination a 6t6 fix6e /~ 24 mois alors qu'elle se situait ant6rieurement entre 3 et 5 mois (tableau III).

Devant cette bonne efficacit6 clinique et s6rologi- que et surtout la bonne tol6rance, certains labora- toires, don t l ' Institut M6rieux, ont synth6tis6 des vaccins acellulaires ne contenant que du LPF d6to- xifi6 avec ou sans FHA.

Depuis 1986, les premi6res donn6es s6rologiques et cliniques laissent pr6voir, pour une mOme efficaci- t6, une meilleure tol6rance locale et g6n6rale que le vaccin japonais.

Quant aux complications enc6phalitiques, il est bien sf~r trop t6t pour conclure.

SUMMARY A cellular pertussis vaccine

All the data of developed countries show progress regression of pertussis mor- bidity and mortality, since introduction of specific immunization. Unfortunately, the actual vaccine prepared with Bordet-Gengou bac#li has adverse effects. Its serologic efficacy is good, but it is responsive of local reactions, fever, seizures, shock, and CNS severe reactions. Mecanis- ms of those reactions is related to the direct toxicity of components and to immunologic toxi- city. Since 1981, acellular vaccine has been used in Japan. It is prepared with detoxified toxins and filamentous hemaglutinin. The rate of sero conversion in Japan raises 79 per cent of cases. Adverse reactions are very uncommon (not SNC reactions reported). This kind of vaccine is going on studies in U.S.A., France actually.

Key-words : Pertussis - Ace/lular immunization - Adverse reactions of immunization.

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