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Bruno Flamion, MD, PhD Professor of Physiology & Pharmacology, University of Namur (Belgium) Past Chair of the European Medicines Agency (EMA) Scientific Advice Group Past Chair of the Belgian Committee for Reimbursement of Medicines [email protected]
Les biosimilaires et leurs aspects
régulatoires - 2
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Bonnes pratiques du développement des biosimilaires
De l’utilité d’instaurer un guideline Revue et analyse des guidelines et
des standards internationaux
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Qu’est-ce qu’un biosimilaire? Qu’est-ce qu’une copie
(d’un médicament biotechnologique)?
Ce qui distingue un biosimilaire d’une copie, c’est que le premier a suivi un processus de développement strict
satisfaisant aux exigences régulatoires
Sans régulation, pas de biosimilaire
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4
2 Estimate
Développement générique vs biosimilaire
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http://www.imshealth.com/ims/Global/Content/Home%20Page%20Content/IMS%20News/Biosimilars_Whitepaper.pdf. Accessed: 14 November 2012.
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http://www.imshealth.com/ims/Global/Content/Home%20Page%20Content/IMS%20News/Biosimilars_Whitepaper.pdf. Accessed: 14 November 2012.
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Extrapolation
2004 2005 2006 2007 2008 2009
Legislative pathway
EMA regulatory guidance
Pharmacovigilance/Risk management plan
Substitution
Approval standards
Clinical Concerns
Questions pratiques pour les biosimilaires
2010 2012
Naming/Labelling
Immunogenicity
Increasing with more complex biosimilars
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1- Quels standards d’approbation?
1. EMA, WHO ou nationaux: à décider
2. Les standards peuvent être “ajustés”:
➙ l’exercice de comparabilité est indispensable ➙ mais le besoin d’études cliniques peut s’évaluer au
cas par cas ➙ l’immunogénicité doit être suivie correctement
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En principe, il faut choisir le modèle de population et le type de mesures les plus sensibles pour détecter des différences à la fois en efficacité et en sécurit, si ces différences existent. La population doit être homogène afin de réduire la variabilité. En oncologie, cela signifie le taux de réponse (en première ligne ou en adjuvant) plutôt que la survie globale (de malades aux stades avancés). Les patients devraient être immunocompétents (détection d’immunogénicité). Mais les cliniciens et les « Health Technology Assessment » souhaitent voir la population la plus pertinente/appropriée… Un diaogue cliniciens-santé publique-régulateurs serait très utile
Sélection de la population en Phase III
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2- Extrapolation des indications
1. Sans extrapolation, le concept de biosimilarité est mort
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Indication Includes some pediatric use, refer to SPCs
Use* Neupogen XM02 EP2006 Nivestim Neulasta Granocyte
Reduction of CIN 85% X X X X X X
Neutropenia after myeloablative therapy followed by bone marrow transplantation
~7% X X X X X
Mobilization of PBPCs for transplantation ~8% X X X X X
Severe congenital, cyclic, or idiopathic neutropenia
<1% X X X X
Neutropenia in advanced HIV <1% X X X X
• Estimated, may vary by country CIN, chemotherapy-induced neutropenia; PK/PD, pharmacokinetic/pharmacodynamic; PBPC, peripheral blood progenitor cell
All of the biosimilar products’ indications are extrapolated from CIN or from PK/PD data
Extrapolated Neupogen SmPC 2010. Available at: www.medicines.org.uk/emc. Accessed 21 March 2011. Tevagrastim SmPC 2010, Zarzio SmPC 2010, Nivestim SmPC 2010. All available at: www.ema.europa.eu. Accessed 21 March 2011.
Extrapolation des indications du filgrastim
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2- Extrapolation des indications
1. Sans extrapolation, le concept de biosimilarité est mort
2. Mais la justification de telles extrapolations doit se faire au cas par cas (indication par indication):
➙ quels critères pour autoriser l’extrapolation ? (surtout: mécanisme d’action, densité et affinité des récepteurs…)
➙ situation très complexe pour les Ac monoclonaux, l’oncologie, etc.: quelle est la contribution de chaque mode d’action (ADCC, CDC, apoptose…)?
➙ utilité de “bridging studies” (ex. étude PK/PD) ➙ extrapolation “directe” de l’oncologie aux maladies
rhumatismales: NON
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3- Risques de l’immunogénicité
• Anaphylaxie • Réactions à l’infusion • Cross-réactivité vis-à-vis d’une protéine endogène • Effets indésirables divers • Altération de la PK • Perte d’efficacité • Souvent, aucun effet détectable
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Suivi de l’mmunogénicité
1. L’immunogénicité chez l’homme ne peut pas être prédite des expériences animales → nécessité absolue d’essais cliniques comparatifs mesurant les Ac générés, en présence de données PK/PD, chez un nombre suffisant de patients
2. Durée des études ? Généralement 1 an en pré-AMM; ensuite, le PGR sera crucial: • définir le risque (selon les connaissances actuelles) • établir la pharmacovigilance • programme de minimisation du risque
➙ Importance critique de la traçabilité !!
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Screening assays: for ‘identification’ of all antitherapeutic binding antibodies
• Enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs): direct, bridging, other formats
• Radioimmunoprecipitation assays (RIPA) • Surface plasmon resonance (SPR) • Other technologies
Confirmatory assays: for confirming antibodies
Neutralization assays: for distinguishing neutralizing & nonneutralizing antibodies
• Cell-based assay • Non-cell-based ligand-binding assay
Immunogénicité: approche par étapes
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4- Traçabilité
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4- Traçabilité
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5- Interchangeabilité
1. L’impact d’un switch du référent au biosimilaire sur l’efficacité et la sécurité ne peut pas être prédit au vu des données disponibles; il pourrait être étudié mais au prix de surcoûts énormes (larges études cliniques)
2. Selon le modèle EU, la biosimilarité ne se réfère qu’à un seul point dans le temps (la date d’AMM)
3. En cas d’interchangeabilité, ne faudrait-il pas parler de “biosimilarité continue” (notamment vis-à-vis de l’immunogénicité)?
4. En Europe, les décisions sur l’interchangeabilité / le switch resteront du ressort des autorités nationales et des médecins traitants
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La substitution en EU: une prérogative nationale
SLOVENIA
SPAIN
FRANCE
DENMARK
FINLAND
NETHERLANDS
ITALY
NORWAY
AUSTRIA
BULGARIA
CZECH REPUBLIC
GREECE
HUNGARY BELGIUM
ESTONIA
IRELAND
LATVIA
LITHUANIA
POLAND
ROMANIA
PORTUGAL
SLOVAKIA
UNITED KINGDOM
SWEDEN
Rx by brand name only
generic substitution not allowed Legislative
provision against biosimilar
substitution
Official sub-stitution list excluding biologics / biosimilars
MALTA
CYPRUS
No clear position on biosimilar substitution
LUXEMBOURG GERMANY
Regulatory Intelligence August, 2011
Position against
biosimilar substitution
Biosimilar Substitution
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De l’intérêt d’une guideline: l’exemple coréen
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Que devrait contenir une guideline “nationale” ?
1. Nécessité absolue d’un exercice de comparabilité, comprenant éventuellement des bioessais
2. Discussion sur la nécessité d’études cliniques 3. Discussion sur l’extrapolation des indications, en
particulier avec les Ac monoclonaux et en oncologie 4. Suivi très strict de l’immunogénicité après l’AMM: plan
de gestion du risque 5. Eventuellement: traçabilié (prescription sous nom de
marque), interchangeabilité, substitution
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Et les cliniciens dans tout cela?
1. En accord avec les décideurs publics, lls doivent décider quelle niveau de certitude ils sont prêts à “abandonner” en contrepartie d’un bénéfice socio-économique (à bien définir!)
2. Mais il ne faut pas les “tromper sur la marchandise”
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Thank You !!