1

• L'efficacia di un programma di screening si misuraattraverso specifici parametri:

– la riduzione della mortalità. Lo screening è efficace solo se è ingrado di ridurre i decessi per quella patologia. Un indicatore che,però, si può osservare solo dopo molti anni dall'avvio delprogramma.

– la riduzione dell'incidenza dei tumori in stadio avanzato.

• Inoltre, per un programma di screening è essenziale:

– non farsi sfuggire troppi casi di tumore che insorgono tra un esamee l'altro (definiti come cancri di intervallo),

– non segnalare un numero troppo alto di tumori che non avrebberoalcun impatto sulla vita della persona perché a crescita lenta (èquella che viene definita sovradiagnosi).

2

I programmi di screening

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4

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1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Tass

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er

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00

(IN

SIT

U)

Tass

o p

er

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0,0

00

(IN

VA

SIV

I)

INVASIVO IN SITU

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APC: +16.5%*

INCIDENZA in donne 50-69 anniTrend dei tassi standardizzati^ per 100,000 abitanti

APC: -0.6%

APC: Variazione percentuale annua,* variazione significativaLa stima della variazione è stata effettuata tramite il modello di regressione Joinpoint^ standard utilizzato popolazione europea

APC: +1.4%*

6

7

L’incidenza dei tumori in stadio avanzato dopo l’introduzione dello screening

• Il rapporto d’incidenza dei cancri in stadio pT2-4, esso è stato 1.11 (IC 95% 1.00-1.22) nell’anno 1.

• Dopo essere sceso a valori prossimi all’unità negli anni 2 e 3, esso ha mostrato una riduzione debolmente significativa negli anni 4 (0.91; 0.81-1.01) e 5 (0.88; 0.79-0.99). • Una riduzione significativa e stabile è

stata osservata negli anni6 (0.79; 0.70-0.90), 7 (0.77; 0.67-0.89) e 8 (0.79; 0.67-0.93)

A partire dal sesto anno di screening, l’incidenza dei cancri della mammella in stadio avanzato è diminuita di poco più del 20%. L’osservazione prospetta una

riduzione della mortalità ed è compatibile con i risultati di altre valutazioni sugli stessi programmi.

8

Screening mammografico e riduzione dei tassi di

mastectomie

C50 – TUMORE INVASIVO

OSSERVATA RELATIVA RELATIVA STD IC 95%

Piacenza 79.7 88.4 87.0 75.8 80.3

Parma 78.6 87.6 86.8 75.8 79.3

Reggio Emilia 80.2 88.7 87.8 76.7 80.2

Modena 82.6 90.8 89.7 78.7 81.6

Bologna 83.4 91.3 91.0 80.0 83.5

Imola 82.4 89.6 88.1 76.4 82.9

Ferrara 78.0 85.3 83.4 73.2 77.1

Ravenna 81.1 89.5 88.3 77.3 81.1

Forli 81.0 90.9 89.6 77.0 82.5

Cesena 83.7 90.4 88.2 76.5 82.7

Rimini 81.8 89.8 88.1 76.6 81.6

Totale RER 80.9 89.2 88.2 78.3 79.5

OSSERVATA: % di sopravviventi a 5 anni dalla diagnosi, indipendentemente dalla causa di morteRELATIVA: % di sopravviventi a 5 anni dalla diagnosi ipotizzando che il tumore della mammella sia l’unica causa di morteRELATIVA STD: % di sopravviventi a 5 anni dalla diagnosi corretti per Età (metodo Corazziari)IC95 %: intervalli di confidenza al 95% relativi alla sopravvivenza relativa standardizzata

SOPRAVVIVENZA coorte 2003-2007 a 5 anni dalla diagnosiData di fine follow up: 31/12/2012

9

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14

❖ECOGRAFIA AUTOMATICA

❖TOMOSINTESI

❖CESM

❖RM

❖TAC MAMMARIA

15

Screening con imaging: lo screening biennale standard è

“troppo poco” per le donne a rischio aumentato?

ALLORA: Screening personalizzato

(o tailored)

Coorte per anno di nascita (1968, 45 anni)

Randomizzazione: 1) Annual Screening Group, la densità mammografica è registrata ad ogni

screening

2) Tailored Screening Group la densitò mammografica è registrata al primo e successivi test. In base alla densità al primo viene allocata random a :

2a) Birads 3 e 4, upper density group , invitata a screening annuale2b) Birads 1 e 2, lower density group, invitata a screening ogni due anni

A 50 anni tutte le signore sono inviate nel programma di screening

16

MyPeBS(My Personal Breast Screening)

A Randomized, Comparison Of Risk-Stratified versus Standard Breast Cancer Screening In

European Women Aged 40-70

Timing : 2018 – 2025Budget: 12.000.000 €

18

19

20

University of Cambridge – study PI and genetics

Univ ersity of Manchester - investigation + psycho-socio + risk

calculation (TC)

Loughborough University – radiology QC

Queen Mary University of London - Recommandations

ICPV (independant cancer patients’ voice)- patients advocacy

Assuta medical centers - study PI

Azienda Unità Sanitaria Locale Reggio Emilia-(AUSL-RE) –study PI + tomosynthesis

Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino (CPO-AOU) - investigation + communication

Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST-IRCCS) - investigation

Institute for Study and Cancer Prevention (ISPO)- investigation

Im3D- imaging

Associate partners: 2 other regions (Este-monselice and lombardy)

ERASMUS University – medico-economics

Univ Californie San Francisco – WISDOM « sister » study

Institut Jules Bordet – Study PI

European Cancer League

Associate partners:: Leuven and Wallony regions

UNICANCER – trial sponsor and project coordinator

Gustave Roussy – stats & study PI

Statlife – risk calculation (BCSC)

CNGE - GPs association

University Paris 13 – ethics and psycho-socio

University Lyon1 - psycho-socio

ARC Foundation – communication & dissemniation

Santé Publique France – access to social security data

Associate partners:: CGFL, CNG, screening structures,

INCa, patients associations, gynecologists, radiologists etc

MyPEBS - PartnersFrance UK

USA

Italy

Israel

Belgium

Netherlands

MyPEBS’ concept

Attuale screening del cancro al seno in Europa: una taglia si adatta quasi a tutti ....

❑ Ad eccezione delle condizioni di rischio molto elevato, l'età è attualmente

l'unico criterio per accedere ai programmi di screening del tumore al seno (a

partire da 40 a 50-69-74)

Lo screening si basa su 2- (o 3- nel Regno Unito) mammografie annuali

❑ Il lungo termine ha dimostrato una riduzione del 20% della mortalità specifica

per BC

❑ Ma ci sono grandi controversie (efficacia limitata, sovradiagnosi, falsi positivi,

irradiazione)

Stratificazione dello screening sul rischio individuale

❑È fattibile sulla base di punteggi di rischio validati dall'UE + genotipizzazione

❑Potrebbe consentire un maggiore screening e una diagnosi precoce del cancro

nelle donne ad alto rischio e risparmiare esami non necessari in soggetti a

basso rischio

21

My-PeBS: Hypothesis

La nostra ipotesi è che lo screening basato sul rischio sarà:

❑ safe (non inferiore in termini di incidenza dello stadio II + )

❑ superiore (diminuzione dell'incidenza dello stadio II + )

❑ ugualmente o più conveniente

❑ più tollerabile (con conseguente copertura più ampia e migliore conformità)

rispetto allo screening standard.

22

MyPEBS confronta due modelli organizzativi di screening del cancro al seno

1) Standard (come organizzato nei 5 paesi partecipanti)

2) Basato sul rischio individuale di ogni donna

Basi di confronto

❑ L'obiettivo primario è quello di mostrare la non inferiorità della strategia di

screeningintegrato e stratificato in termini di incidenza di BC di fase II e superiori

❑ L'obiettivo secondario è quello di mostrare la superiorità di tale screening (80% di potenza

per rilevare una diminuzione relativa del 30% dell'incidenza dello stadio II + BC nel

braccio basato sul rischio)

❑ Altri importanti endpoint sono l'impatto etico e psicosociale di entrambe le strategie

❑ Valutazione medico-economica

MyPEBS preparerà raccomandazioni per il futuro dello screening del cancro al seno in

Europa

MyPEBS’ objectives

23

40-70 years-old womenInvitation by screening centers or

self-referral

Dedicated visit

ELIGIBLE

Randomisation

Screening according to ongoing national

recommendations

Saliva test and risk scoreGenotyping

Stratified screening according to estimated 5-year risk

Exclusion criteria:Women with prior breast cancer or

already identified very high risk

N = 85 000 pts randomized over 2.5 years

and followed 4 years

Baseline mammogram acc. to standard guidelines

Primary end-point: incidence of Stage II+ breast cancer in each arm

Braccio 1 : standard Braccio 2 : Risk based

MyPEBSclinical trial

24

Il nostro obiettivo generale è confrontare l'efficacia di due strategie BCS:

1. Strategia 1: l'attuale livello di assistenza nei paesi partecipanti in cui le donne sono invitate a un programma comune di mammografie di screening (MMG) eseguite una volta ogni 2-3 anni a partire dai 40-50 anni fino ai 69-74 anni, mentre gli individui ad alto rischio già identificati (al massimo il 5%) hanno un follow-up personalizzato più intenso;

2. Strategia 2: Strategia di screening personalizzata basata sul rischio, in cui le donne sono invitate a esami radiologici programmati in base al loro rischio di sviluppare BC e ad un piano definito individualmente, per l'intera popolazione.

Overall objective MyPEBS

25

• Indicazione: Donne della "popolazione generale", di etàcompresa tra i 40 e i 70 anni, senza storia personale dicancro al seno

• Disegno dello studio: Questo studio è un pragmatico,internazionale, multicentrico randomizzato econtrollato (RCT) per valutare la sicurezza, l'efficacia ela morbilità del rischio di screening basato rispetto allostandard di cura strategia di screening (secondo leattuali linee guida nazionali in ogni paese) .

My-PeBS: Indication

26

My-PeBS: Secondary Objectives

1. Confrontare il tasso di ”morbidity” in termini di falsi positivi e biopsie benigne tra i 2 bracci

2. Valutare l'impatto psicofisico globale di ciascuna strategia (accettazione, osservanza, ansia, angoscia, soddisfazione, rimpianto decisionale, ecc.)

3. Valutare i costi e la costo-efficacia di ciascuna strategia4. Valutare i tassi di sovradiagnosi e di sovra-trattamento nello screening basato

sul rischio rispetto allo screening standard5. Confrontare il tasso di intervallo (rilevato entro 12-24 mesi da uno screen

normale) tra i 2 bracci6. Valutare la superiorità dello screening basato sul rischio in termini di mortalità

specifica per BC a 10 anni tra gli studi integrati di Wisdom (USA project, gemello dello studio My-Pebs) e My-PEBS

7. Valutare il valore aggiunto della tomosintesi nel rilevamento dei tumori al seno in stadio II +

8. Descrivere la struttura socio-economica della popolazione inclusa nello studio9. Valutare l'incidenza del carcinoma mammario in stadio II + nello screening

basato sul rischio nelle donne di 40-50 anni rispetto allo standard27

Definizione delle soglie di rischio in MyPEBS

28

29

Genotyping

Saliva test at doctor’s offices Centralized Genotyping• Bioinformatics processing:

final result for 120 snps

Real time

Within 3 weeksSnp score’s result back to be incorporated in risk calculation by Statlife

Real time Full genotyping results centrally stored

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Genotyping specifications

• Real time (results to be provided in a 3 weeks time frame)

• 42500 samples over 2.5 years

• Maximal 450/week, mean 330/week

• Start date: October 2018

• Saliva kits (genotek or equivalent), harvest and shipping is organized

• The lab will be responsible for:– DNA extraction on Saliva kits

– Automated Genotyping to be carried out using either:

• the Illumina Global Screening Array( Infinium 24), with over 600,000 variants. Briefly, this chip set includes one SNP variant every 4.2 kb, and captures greater than 94% of variants with a minor allele frequency greater than 1% in populations of European origin.

• Or the Affymetrix Axiom snp array 6.0 eventually (coverage 946000 probes)

– Samples shall be analysed in batches of 24, to maximise efficiency of the genotyping array.

• Bioinformatics: limited since a simple score is rendered, using 120-150 polymorphisms at most.

• Storage of raw data: dedicated server provided

31

Centralized Genotyping:Candidates

candidates

Centre National de Genotypage (France)

Gustave Roussy/Institut Curie France

Leuven Belgium (Dieter Lambrechts)

Cambridge (Paul)i) in our lab in Cambridge using an Illumina chip ii) In the NIHR National Biosample Centre (NBC) in Milton Keynes

Manchester

32

Planned risk scores in MyPEBS

Basic risk evaluation

BCSC-NN> one 1st degreefamilyhistory

Tyrer Cuzick/Ibis V8

Risk scoreresult

Risk scoreresult

GenotypingGenotyping

33

Tyrer Cuzick BCSC

Initial model description/population

Stat Med 2004Theoretical model, targets familyhistory+++

Barlow 2006, Tice et al 2008Parametric model developed on BCSC (1 M° US screening cohort)

Validations • UK screening cohort (AUC 0.57)• Family clinics (AUC > 0.7)• Several UK family –risk or other

high risk populations (FH-risk, IBIS1, PROCAS)

• Incorporation of MBD (cohort) and snps (case-control)

• 2 Validations North america

• French screening population (350 000)(SABCS 2016, in press, Eur J Cancer 2017) (AUC 0.60-0.65 according to inclusion of 40-50 and ethnicity)

• On UK PROCAS cohort

Items Age, menarche, parity, previousbiopsy, breast density, BMI, detailedfamily history+++

Age, short family history, breastdensity, previous breast biopsy, (ethnicity)

Inclusion of SNPS • 2 prospective cohorts, case control methodology (Brentnall, Evans), increase of AUC up to 0.65

• LOE II

• 2 prospective cohorts, case control methodology, (Vachon, Shielh), increase AUC up to 0.69

• LOE II

Proposed targetpopulation

• Best for family history+++ • Best for general screening population

34

Focus on Density assessment

35

Density assesment

DenSeeMammo software

• CE marked for all constructors

• FDA cleared for GE, in process for Hologic…

• work in progress on Tomo

Installation possible in main mammographic centers of MyPEBS36

Struttura Progetto

37

USA

WISD

OM

STUD

Y

Exchange results,

tools

Clinical trial

WP1 - Sponsorship

WP2 - Investigation

WP3 - methodology and data analysis

Non inferiority of personalised screening strategy

set up

results

WP4 - Economical evaluation

Cost effectiveness

WP5 - Sociological, ethical and psychological

assessments

Adherence, attendance and

universalism

WP6 - Communication and dissemination

InclusionDissemination

WP7 - Recommendations

WP

8 –

Man

agem

ent

of

the

pro

ject

MyPEBS

MyPEBS - organization

38

39

GRAZIE PER L’ATTENZIONE