L’ematologia pediatrica

Dal quadro normale alle patologie più frequenti

Formazione continua labmedSSMT Locarno - Sysmex

Dr. P. Brazzola

Sommario

• Organizzazione strutture pediatriche• Fisiologia e caratteristiche

pediatriche• Valori pediatrici «normali»• Particolarità tecniche• Patologie ematologiche più frequenti

Organizzazione

• Centralizzazione delle specialità a Bellinzona⇒ esami più «complessi»⇒ collaborazione con centri

universitari⇒ partecipazione a studi clinici⇒ più pressione sui laboratori

Caratteristiche pediatriche

• Il bambino non é un piccolo adulto

Caratteristiche pediatriche

Informazione ai genitori, raffronto

Rapporti interpersonali

Prelievi venosi / capillariPossibili artefatti in determinate analisi (p.es. coagulazione)

Prelievi «pensati», preparazione della preanaliticaSolo esami necessari

Prelievi «difficili»

Provette più piccole, sistemi differenti, apparecchiature con volume richiesto minore

Analisi di laboratorio con richiesta minima di sangue

Volumi dei campioni più piccoli

Hb, Ec, MCV, PTTValori normali relativi all’etàMalattie tipiche per l’età

Organismo in crescita

EsempioProcedereCaratteristica

Valori normali

Neonati• Volume sanguigno

– Prematuri 100-115 ml/kg, – Neonati 90 ml/kg– Adulti 65 ml/kg

• PM/NN fino a 1 sett.: Hctcapil > Hctvenoso – PM 27-30. settimana gravidanza (SG): >20% ↑– PM 31-35. SG: >10-15%– NN: >5-10% – Ca. dal 5. giorno di vita: Hct capillare = Hct venoso

Valori Hb

Valori LcLc 5.3–11.5 G/l

Neutrofili 34.3–72.9%Eosinofili 2.4–4.8%Basofili 1%Linfociti 13.5–52.8%Monociti 3.5–13.4%Linfociti atipici 2.6-5.6%

Valori fra 2 – 12 anniSoldin, S. J., Brugnara, C., & Wong, E. C. (2003). Pediatric reference ranges (4th ed.). Washington, DC: AACC Press.

Valori LcEtà Lc

(G/L)Seg PMN %

Band PMN%

ANC(G/L)

Eos%

Basos %

Lymphs%

ALYC(G/L)

Monos %

NRBCs (#/100 BCs)

0-3 giorni 9.0–35.0 32–62 0-18 3-28 0–2 0-1 19–29 2-10 5–7 0–24-9 giorni 5.0–21.0 19–49 0–15 1-13 0–2 0–1 26–36 2-8 5–7 010-14 giorni 5.0–20.0 14–34 0–14 1-10 0–2 0–1 36–45 2-9 6–10 015-30 giorni 5.0-19.5 15–35 0–12 1-9 0–2 0–1 43–53 2-10 7–11 01-6 mesi 6.0–17.5 13–33 0–11 1- 8 0–3 0–1 41–71 2-12 4–7 07-24 mesi 6.0–17.0 15-35 0–11 1-8 0–3 0–1 45–76 3-13 3–6 025-60 mesi 5.5–15.5 23-45 0–11 1.5–8.5 0–3 0–1 35–65 2-10 3–6 0

5-8 anni 5.0–14.5 32– 54 0–11 1.5–9.0 0–3 0–1 28–48 1.4–7.0 3–6 0

9-12 anni 4.5–13.5 33–61 0–11 1.5-9.5 0–3 0–1 28–48 1.3–6.5 3–6 0

13-18 anni 4.5–13.0 34–64 0–11 1.5–9.5 0–3 0–1 25–45 1.1–6.0 3–6 0

adulti 4.5–11.0 35–66 0–11 1.5–8.5 0–3 0–1 24–44 1.1–5.0 3–6 0

Nathan DG, and Oski, FA (1981) Hematology of Infancy and Childhood, ed 2, WB Saunders, pp 1552-74Dallman PR (1977) Pediatrics, 16th edition, Appleton-Century-Crofts, p 1111Pediatric Normal Ranges (1995) Children’s Hospital of Buffalo, Coulter VIEWPOINT, No. 17, p 8Pediatric Normal Range Study (1995) Children’s Hospitals, Minneapolis and St. Paul

Valori HbF

Valori Ferritina

Età Ferritina (µg/l)

prime 2-3 settimane > 90

fino ad 1 mese >144

fino a 2 mesi > 80

2-4 mesi > 35

4-6 mesi > 19

fino a 6-10 anni > 10

Emostasi

• Neonati• Vitamina K non ancora prodotta a

sufficienza dalla flora intestinale (INR ↑)• Minore produzione di fattori dela

coagulazione (PTT ↑)• Maggior quantità d‘acqua / kg di peso (INR ↑, PTT↑)

Emostasi

Età INR aPTT (sec.)

0 – 7 giorni 1.4 < 55

8 – 30 giorni 1.3 < 55

1 – 3 mesi 1.3 < 50

> 3 mesi 1.2 < 40

> 16 anni 1.2 < 40

Emostasi

0

0.5

1

1.5

Neona

ti

6 mes

i

1 - 5

anni

6 - 10

anni

11 - 1

6 anni

adult

i

Conc

entr

azio

ne U

/ml

FII

FVII

FIX

FX

Prot C

Prot S

Tecnica

Tecnica

• Accessi venosi difficili• Volumi piccoli (soprattutto neonati!)• Spesso scarsa collaborazione• Spesso un solo tentativo possibile senza poter

ripungere se manca qualcosa o prelievo non sufficiente o non conforme

Tecnica

• Strumentazione adeguata per prelievi capillari

Patologie

Caso

• Neonato di 3 giorni di vita in buone condizioni di salute

• Comparsa di ittero• Prelievo per valutare se fototerapia

Caso

• Hb 20 g/dl, MCV 100 fl, Lc 17 G/l, Tc 657 G/l

Caso

• ?

Neonato sano

Caso

• Lattante di 9 mesi in buone condizioni di salute

• Emocromo di routine presso il pediatra

Caso

• Hb 10 g/dl, MCV 74 fl, Lc 8,5 G/l, Tc 358 G/l

Caso

• ?

Lattante “sano”

Caso

• Bambino di 5 anni che ha febbre da 3 giorni con raffreddore e tosse

• Emocromo routine presso il pediatra

Caso

• Hb 10,6 g/dl, MCV 75 fl, Lc 13,6 G/l, Tc 420 G/l

• PCR 8 mg/l

Caso

• ?

Infezione virale con linfocitosi

Caso

• Bambino di 3 anni in controllo dal pediatra• Anamnesi famigliare blanda• Cresce molto bene, beve tanto latte

Caso

• Hb 8,5 g/dl, MCV 71 fl, MCH 22 pg, Lc 9,5 G/l, Tc 675 G/l

• PCR <5 mg/l

Caso

• ?

Anemia ferripriva

Regolazione ferro sistemico

Hepcidina

Fe

MacrofagiEnterociti

Fe

Fe

Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-3.

• Hepcidina elevata in caso d‘infezione o infiammazione

• Produzione d‘hepcidina influenzata da tasso di transferrina nel sangue

• Indice sTfR/Ferritina• CHr: contenuto di emoglobina nei

reticolociti• CHr/Ferritina• Zinco-Protoporfirina eritrocitaria• Hepcidina-25 solubile

• A rischio– Prematuri

• Riserve scarse– Allattamento esclusivo al seno a lungo (?)– Fasi di crescita accellerata

• 0.5-1.5 anni e 11-14 anni– Alla comparsa del menarca

(50mg Fe/mestruazione)– Gravidanza

Caso

• Lattante di 4 mesi in controllo dal pediatra• Appare pallido• Alla nascita fototerapia per iperbilirubinemia• Anamnesi famigliare non chiara

Caso

• Hb 7,3 g/dl, MCV 75 fl, MCH 29 pg, MCHC 380 g/l, Lc 11,2 G/l, Tc 651 G/l

• PCR <5 mg/l

Caso

• ?

Sferocitosi

• Più comune forma di anemia emolitica da difetto di membrana dei globuli rossi

• Incidenza di 1:5000 • Colpisce > popolazione di origine Nord

Europea• Spettro di presentazione clinica

eterogeneo secondo gravità di malattia

Eziologia• 75% Autosomica Dominante

• 25% Mutazioni De novoAutosomica Recessiva

Mutazioni geni codificanti per proteine del citoscheletro

1. ANCHIRINA2. SPECTRINA 3. PROTEINA 3

Proteina Gravità Gene Pz con SE (%) ereditarietà

Anchirina-1 Da lieve a moderata

ANK1 50-67 Dominante e recessiva

Banda 3 Da lieve a moderata

AE1 (SLCA1) 15-20 > Dominante

β-spectrina Da lieve a moderata

SPTB 15-20 Dominante

α-spectrina Elevata SPTA1 <5 Recessiva

Proteina 4.2 Da lieve a moderata

EPB42 <5 Recessiva

Perdita di superficie di membrana senza perdita proporzionale di volume:- GR sferici- < deformabilità

La presentazione clinica varia in base alla gravità della malattia e all’età di presentazione:

• In utero: idrope fetale e morte intrauterina• Neonato:

- malattia emolitica con eventuale fototerapia ed exsanguinotrasfusione. (> emolisi per HbF che lega meno 2,3-DPG che aumenta e destabilizza ulteriormente le proteine del citoscheletro)

• Infanzia ed età adulta:- possibili crisi aplastiche in seguito a infezioni virali e in particolare da Parvovirus B19

A Sferocitosiereditaria

B Elissocitosiereditaria

C Piropoichilocitosiereditaria

D Stomatocitosiereditaria

E Acantocitosi F Emolisi da

frammentazione

Diagnosi

• Clinica • Anamnesi• Striscio

• Test diagnostici specifici per valutare la fragilità osmotica

• Immunofenotipizzazione

Caso

• Bambina di 7 anni in controllo dal pediatra• Buone condizioni di salute• Anamnesi famigliare con possibile talassemia

Caso

• Hb 10,4 g/dl, MCV 60 fl, MCH 19 pg, MCHC 330 g/l, Lc 8,2 G/l, Tc 384 G/l, Ec 5,38 T/l

Caso

• ?

Beta-Talassemia minor

Eziologia

• Thalassos = Mare• Thalassemia = Anemia che viene dal

mareMare = Mar Mediterraneo

• Cooley’s Anemia– Primo che ha descritto la malattia

Epidemiologia

• Mar mediterraneo, Africa, Cina, Indonesia, Medio Oriente

• Frequenza del gene 3-10%• Resistenza alla malaria degli

eterozigoti

Epidemiologia

Fisiologia (1)

• HbA = α2β2 > 95%• HbA2 = α2δ2 2-3.5%• HbF = α2γ2 < 2%• HBH = α -/- - 0%• HbBart = γ4 0%

Fisiologia (2)

Fisiologia (3)

Fisiologia (4)

Forme di talassemia (1)

• α-Talassemia (αα/α-, αα/--, α-/--, --/--)• β-Talassemia

– Talassemia minor• eterozigota

– Talassemia major• Produzione ridotta di globina β = β +

• Assenza di globina β = β °

• Omozigote β (β+/ β°, β+/ β+)

Forme di talassemia (2)

– Talassemia intermedia• β+/ β+, β°/ β+

• in generale nessun bisogno di trasfusioni

Patofisiologia (1)

• Eccesso di globina αcausa una distruzionecellulare e unaeritropoiesi inefficace

• Stabilità Ec ridotta• Espansione midollo causa

eritropoiesi inefficace• Deformità dello

scheletro causaespansione midollo

• Assorbimento Fe++

aumentato

Diagnostica

• Gold standard– Elettroforesi Hb

– Cromatografia Hb

– Analisi genetica

Talassemia minor• Anemia microcitica,

ipocromica• Cellule bersaglio• Nessuna risposta a

terapia con Fe++

• Emoglobina A2 aumentata

• Nessuna conseguenzaclinica!

Talassemia major• Presentazione < 2 anni• Anemia microcitica

severa (< 60 g/l)• Cellule bersaglio• Splenomegalia• Eritropoiesi

extramidollare (calotta, costole, fegato, milza)

• Trasfusioni!

Talassemia intermedia

• Anemia ipocromica, microcitica• Valori Hb > 70-80 g/l

• Nessuna trasfusione necessaria, salvo se infezioni intercorrenti

• Modificazioni strutture ossee!

Terapia (1)

• Regime trasfusionale– Valori medi Hb ca. 120 g/l– Valori pretrasfusionali Hb 95-100 g/l

(! Differenti regimi!)– Concentrati eritrocitari 4ml/kg =>

Aumento di 10 g/l

Terapia (2)

• Regime trasfusionale– Calo di Hb ca. 10g/settimana– ! Piccoli volumi se Hb < 50 g/l o problemi

cardiaci

Obiettivo: blocco dell‘ eritropoiesiinefficace

Terapia (3)

• Chelazione– Desferoxamine (Desferal®)

• t1/2 molto corto (15 min) => s.c. su 10-12 ore

– Deferiprone (Ferriprox®, L1)• 75 mg/kg/die PO

– Deferasirox (Exjade®, ICL670)• Una dose giornaliera sciolta in acqua o succo

Terapia (4)

• BMT– HLA identici, apparentati– Outcome migliore se carico in ferro non

troppo elevato e funzione cardiaca ed epatica non compromesse

– Risultati bambini > adulti (meno GvHD)

Complicazioni (1)

• Problemi di crescita (ossa, ipofisi)• Problemi di pubertà• Ipotireosi• Diabete mellito• Funzioni exocrine del pancreas

ridotte

Complicazioni (2)

• Ipertrofia cardiaca e dilatazione, fibrosi, aritmie, pericardite, insufficenza cardiaca

• Fibrosi epatica, cirrosi• Osteoporosi

Complicazioni (3)

• Infezioni– Yersiniosi (siderofagi)– Batteri incapsulati

Controlli (1)

• Ferritina < 2500 ng/ml, altrimenti cardiopatia 100% dopo 10 anni

• Valutazione funzione cardiaca e carica in ferro con RMN (T2*)

• Nessuna correlazione fra ferritina e carico Fe2+ cardiaco o epatico

• Nessuna correlazione fra carico cardiaco e epatico

• Crescita, DM, tiroide, FSH, LH

Caso

• Lattante di 1 anno in controllo dal pediatra• Buone condizioni di salute. Appare un po‘

gracilina• Anamnesi famigliare con madre con talassemia

major e padre eterozigote per anemia falciforme

Caso

• Hb 6,6 g/dl, Ec 2,86 T/l, MCV 74 fl, MCH 23 pg, MCHC 300 g/l, Lc 23,2 G/l, Tc 231 G/l

Caso

• ?

Doppio eterozigote HbS/Beta-Thal

Definizione

• Malattia sanguigna ereditaria autosomale recessiva

• Provocata da una mutazione puntiforme del gene per la β globina sul cromosoma 11: glutammato (aa.idrofilo) diventa valina (aa.idrofobo)

• Formazione di Hb S anormale• Hb S è meno solubile, soprattutto in

ambiente ipossico

• Precipitazione dell’Hb e formazione di globuli rossi a forma di “falce”

Epidemiologia• Trattasi

dell’emoglobinopatia nonché della malattia genetica più diffusa al mondo : 50 mio di persone affette

• Ogni anno in africa nascono 300.000 bambini malati di cui la metà non raggiungerà i 5 anni.

In Svizzera:

Epidemiologia

Patogenesi

Deossigenazione dell’HbS

Aggregazione in forma di polimero

Aumento dell’aderenza all’endotelio:

VASOOCCLUSIONE

Perdita dell’elasticità:VASOOCCLUSIONE

Diminuzione del trasporto e del rilascio di ossigeno in periferia

Distruzione precoce dei GR anormali:

ANEMIA EMOLITICA

Manifestazioni cliniche• Anemia

– Cronica, ben tollerata, normocromica, normocitaria, rigenerativa

• Crisi emolitica– Diminuzione acuta dell’Hb– Sequestro splenico (Attenzione! Ipovolemia,

Choc!) • Crisi aplastica

– Causa:• Infezioni, in particolare Parvovirus B19

Manifestazioni cliniche• Crisi vaso-occlusiva

– Ossea• Dactilite

– Cerebrale• Eventi ischemici• Eventi emorragici (formazione di neo vasi a causa

dell’ipossia)

– Polmonare• “Acute Chest Syndrome”

Manifestazioni cliniche

– Addominale• Micro-infarti mesenterici• Calcoli di bilirubina

– Renale• Ematuria (necrosi papillare)• IR

– Priapismo: URGENZA!

Complicazioni • Infezioni

– Infarti progressivi della milza provocano un’asplenismo funzionale: incapacità della milza a filtrare i microorganismi

– Suscettibilità ai batteri incapsulati• Streptococcus Pneumoniae +++• Haemophilus Influenzae• N. Menengitidis• Salmonella

– Osteomielite!• S. aureus

• Acute chest– Causa di mortalità– Eziologie

• Infettive– Chlamydia pneumoniae– Mycoplasma pneumoniae– Staph/pneumo/parvovirus

• Non infettive– Embolia grassosa su necrosi del midollo osseo

Complicazioni

• Ritardo di crescita• Deficit neurologico• Deformazioni scheletriche • Fibrosi polmonare• Insufficienza cardiaca• Impotenza

Complicazioni

Caso

• Neonata nata a termine• P 3340g, L 49cm, APGAR 9/9/10• pH 7,13/7,38• Gasometria con Hb 11,5 g/dl

Caso

• AF blanda• Esame clinico s.p.

Caso

• Al controllo del 1. mese esame clinico senza particolarità

• Nessun esame labor eseguito

Caso

• A sei settimane di vita visita in PS perché appare apatica, clonie arti inferiori e non più reattiva

• Labor: Hb 1,6g/dl

• ?

Caso

Anemia Blackfan-Diamond

Caso

• Gravidanza tramite FIVET• Parto indotto a termine• P 3150g, L 51cm, APGAR 9/9/10• pH 7,28/7,36

• Esame clinico s.p.• Difficoltà alimentari nei primi giorni

Caso

• A 20 giorni di vita consultazione perché mangia un po’ meno e ai genitori sembra pallido

• Esame clinico s.p.• Labor: Hb 8,0 g/dl

Caso

• A 27 giorni di vita mentre sono in vacanza in montagna notano che il piccolo geme. Contatto con il MC che suggerisce controllo in PS

Caso

• Colorito pallido, labbra pallide. FC 170/min, FR 50/min, gemiti e rientramenti diaframmatici. Vigile ma tono muscolare un po’ ridotto. Restante esame clinico s.p.

Caso

• Labor: Hb 4.8g/dL, HK 12%, MCV 87fL, MCH 36pg, reticolociti 25G/L, Ec 1.33T/L, Tc 240G/L, Lc 18.7G/L con diff citometrica normale.

• Gasometria: pH 7.129, pCO2 3.68kPa, Bic 8.8mmol/L, Lac 17mmol/L

Caso

Deficit enzimatico intracellulare del metabolismo della vitamina B12

Caso

• Bambina di 18 mesi• AF con casi di talassemia beta minor da

parte paterna, casi di celiachia da parte materna

• Fino a quel momento mai malata

Caso

• Controllo di routine dal MC con esame labor

• Labor: Hb 8,3 g/dl• Terapia sostitutiva con Aktiferrin® e

controllo dopo 2 settimane

Caso

• Al controllo eseguiti anche test per celiachia e ferritina

• Labor: Hb 5,9 g/dl, resto s.p.

Caso

• Esame clinico s.p., tranne che per pallore e soffio sistolico

• Hb 6.6 g/dl, Ec 2.39 T/l, Ht 0.19%, MCV 79 fl, MCH 28 pg, MCHC 350 g/l, Reticolociti in % 0.1%, Reticolociti assoluti 2 G/l, Tc 403 G/l, Lc 6.7 G/l (Neutrofili 0.86 G/l, Linfociti 4.98 G/l).

• Acido urico 151 µmol/l, Bilirubina totale 4.3 µmol/l, LDH 253 µmol/l.

Caso

• Nel decorso inizialmente osservazione e sostituzione con acido folico

• Controlli regolari Hb per 2 settimane con valori che si mantengono costanti attorno ai 6,0 g/dl

• Attività quotidiane non limitate

Caso

• Dopo due settimane si decide di procedere con esame midollo osseo– Il giorno dell’esame reticolociti in rialzo!– Annullato esame– Trasfusa perché comincia ad apparire

stanca

Caso

• Controlli regolari dal MC con valori dell’emoglobina e dei reticolociti sempre nella norma

• HbF e Adenosina deaminasi nella norma• Sierologie per Parvovirus B19 negative

Caso

Eritroblastopenia transitoria del lattante(TEC)

MCV, MCH, MCHC ↓ MCV, MCH, MCHC no MCV, MCH ↑

• Sideropenia

• Infezioni croniche

• Talassemie

• Problemi diassimilazione del ferro

• Intossicazioneda Pb

• Anemia aplastica

• Ec-penia transit.

• Toss./med.

• Renale

• Ipersplenismo

• Ipoproliferaz.

• Leucemia

Reti ↓

Emorragia acuta

Reti no

• Carenza B12• Carenza ac. folico• Neonati• Epatopatie• Ipotireosi• Anemia aplastica• SMD

Emorragia cronica

Reti ↑

Emolisi

Extracorpuscolare

• Immune

• Autoimmune

Coombs +

• Tossico

• CDI, SEU

• Meccanica

• Microangiopatia

Coombs -

Corpuscolare

• Sferocitosi

• Drepanocitosi

• Carenza-G6PD

Caso

• Ragazzo di 10 anni portato dal pediatra perché ai genitori appare un po‘ stanco

• Buone condizioni di salute. Afebbrile. Milza al costato, resto s.p.

• Anamnesi blanda

Caso

• Hb 8,4 g/dl, Ec 3,05 T/l, MCV 83 fl, MCH 27 pg, MCHC 329 g/l, Lc 7,6 G/l, Neutro 1,57 G/l, Linfo 5,53 G/l, LUC 3,9%, Tc 114 G/l

Caso

• ?

Leucemia linfoblastica acuta

Leucemia acuta linfoblastica

Leucemia acuta linfoblastica

• Epidemiologia– 25 % di tutti i tumori infantili– 75 % di tutte le leucemie– Picco all’età di 4 anni– M > F

Leucemia acuta linfoblastica

• Patogenesi– Fattori che favoriscono

• Raggi ionizzanti, anche in utero• Agenti alchilanti• Esposizione materna ad alcol, sigarette,

solventi• HTLV I e II, immunodeficienza congenita• Genetica (mutazioni gene p53, Bcl-2)

Leucemia acuta linfoblastica

• Patobiologia– Morfologia

• L1-L3• L3 prognosi peggiore

– Immunobiologia• Blasti presentano caratteristiche degli stadi

dell’evoluzione dei linfociti normali• Cellule B mature: morfologia L3• 90-95% CD10+ = common ALL• Cellule T

Leucemia acuta linfoblastica

• Genetica– Incidenza elevata in trisomia 21, Bloom’s

syndrome, anemia di Fanconi, Klinefelter, Shwachmann’s syndrome

– Traslocazioni nel 75% dei casi– Iperploidia = buona prognosi– Traslocazioni = in generale pessima

prognosi, tranne che per TEL/AML1

Leucemia acuta linfoblastica

• Clinica– Leucocitosi– Sintomi relativi alla soppressione

midollare– Epatosplenomegalia– Dolori ossei– Fatica , linfadenopatia (spesso in T-ALL

con aumento del timo)– Iperpotassemia, ipercalcemia,

iperfosfatemia con ipocalcemia

Leucemia acuta linfoblastica

• Clinica– SNC

• Segni di pressione intracranica aumentata• Deficit nervi cranici (III, IV, VII, VI),

iperacusia– Testicoli

• Spesso luogo di recidivi (10%)

Leucemia acuta linfoblastica

• Labor– Anemia, Tc-penia, leucocitosi – Reticolociti diminuiti– Aumento acido urico e LDH– Raramente coagulopatie

Leucemia acuta linfoblastica

• Prognosi– Cellule B > Cellule T– Cellule B

• Migliore se -> 1-9 annipochi Lc

• Peggiore se -> < 1 anno, adolescentiIperleucocitosi inizialet(9;22), t(4;11)

Leucemia acuta linfoblastica

• Prognosi– Peggiore

• Maschio• Assenza di remissione dopo 4-6 settimane• Prednisone good responder -> rischio recidivo

20%• Prednisone poor responder -> rischio recidivo

50%

Leucemia acuta linfoblastica

• Terapia– Multi-chemoterapia– Induzione

• Prednisone, Vincristina, L-Asparaginase, Daunorubicina– Consolidamento / CNS

• MTX i.th. • MTX-HD (sembra essere equivalente a RT)

– Re-induzione– Mantenimento

• 6-MP, MTX in dosi ottimali• in tutti i protocolli almeno 2 anni

Leucemia acuta linfoblastica

• Terapia– Remissione ematologica

• Blasti nel midollo < 5%• Assenza di blasti in periferia

– Remissione completa• Ematologica + assenza di manifestazioni

extramidollari (SNC, testicoli)– Remissione completa ad 1 mese nel 95%

Leucemia acuta linfoblastica

• Terapia– Trapianto cellule staminali

• Se t(9;22) o fattori per rischio elevato• Valutazione in base a MRD

MR

AIEOP LLA 2009

„ solo MRD-HR “„ solo No CR g+33 “

IB MIADXM

IB+

IBIAPDN

SCT

DNX-FLA + SCT

RHR

II

IIR2

PEG-ASP 20 SettimaneProt. IA con 2 dosi DNR (giorni 8 e 15)

Prot. IA con 4 dosi DNR (giorni 8, 15, 22 e 29)

E.coli ASP Medac 8 x 5000 U

HR

T/non-HR

pB#/non-HR

IISR

IB M

IA’PDN

IAPDNR1

IAPDN

Immunfenotipo non noto, opB-LLA + TEL/AML1 neg + e FCM-MRD g+15 >0.1%

# o immunofenotipo non noto* Tutti i pazienti con inziale malattia SNC (SNC 3) ricevono tRTC con 12 Gy o 18 Gy (Dose età-dipendente)

TEL/AML1 pos, e/oFCM-MRD g+15 <0.1%

IA‘D

IAD

53 104 S121

HR1‘

II

22 31 43

HR2‘

HR3‘

pRTC 12 Gy * se età≥ 2 aa/ In pazienti selezionati no pRTC ma 6x MTX IT

2010

II II

pRTC 12 Gy * se età≥ 2 aa/ In pazienti selezionati no pRTC ma 6x MTX IT

IB+

Caso

• Bambino di 6 anni portato dal pediatra perché da alcuni giorni é pieno di „blu“

• Buone condizioni di salute. Afebbrile. Esame clinico nella norma tranne che per suffusioni e petecchie

• Anamnesi blanda

Caso

• Hb 13,2 g/dl, Lc 7,4 G/l, Tc 6 G/l• LDH 235 U/l, acido urico 180 umol/l• CRP 6 mg/l

Caso

• ?

Trombocitopenia autoimmune

Purpura trombocitopenica

autoimmune

Storia (1)

• Nell‘antica grecia associazione con la peste

• Paul Gottlieb Werlhof (1735):– Descrizione clinica (Malattia di Werlhof)

Storia (2)• Kaznelson (1916):

– Studente in medicina– Postula che la milza é il sito d‘eliminazione dei

Tc e suggerisce la splenectomia• 1951:

– Scoperta del carattere immune della malattia– Primo tentativo di terapia con corticosteroidi

• 1981:– Utilizzo d‘immunoglobuline e.v. (Imbach,

D‘Apuzzo)

Sintomi (1)

• Classificazione– Asintomatica

• Nessun sintomo, scoperta per caso• Tc > 20x109/l

– Lieve• Petecchie ed ematomi• Lievi epistassi• Nessuna interferenza con la vita quotidiana• Tc > 10-20x109/l

Sintomi (2)

– Moderata• Manifestazioni cutanee più importanti• Lesioni delle mucose• Epistassi importanti, menorragie• Tc > 10x109/l

– Severa• Sanguinamenti che richiedono

l‘ospedalizzazione• Grave interferenza con la vita quotidiana• Tc < 10x109/l e/o calo Hb > 2 g/dl

Diagnostica (1)

• Striscio periferico con differenziazione– Pseudotrombopenia (aggregati Tc in EDTA)– Satellitismo

• Anamnesi familiare e remota– Emogrammi precedenti !

• Esame clinico– Adenopatie– Splenomegalia (ev. presente nel 10% dei casi!)– Esantemi– Articolazioni

Patofisiologia (1)

• Risposta immunitaria inadeguata a stimolo esterno– Grande maggioranza dei casi post-

infezione

• Ac anti-GPIIb/IIIa (in maggioranza)

• Tc con Ac alla superficie distrutti da macrofaghi (Recettore per frazione Fc -> FcRγIII)

Patofisiologia (2)

• Stimolazione linfociti B tramite linfociti T

• Presenza anomala di citochine– p.es. TGF-β

Terapia

• Immunoglobuline (IVIG)• Corticosteroidi• Anti-D

Complicazioni (1)

• Sanguinamenti– Intracerebrali 0,1%– 1/3 dopo inizio della terapia– Più a rischio se Tc < 10x109/l

=> Prestare sempre attenzione a sintomi potenzialmente indicativi per sanguinamento intracranico

Decorso (1)

• Normalizzazione Tc entro 12 mesi– Acuta

• Persistenza trombopenia > 12 mesi– Cronica

Decorso (2)

• Nei bambini 70% sono forme acute• Del restante 30% una parte si

normalizza spontaneamente• Adulti invece con prevalenza forme

croniche

Decorso (3)

• Nessun parametro clinico o di laboratorio che al momento può predire il decorso !

• La terapia iniziale non ha nessun influsso sul decorso !– Rende più breve la fase di trombopenia

severa