les cardiomyopathies hypertrophiquesles cardiomyopathies maladies du myocarde associées à une...
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LesLes Cardiomyopathies Cardiomyopathies hypertrophiqueshypertrophiques DU de CARDIOLOGIE DU SPORTDU de CARDIOLOGIE DU SPORT
20092009
Dr Pascale RICHARD, UF Cardiogénétique et Myogénétique
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Les CardiomyopathiesLes Cardiomyopathies
Maladies du myocarde associées à Maladies du myocarde associées à une dysfonction cardiaque (OMS une dysfonction cardiaque (OMS 1995)1995)
importante cause de morbidité et importante cause de morbidité et mortalité chez l ’enfant et mortalité chez l ’enfant et l ’adultel ’adulte
ClassificationClassification
dilatéesdilatées
hypertrophiqueshypertrophiques
restrictivesrestrictives
arythmogènes du ventricule droitarythmogènes du ventricule droit
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La Cardiomyopathie HypertrophiqueLa Cardiomyopathie Hypertrophique
-Signes Cliniques--Signes Cliniques-
Révélation tardiveRévélation tardive
Hypertrophie des parois du Hypertrophie des parois du VG sans dilatation des VG sans dilatation des cavitéscavités
ECHO : IVS>13mmECHO : IVS>13mm
ECG : HVG, ondes Q ECG : HVG, ondes Q anormales, ondes T anormales, ondes T inverséesinversées
Hétérogénéité Hétérogénéité Formes apicalesFormes apicales
Formes obstructivesFormes obstructives
Evolution: Evolution: Syncopes, mort subiteSyncopes, mort subite
Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque
Multiples, variés et non Multiples, variés et non spécifiquesspécifiques
Diagnostic souvent Diagnostic souvent fortuitfortuit
Signes fonctionnelsSignes fonctionnels Dyspnée d ’effortDyspnée d ’effort
douleurs thoraciques non douleurs thoraciques non calmées par les dérivés calmées par les dérivés nitrésnitrés
palpitationspalpitations
lipothymieslipothymies
syncopes souvent syncopes souvent associées à un effortassociées à un effort
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Diagnostic différentielDiagnostic différentiel
Causes non génétiques chez l’adulteCauses non génétiques chez l’adulte
Causes pathologiquesCauses pathologiques HTAHTA
Rétrécissement aortiqueRétrécissement aortique
AmyloseAmylose
Cause physiologique:Cause physiologique: le cœur d’athlète (sportif de haut niveau)le cœur d’athlète (sportif de haut niveau)
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Diagnostic différentielDiagnostic différentiel
Causes génétiquesCauses génétiques Surcharges en glycogène : Surcharges en glycogène :
Gène PRKAG2Gène PRKAG2 (CMH + WPW + BAV)(CMH + WPW + BAV) Maladie de Pompe Maladie de Pompe (alpha 1-4 glucosidase)(alpha 1-4 glucosidase)
Maladies lysosomalesMaladies lysosomales Maladie de FabryMaladie de Fabry (alpha galactosidase) (alpha galactosidase) Maladie de DanonMaladie de Danon (LAMP-2)(LAMP-2) (CMH + myopathie)(CMH + myopathie)
Autres causes métaboliques: Synd Hurler, HunterAutres causes métaboliques: Synd Hurler, Hunter Maladie de Noonan Maladie de Noonan (PTPN11);(PTPN11); sd LEOPARD; Ataxie de sd LEOPARD; Ataxie de
FriedreichFriedreich Myocarde non compacté Myocarde non compacté (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP); (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP);
Amylose familiale Amylose familiale (transthyrétine…); (transthyrétine…); Origine mitochondriale (MELAS, MERFF, LHON)…Origine mitochondriale (MELAS, MERFF, LHON)…
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Epidémiologie de la CMHEpidémiologie de la CMH PrévalencePrévalence
Estimée à 2 pour 1000 Estimée à 2 pour 1000 (Maron, circulation, 1995)(Maron, circulation, 1995)
Mortalité variable: de 1% à 6% Mortalité variable: de 1% à 6% dans les centres recruteursdans les centres recruteurs
Mortalité très élevée chez les Mortalité très élevée chez les sportifs de compétition (36%)sportifs de compétition (36%)
Pénétrance (PA/GA)Pénétrance (PA/GA) Pénétrance globale : 70%Pénétrance globale : 70% En fonction du sexeEn fonction du sexe
Femmes : 58%Femmes : 58% Hommes : 77%Hommes : 77%
En fonction de l ’ageEn fonction de l ’age 50 ans : 95%
0
20
40
60
80
100
10-29 a. 30-49 a. ≥ 50 a.
sainsHCM
8060402000,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
hommes
femmes
Péné
tran
ce (%
)
Age (ans)
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GénétiqueGénétiqueCardiomyopathies hypertrophiquesCardiomyopathies hypertrophiques
Familiale Familiale : 60 % par échocardiographie: 60 % par échocardiographie Transmission:Transmission: autosomique dominante autosomique dominante
(50% de transmission a la descendance)(50% de transmission a la descendance) Pénétrance:Pénétrance: incomplète, fonction de l’âge incomplète, fonction de l’âge
et du sexeet du sexe Hétérogénéité clinique:Hétérogénéité clinique:
Degré et localisation de l’hypertrophieDegré et localisation de l’hypertrophie Gravité: pas de symptômes-mort subite- Gravité: pas de symptômes-mort subite-
insuffisance cardiaqueinsuffisance cardiaque
Hétérogénéité génétique:Hétérogénéité génétique: 13 protéines sarcomériques13 protéines sarcomériques ≈≈ 600 mutations (mutations privées)600 mutations (mutations privées)
Analyses génotype-phénotype difficilesAnalyses génotype-phénotype difficiles Mutations “malignes” versus mutations Mutations “malignes” versus mutations
“bénignes”“bénignes” Gènes modificateursGènes modificateurs
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Maladie Monogénique Maladie Monogénique Hétérogénéité génétique Hétérogénéité génétique
GeneGene LocusLocus ProteinProtein Frequency Frequency------------------------------------------------------------------------------------------------ MYH7MYH7 14q1114q11 ββMHCMHC 40%40% MYBPC3MYBPC3 11p11.211p11.2 Cardiac Prot C Cardiac Prot C 40%40% TNNI3TNNI3 19p13.219p13.2 Troponine ITroponine I 6%6% TNNT2TNNT2 1q31q3 TroponineTTroponineT 2%2% MYL2MYL2 12q2312q23 RLCRLC 2%2% TPM1TPM1 15q215q2 α α tropomyosinetropomyosine
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CMH : Gènes de suceptibilitéCMH : Gènes de suceptibilité
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Une mutation pathogène est retrouvée chez 60% des Une mutation pathogène est retrouvée chez 60% des patientspatients
Deux gènes majeurs représentent 80% des patients Deux gènes majeurs représentent 80% des patients génotypes. génotypes. Dans le gène de la chaîne lourde beta de la myosine (Dans le gène de la chaîne lourde beta de la myosine (MYH7MYH7)) Dans le gène de la proteine C cardiaque (Dans le gène de la proteine C cardiaque (MYBPC3MYBPC3) )
Bilan des analyses moléculairesBilan des analyses moléculaires
151
217
13 13 5 1050
100150200250
MYH7
MYBP
C3TN
NI3
TNNT
2MY
L2MY
L3
Distribution des gènes m utés
MYH7
MYBPC3
TNNI3
TNNT2
MYL2
MYL3
54%38%
3.2% 3.2% 1.2%
EN 2008
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Indépendament du gène muté, les mutations Indépendament du gène muté, les mutations sont identifiées sur toute la longueur du gène. sont identifiées sur toute la longueur du gène.
MYH7 gene MYBPC3 gene
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Hétérogénéité de mutationsHétérogénéité de mutations
Chaine lourde MYOSINEChaine lourde MYOSINE ~ ~ 300 HCM mutations300 HCM mutations
~ 50 DCM mutations~ 50 DCM mutations
Protéine C CardiaqueProtéine C Cardiaque
~350 HCM mutations~350 HCM mutations
~ 5 DCM mutations~ 5 DCM mutations
Mutations Faux sens (changement d’un acide aminé par un autre)
Mutations Faux sens (40%)(changement d’un acide aminé par un autre)
Présence de la protéineanormale pour 50% mélangée à la protéine normale
Présence de 50% de la protéine normale
Mutations Non Sens (60%)(insertions / délétions/ splice)
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cMyBP-C
TitinZ band
Merge
A-band Protéine C tronquée
Mécanismes moléculaires Mécanismes moléculaires
Mutations nullesMutations nulles
Haploinsuffisance
Protéine Mutée
Mutations faux-sensMutations faux-sens
Effet dominant
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Mutations - Phénotypes Mutations - Phénotypes
10 1777 1793 1901
Storage MyopathyStorage MyopathyHCMHCMDCMDCM
Early DistalEarly DistalMyopathyMyopathy
1500
No Cardiac involvmentNo Cardiac involvment
Exons 32 à 40Exons 3 à 25
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Génotype - PhénotypeGénotype - Phénotype
Influence du gène responsable
Les corrélations Phénotype-génotype aident à « prévoir » le Les corrélations Phénotype-génotype aident à « prévoir » le pronostic, les risques et adapter la strategie thérapeutiquepronostic, les risques et adapter la strategie thérapeutique
Watkins H et al. NEJM 1995;332:1058
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Relations phénotype-génotypeRelations phénotype-génotypeInfluence du gène mutéInfluence du gène muté
G è n e P é n é t r a n c e H y p e r t r o p h i e P r o n o s t i c
β - M H C v a r i a b l e v a r i a b l e v a r i a b l e
T r o p o n i n e T f a i b l e ( 7 5 % ) m o d é r é e ( 1 7 ± 5 m m )
m a u v a i s ( M S a v t 3 0 a . )
P r o t e i n e C f a i b l e ( < 5 0 % a v t 3 0 a . )
m o d é r é e ( 1 2 ± 4 m m a v t 3 0 a . )
f a v o r a b l e ( a v t 3 0 y . )
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Exemple du gène MYH7Exemple du gène MYH7
Watkins et al., NEJM 1992;326:1108 Charron P, 2003
Certaines mutations sont malignes et d’autres bénignes
Influence de la mutation responsableInfluence de la mutation responsable
Nature de la variationNature de la variationPosition dans le gènePosition dans le gène
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Prognosis and mutations in the MYH7 genePrognosis and mutations in the MYH7 gene
P o o r
p r o g n o s i s
I n t e r m e d i a r y
p r o g n o s i s
G o o d
p r o g n o s i s
R 4 0 3 Q R 4 0 3 L R 4 5 3 C
R 7 1 9 W R 7 2 3 G
R 2 4 9 Q E 9 3 0 K
N 2 3 2 S G 2 5 6 E
R 4 0 3 W F 5 1 3 C
V 6 0 6 M L 9 0 8 V
0
10
20
30
40
50
60
Ben Int Mal
%mutations
Richard et al Circulation 2003;107:2227
Prognosis observed in a French Prognosis observed in a French population according to mutations population according to mutations in the MYH7 gene (40 mutations)in the MYH7 gene (40 mutations)Review of the literature
(quite consistent data from several families for each mutation)
Benign or intermediate or malignant
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Test Génétique Test Génétique
La question n’est pas de savoir s’il faut La question n’est pas de savoir s’il faut analyser les gènes ou non mais : analyser les gènes ou non mais : QUI ?QUI ?
QUAND ?QUAND ?
COMMENT ?COMMENT ?
Le gain de l’analyse génétique permet Le gain de l’analyse génétique permet d’apporter une réponse au besoin de d’apporter une réponse au besoin de savoir, une prise en charge médicale et un savoir, une prise en charge médicale et un
conseil génétique adaptéconseil génétique adapté..
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Les principales situations
Intérêt diagnostique Intérêt diagnostique test diagnostiquetest diagnostique
Stratification du prognostic Stratification du prognostic testtest pronostique pronostique
Identification des “porteurs sains”Identification des “porteurs sains”
test pré symptomatiquetest pré symptomatique
Evaluation du risque de transmission Evaluation du risque de transmission
test prénataltest prénatal
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Test génétique à visée diagnostique
CMH et diagnostic differentiel ?CMH et diagnostic differentiel ? En théorie: intérêt potentiel En théorie: intérêt potentiel si Dg cardio incertainsi Dg cardio incertain (orienter la stratégie ttt) (orienter la stratégie ttt)
En pratique: rapport coût/rentabilité insuffisant, sauf cas particuliersEn pratique: rapport coût/rentabilité insuffisant, sauf cas particuliers
CMH ou Cœur d’athlète ?CMH ou Cœur d’athlète ? Implication majeure: autoriser ou non la poursuite de la compétition Implication majeure: autoriser ou non la poursuite de la compétition
Indication retenue en cas de suspicion de CMH chez un sportifIndication retenue en cas de suspicion de CMH chez un sportif
CMH “sporadique” : génétique ou pas ? CMH “sporadique” : génétique ou pas ? Enjeux: affirmer le risque de transmission Enjeux: affirmer le risque de transmission (mutations de novo, pénétrance incomplète chez (mutations de novo, pénétrance incomplète chez
parent)parent)
En pratique: En pratique:
Dans la CMH risque quasi certain donc test pas indispensableDans la CMH risque quasi certain donc test pas indispensable
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Diagnostic différentiel chez le sportifDiagnostic différentiel chez le sportifCMH débutante ou Cœur d’athlète ?CMH débutante ou Cœur d’athlète ?
HVG physiologiqueHVG physiologique• Septum < 15-16 mmSeptum < 15-16 mm• HVG homogèneHVG homogène• Diamètre VG > 55 mmDiamètre VG > 55 mm• Fonction diastolique normale (et Fonction diastolique normale (et
DTI)DTI)• OG normaleOG normale
• Régression HVG si arrêt sportRégression HVG si arrêt sport• Absence de symptômesAbsence de symptômes• Pas d’atcd familial CMH ou mort Pas d’atcd familial CMH ou mort
subitesubite• ECG, VO2 max, holter ECG ECG, VO2 max, holter ECG
normaux normaux
CMHCMH• Septum > 15 mmSeptum > 15 mm• HVG asymétriqueHVG asymétrique• Diamètre VG < 45 mmDiamètre VG < 45 mm• Fonction diastolique anormale (et Fonction diastolique anormale (et
DTI)DTI)• OG dilatéeOG dilatée
• Persistance HVG si arrêt sportPersistance HVG si arrêt sport• Symptômes présentsSymptômes présents• Atcd familial de CMH ou mort Atcd familial de CMH ou mort
subitesubite• ECG,ECG, VO2 max, holter ECG VO2 max, holter ECG
anormaux anormaux
Zone grise
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Sudden deaths in young competitive athletes: Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, analysis of 1866 deaths in the United States,
1980-2006. 1980-2006. Circulation. 2009 Mar 3;119(8):1085-92Circulation. 2009 Mar 3;119(8):1085-92
1866 sudden deaths (and survivors of 1866 sudden deaths (and survivors of cardiac arrest)cardiac arrest)
A specific cause of death could be A specific cause of death could be documented in 1353. documented in 1353. autopsy findings (n=1236) autopsy findings (n=1236)
information obtained on clinical office information obtained on clinical office evaluations (n=117). evaluations (n=117).
not possible to assign a precise cause of not possible to assign a precise cause of death in the other 513 athletes owing to a death in the other 513 athletes owing to a variety of factorsvariety of factors
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Evolution de la mortalité des Evolution de la mortalité des athlètes de compétitionathlètes de compétition
http://circ.ahajournals.org/content/vol119/issue8/images/large/12FF1.jpeg
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Copyright ©2009 American Heart Association
Maron, B. J. et al. Circulation 2009;119:1085-1092
Flow diagram summarizing causes of death in 1866 young competitive athletes
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Recommendations Recommendations ESCESC
ESC document is more restrictive with regard to ESC document is more restrictive with regard to HCM gene carriers HCM gene carriers (natural history of individuals is unknown). (natural history of individuals is unknown). All competitive sports are excluded All competitive sports are excluded Only noncompetitive or leisure-time sporting activities are Only noncompetitive or leisure-time sporting activities are
recommendedrecommended. . HypothesisHypothesis : regular exercise training and : regular exercise training and
competitive sports can play a role in triggering competitive sports can play a role in triggering cellular mechanisms leading to; cellular mechanisms leading to; the HCM phenotype (i.e., left ventricular hypertrophy) the HCM phenotype (i.e., left ventricular hypertrophy) clinical evolution (i.e., tachyarrhythmia) clinical evolution (i.e., tachyarrhythmia)
in the presence of a predisposing gene abnormality
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Déroulement pratique du Déroulement pratique du test test génétiquegénétique présymptomatique présymptomatique
1 – Information éclairée préalable (avant même d’avoir réalisé tout prélèvement sanguin)
2 – Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui-même)
Liberté (respect du droit de savoir et du droit de ne pas savoir)
3 – Accompagnement psychologique (analyser les motivations, aider à anticiper le résultat, étudier la capacité à faire face au résultat)
4 – Recueil par écrit du consentement 5 – Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des
tiers: notamment sa famille, l’employeur, les compagnies d’assurance)
D’après les recommandations de la SFGH (www.sfgh.net)
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Consultation Individuelle
Etape 1 : Information (trio : cardiologue, généticien, psychologue)
Etape 2 : Délai de réflexion avant la décision du test génétique
Etape 3 : Prélèvement sanguin et biologie moléculaire
Etape 4 : Annonce du résultat
Etape 5 : Suivi régulier (évaluation de l’impact psychologique, et bilan cardiaque régulier si test génétique positif)
Arrêt de la procédure(temporaire ou définitif)
Organisation pratique du test génétique Organisation pratique du test génétique prédictifprédictif
GH Pitié-Salpêtrière GH Pitié-Salpêtrière
P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, J. Feingold, M-L Babonneau.P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, J. Feingold, M-L Babonneau.
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Bénéfice attendu du test Bénéfice attendu du test génétique présymptomatiquegénétique présymptomatique
50% de risque de transmission à la descendance50% de risque de transmission à la descendance
Diagnostic précoceDiagnostic précoce
Adapter un conduite de vie pour les enfantsAdapter un conduite de vie pour les enfants
Orientation professionnelleOrientation professionnelle
Implantation défibrillateurImplantation défibrillateur
Prévention de la SCD chez le jeune en particulier le sportif de Prévention de la SCD chez le jeune en particulier le sportif de haut niveau. haut niveau. SCD est la première cause de décès chez le sportif de compétition SCD est la première cause de décès chez le sportif de compétition
et souvent la première manifestation de la maladie. ECG et Echo et souvent la première manifestation de la maladie. ECG et Echo permet de réduire la mortalité mais restent de sensibilité incomplètepermet de réduire la mortalité mais restent de sensibilité incomplète
Ne jamais considérer l’analyse génétique Ne jamais considérer l’analyse génétique comme un moyen d’exclure la pathologiecomme un moyen d’exclure la pathologie
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Comment ? Comment ? Approche stratégiqueApproche stratégique
Commune
Hypertrophique CMH
Dystrophine
TNNI3: 8 exonsHRMASéquençage
AtypiqueHVG symétriquePb conduction
PRKAG2 : 12 exonsSéquençage
Maladie de DANONLAMP2 : 12 amplicons
Séquençage
TNNI3 : 8 exons
TNNT2 : 17 exons
MYL2 : 7 exons
HRMASéquençage
Dilatée CMD
Desmine: 8 Exons Séquencage
MYH7 : 40 exons
MYBPC3 : 35 exons
HRM, SéquençageMLPA
LMNA : 12 exons HRM Séquencage QMPSF/MLPA
(1)
PKP2
(Lié à l’X ±Syndromique)
Restrictive Ventriculaire droite arythmogène (CVDA)
(WPW)
Commune Atypique
(1)
(2)
Commune Atypique
Tbl conduction
Transthyrétine
(1)
(2)
DSG2DSP
RyR2
RechercheClinique
(2)
Pb ConductionMyopathie +/-
CPK � / lié X
DESMINE Séquençage
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ImportantImportant
Rôle du généticien: Rôle du généticien: Information des cliniciens et des patients quant Information des cliniciens et des patients quant aux bénéfices à attendre en l’état actuel des aux bénéfices à attendre en l’état actuel des technologies et des connaissancestechnologies et des connaissances Une recherche de mutation peut prendre Une recherche de mutation peut prendre plusieurs années et coûte très cherplusieurs années et coûte très cher
N’aboutit pas dans 40% des casN’aboutit pas dans 40% des cas-> Importance d’un phénotypage (ECG, -> Importance d’un phénotypage (ECG,
Echo, ATCD fam, Troubles rythmiques)Echo, ATCD fam, Troubles rythmiques) précis précis et juste. et juste.
-> Exclure les patients avec une autre -> Exclure les patients avec une autre cause possible d’HVG (HTA)cause possible d’HVG (HTA)
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Exemple SCD chez un nageurExemple SCD chez un nageurHomme 38 ans, reçu aux SI cardio après malaise pendant natationHis 41-year-old brother and 45-year-old sister were asymptomatic, but hispaternal aunt died suddenly at age 65 years.
Electrocardiogram : sinusal bradycardia (35/mn), high degree ventricular block, and left bundle branch block
Echocardiography: HCM with an important basal diastolic septal thickness of 18 mm, a left ventricular diastolic diameter of 42 mm (N!55 mm), and a normal left ventricular ejection fraction (60%).
PRKAG2p.Ser548Pro
* skeletal muscle glycogenosis * symptoms were limited to muscle pain after exercise,without muscle weakness
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Glu483Lys in Glu483Lys in ββ-MHC -MHC (MYH7)(MYH7) Glu1096Stop in Glu1096Stop in MyBP-C MyBP-C (MYBPC3)(MYBPC3)
1
1
1
1
2 3 4 5
2
2 3 4
6 7 8
[ [] ]
MyBP-C MyBP-C
MyBP-C
MyBP-CMyBP-C
MyBP-C
MyBP-C
MyBP-C β MHC β MHC
β MHCβ MHCβ MHC
β MHCβ MHC
MyBP-C
Particularités génétiquesParticularités génétiques DigénismeDigénisme
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Patients Homozygotes Patients Homozygotes (p.Arg869Gly variant in MYH7)(p.Arg869Gly variant in MYH7)
Heterozygous- No symptoms 70 y.- Echo : IVS 14 mm EF > 55%
Heterozygous- Onset/symptoms: 60 y. Atrial fibrillation, Echo: IVS 15 mm, EF > 60%- CHF at 64 y.
Homozygous- 12 y. systolic murmur Echo: 38 mm IVS, EF 80%- 17 y. atrial fibrillation- PM and AVnode ablation at 27 y.- 37 y.: EF 50%, IVS 20 mm, left atrium 85 mm
Homozygous- 8 y. systolic murmur Echo : IVS 15 mm, EF > 60%- 17 y. atrial fibrillation- 20 y. Echo: EF < 50%- PM and AVnode ablation at 28 y. Echo: EF 45%, IVS 17 mm, LA 90 mm
I
II
Particularités génétiquesParticularités génétiques
-
Particularités génétiquesParticularités génétiques
Mosaique germinaleMosaique germinale
MYH7_ p.Arg453Cys
-
Lettre du Cardiologue, 2004; n°375 :34-39.
Prise en chargePrise en charge
Porteur de mutationsans HVG
Pas de symptôme
Symptôme Haut risque de mort subite
Suivi longitudinal
(restriction sportive si famille avec mutation
maligne ou décès prématurés)
Médicaments(bêta-bloquants,
vérapamil,disopyramide)
Pas de traitement(sauf cas particulier)
DéfibrillateurImplantable
(ou amiodarone si risque intermédiaire)
Résistance aux médicaments
CMH obstructive CMH non obstructive
Si insuffisance cardiaque :- médicaments spécifiques- transplantation cardiaque
Chirurgie(myectomie)
AlternativeÀ la chirurgie
- Stimulation DDD- Alcoolisation coronaire
-
Avoir à l’espritAvoir à l’esprit
• 40% des patients restent non génotypés40% des patients restent non génotypés• Technique utilisée (sensibilité de 90%)Technique utilisée (sensibilité de 90%)
• Régions non testées des gènes connusRégions non testées des gènes connus
• Autres gènes ?? Autres gènes ??
• Erreurs de diagnostic initialErreurs de diagnostic initial
• Certaines familles ont plusieurs mutationsCertaines familles ont plusieurs mutations
• Phénotype aggravéPhénotype aggravé
• Ne pas arrêter les analyses après avoir Ne pas arrêter les analyses après avoir trouvé une mutation si phénotype +++trouvé une mutation si phénotype +++
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LesLes Cardiomyopathies Cardiomyopathies hypertrophiqueshypertrophiques DU de CARDIOLOGIE DU SPORTDU de CARDIOLOGIE DU SPORT
20092009
Dr Pascale RICHARD, UF Cardiogénétique et Myogénétique
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2
Les CardiomyopathiesLes Cardiomyopathies
Maladies du myocarde associées à Maladies du myocarde associées à une dysfonction cardiaque (OMS une dysfonction cardiaque (OMS 1995)1995)
importante cause de morbidité et importante cause de morbidité et mortalité chez l ’enfant et mortalité chez l ’enfant et l ’adultel ’adulte
ClassificationClassification
dilatéesdilatées
hypertrophiqueshypertrophiques
restrictivesrestrictives
arythmogènes du ventricule droitarythmogènes du ventricule droit
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3
La Cardiomyopathie HypertrophiqueLa Cardiomyopathie Hypertrophique
-Signes Cliniques--Signes Cliniques-
Révélation tardiveRévélation tardive
Hypertrophie des parois du Hypertrophie des parois du VG sans dilatation des VG sans dilatation des cavitéscavités
ECHO : IVS>13mmECHO : IVS>13mm
ECG : HVG, ondes Q ECG : HVG, ondes Q anormales, ondes T anormales, ondes T inverséesinversées
Hétérogénéité Hétérogénéité Formes apicalesFormes apicales
Formes obstructivesFormes obstructives
Evolution: Evolution: Syncopes, mort subiteSyncopes, mort subite
Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque
Multiples, variés et non Multiples, variés et non spécifiquesspécifiques
Diagnostic souvent Diagnostic souvent fortuitfortuit
Signes fonctionnelsSignes fonctionnels Dyspnée d ’effortDyspnée d ’effort
douleurs thoraciques non douleurs thoraciques non calmées par les dérivés calmées par les dérivés nitrésnitrés
palpitationspalpitations
lipothymieslipothymies
syncopes souvent syncopes souvent associées à un effortassociées à un effort
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Diagnostic différentielDiagnostic différentiel
Causes non génétiques chez l’adulteCauses non génétiques chez l’adulte
Causes pathologiquesCauses pathologiques HTAHTA
Rétrécissement aortiqueRétrécissement aortique
AmyloseAmylose
Cause physiologique:Cause physiologique: le cœur d’athlète (sportif de haut niveau)le cœur d’athlète (sportif de haut niveau)
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Diagnostic différentielDiagnostic différentiel
Causes génétiquesCauses génétiques Surcharges en glycogène : Surcharges en glycogène :
Gène PRKAG2Gène PRKAG2 (CMH + WPW + BAV)(CMH + WPW + BAV) Maladie de Pompe Maladie de Pompe (alpha 1-4 glucosidase)(alpha 1-4 glucosidase)
Maladies lysosomalesMaladies lysosomales Maladie de FabryMaladie de Fabry (alpha galactosidase) (alpha galactosidase) Maladie de DanonMaladie de Danon (LAMP-2)(LAMP-2) (CMH + myopathie)(CMH + myopathie)
Autres causes métaboliques: Synd Hurler, HunterAutres causes métaboliques: Synd Hurler, Hunter Maladie de Noonan Maladie de Noonan (PTPN11);(PTPN11); sd LEOPARD; Ataxie de sd LEOPARD; Ataxie de
FriedreichFriedreich Myocarde non compacté Myocarde non compacté (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP); (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP);
Amylose familiale Amylose familiale (transthyrétine…); (transthyrétine…); Origine mitochondriale (MELAS, MERFF, LHON)…Origine mitochondriale (MELAS, MERFF, LHON)…
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6
Epidémiologie de la CMHEpidémiologie de la CMH PrévalencePrévalence
Estimée à 2 pour 1000 Estimée à 2 pour 1000 (Maron, circulation, 1995)(Maron, circulation, 1995)
Mortalité variable: de 1% à 6% Mortalité variable: de 1% à 6% dans les centres recruteursdans les centres recruteurs
Mortalité très élevée chez les Mortalité très élevée chez les sportifs de compétition (36%)sportifs de compétition (36%)
Pénétrance (PA/GA)Pénétrance (PA/GA) Pénétrance globale : 70%Pénétrance globale : 70% En fonction du sexeEn fonction du sexe
Femmes : 58%Femmes : 58% Hommes : 77%Hommes : 77%
En fonction de l ’ageEn fonction de l ’age 50 ans : 95% 0
20
40
60
80
100
10-29 a. 30-49 a. ≥ 50 a.
sainsHCM
8060402000,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
hommes
femmes
Péné
tranc
e (%
)
Age (ans)
-
7
GénétiqueGénétiqueCardiomyopathies hypertrophiquesCardiomyopathies hypertrophiques
Familiale Familiale : 60 % par échocardiographie: 60 % par échocardiographie Transmission:Transmission: autosomique dominante autosomique dominante
(50% de transmission a la descendance)(50% de transmission a la descendance) Pénétrance:Pénétrance: incomplète, fonction de l’âge incomplète, fonction de l’âge
et du sexeet du sexe Hétérogénéité clinique:Hétérogénéité clinique:
Degré et localisation de l’hypertrophieDegré et localisation de l’hypertrophie Gravité: pas de symptômes-mort subite- Gravité: pas de symptômes-mort subite-
insuffisance cardiaqueinsuffisance cardiaque Hétérogénéité génétique:Hétérogénéité génétique:
13 protéines sarcomériques13 protéines sarcomériques ≈≈ 600 mutations (mutations privées)600 mutations (mutations privées)
Analyses génotype-phénotype difficilesAnalyses génotype-phénotype difficiles Mutations “malignes” versus mutations Mutations “malignes” versus mutations
“bénignes”“bénignes” Gènes modificateursGènes modificateurs
-
8
Maladie Monogénique Maladie Monogénique Hétérogénéité génétique Hétérogénéité génétique
GeneGene LocusLocus ProteinProtein Frequency Frequency------------------------------------------------------------------------------------------------ MYH7MYH7 14q1114q11 ββMHCMHC 40%40% MYBPC3MYBPC3 11p11.211p11.2 Cardiac Prot C Cardiac Prot C 40%40% TNNI3TNNI3 19p13.219p13.2 Troponine ITroponine I 6%6% TNNT2TNNT2 1q31q3 TroponineTTroponineT 2%2% MYL2MYL2 12q2312q23 RLCRLC 2%2% TPM1TPM1 15q215q2 α α tropomyosinetropomyosine
-
9
CMH : Gènes de suceptibilitéCMH : Gènes de suceptibilité
-
10
Une mutation pathogène est retrouvée chez 60% des Une mutation pathogène est retrouvée chez 60% des patientspatients
Deux gènes majeurs représentent 80% des patients Deux gènes majeurs représentent 80% des patients génotypes. génotypes. Dans le gène de la chaîne lourde beta de la myosine (Dans le gène de la chaîne lourde beta de la myosine (MYH7MYH7)) Dans le gène de la proteine C cardiaque (Dans le gène de la proteine C cardiaque (MYBPC3MYBPC3) )
Bilan des analyses moléculairesBilan des analyses moléculaires
151
217
13 13 5 1050
100150200250
MYH7
MYBP
C3TN
NI3
TNNT
2MY
L2MY
L3
Distribution des gènes m utés
MYH7
MYBPC3
TNNI3
TNNT2
MYL2
MYL3
54%38%
3.2% 3.2% 1.2%
EN 2008
-
11
Indépendament du gène muté, les mutations Indépendament du gène muté, les mutations sont identifiées sur toute la longueur du gène. sont identifiées sur toute la longueur du gène.
MYH7 gene MYBPC3 gene
-
12
Hétérogénéité de mutationsHétérogénéité de mutations
Chaine lourde MYOSINEChaine lourde MYOSINE ~ ~ 300 HCM mutations300 HCM mutations
~ 50 DCM mutations~ 50 DCM mutations
Protéine C CardiaqueProtéine C Cardiaque
~350 HCM mutations~350 HCM mutations
~ 5 DCM mutations~ 5 DCM mutations
Mutations Faux sens (changement d’un acide aminé par un autre)
Mutations Faux sens (40%)(changement d’un acide aminé par un autre)
Présence de la protéineanormale pour 50% mélangée à la protéine normale
Présence de 50% de la protéine normale
Mutations Non Sens (60%)(insertions / délétions/ splice)
-
13
cMyBP-C
TitinZ band
Merge
A-band Protéine C tronquée
Mécanismes moléculaires Mécanismes moléculaires
Mutations nullesMutations nulles
Haploinsuffisance
Protéine Mutée
Mutations faux-sensMutations faux-sens
Effet dominant
-
14
Mutations - Phénotypes Mutations - Phénotypes
10 1777 1793 1901
Storage MyopathyStorage MyopathyHCMHCMDCMDCM
Early DistalEarly DistalMyopathyMyopathy
1500
No Cardiac involvmentNo Cardiac involvment
Exons 32 à 40Exons 3 à 25
-
15
Génotype - PhénotypeGénotype - Phénotype
Influence du gène responsable
Les corrélations Phénotype-génotype aident à « prévoir » le Les corrélations Phénotype-génotype aident à « prévoir » le pronostic, les risques et adapter la strategie thérapeutiquepronostic, les risques et adapter la strategie thérapeutique
Watkins H et al. NEJM 1995;332:1058
-
16
Relations phénotype-génotypeRelations phénotype-génotypeInfluence du gène mutéInfluence du gène muté
G è n e P é n é t r a n c e H y p e r t r o p h i e P r o n o s t i c
β - M H C v a r i a b l e v a r i a b l e v a r i a b l e
T r o p o n i n e T f a i b l e ( 7 5 % ) m o d é r é e ( 1 7 ± 5 m m )
m a u v a i s ( M S a v t 3 0 a . )
P r o t e i n e C f a i b l e ( < 5 0 % a v t 3 0 a . )
m o d é r é e ( 1 2 ± 4 m m a v t 3 0 a . )
f a v o r a b l e ( a v t 3 0 y . )
-
17
Exemple du gène MYH7Exemple du gène MYH7
Watkins et al., NEJM 1992;326:1108 Charron P, 2003
Certaines mutations sont malignes et d’autres bénignes
Influence de la mutation responsableInfluence de la mutation responsable
Nature de la variationNature de la variationPosition dans le gènePosition dans le gène
-
18
Prognosis and mutations in the MYH7 genePrognosis and mutations in the MYH7 gene
P o o r
p r o g n o s i s
I n t e r m e d i a r y
p r o g n o s i s
G o o d
p r o g n o s i s
R 4 0 3 Q R 4 0 3 L R 4 5 3 C
R 7 1 9 W R 7 2 3 G
R 2 4 9 Q E 9 3 0 K
N 2 3 2 S G 2 5 6 E
R 4 0 3 W F 5 1 3 C
V 6 0 6 M L 9 0 8 V
0
10
20
30
40
50
60
Ben Int Mal
%mutations
Richard et al Circulation 2003;107:2227
Prognosis observed in a French Prognosis observed in a French population according to mutations population according to mutations in the MYH7 gene (40 mutations)in the MYH7 gene (40 mutations)Review of the literature
(quite consistent data from several families for each mutation)
Benign or intermediate or malignant
-
19
Test Génétique Test Génétique
La question n’est pas de savoir s’il faut La question n’est pas de savoir s’il faut analyser les gènes ou non mais : analyser les gènes ou non mais : QUI ?QUI ?
QUAND ?QUAND ?
COMMENT ?COMMENT ?
Le gain de l’analyse génétique permet Le gain de l’analyse génétique permet d’apporter une réponse au besoin de d’apporter une réponse au besoin de savoir, une prise en charge médicale et un savoir, une prise en charge médicale et un
conseil génétique adaptéconseil génétique adapté..
-
20
Les principales situations
Intérêt diagnostique Intérêt diagnostique test diagnostiquetest diagnostique
Stratification du prognostic Stratification du prognostic testtest pronostique pronostique
Identification des “porteurs sains”Identification des “porteurs sains”
test pré symptomatiquetest pré symptomatique
Evaluation du risque de transmission Evaluation du risque de transmission
test prénataltest prénatal
-
21
Test génétique à visée diagnostique
CMH et diagnostic differentiel ?CMH et diagnostic differentiel ? En théorie: intérêt potentiel En théorie: intérêt potentiel si Dg cardio incertainsi Dg cardio incertain (orienter la stratégie ttt) (orienter la stratégie ttt)
En pratique: rapport coût/rentabilité insuffisant, sauf cas particuliersEn pratique: rapport coût/rentabilité insuffisant, sauf cas particuliers
CMH ou Cœur d’athlète ?CMH ou Cœur d’athlète ? Implication majeure: autoriser ou non la poursuite de la compétition Implication majeure: autoriser ou non la poursuite de la compétition
Indication retenue en cas de suspicion de CMH chez un sportifIndication retenue en cas de suspicion de CMH chez un sportif
CMH “sporadique” : génétique ou pas ? CMH “sporadique” : génétique ou pas ? Enjeux: affirmer le risque de transmission Enjeux: affirmer le risque de transmission (mutations de novo, pénétrance incomplète chez (mutations de novo, pénétrance incomplète chez
parent)parent)
En pratique: En pratique:
Dans la CMH risque quasi certain donc test pas indispensableDans la CMH risque quasi certain donc test pas indispensable
-
22
Diagnostic différentiel chez le sportifDiagnostic différentiel chez le sportifCMH débutante ou Cœur d’athlète ?CMH débutante ou Cœur d’athlète ?
HVG physiologiqueHVG physiologique• Septum < 15-16 mmSeptum < 15-16 mm• HVG homogèneHVG homogène• Diamètre VG > 55 mmDiamètre VG > 55 mm• Fonction diastolique normale (et Fonction diastolique normale (et
DTI)DTI)• OG normaleOG normale
• Régression HVG si arrêt sportRégression HVG si arrêt sport• Absence de symptômesAbsence de symptômes• Pas d’atcd familial CMH ou mort Pas d’atcd familial CMH ou mort
subitesubite• ECG, VO2 max, holter ECG ECG, VO2 max, holter ECG
normaux normaux
CMHCMH• Septum > 15 mmSeptum > 15 mm• HVG asymétriqueHVG asymétrique• Diamètre VG < 45 mmDiamètre VG < 45 mm• Fonction diastolique anormale (et Fonction diastolique anormale (et
DTI)DTI)• OG dilatéeOG dilatée
• Persistance HVG si arrêt sportPersistance HVG si arrêt sport• Symptômes présentsSymptômes présents• Atcd familial de CMH ou mort Atcd familial de CMH ou mort
subitesubite• ECG,ECG, VO2 max, holter ECG VO2 max, holter ECG
anormaux anormaux
Zone grise
-
23
Sudden deaths in young competitive athletes: Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, analysis of 1866 deaths in the United States,
1980-2006. 1980-2006. Circulation. 2009 Mar 3;119(8):1085-92Circulation. 2009 Mar 3;119(8):1085-92
1866 sudden deaths (and survivors of 1866 sudden deaths (and survivors of cardiac arrest)cardiac arrest)
A specific cause of death could be A specific cause of death could be documented in 1353. documented in 1353. autopsy findings (n=1236) autopsy findings (n=1236)
information obtained on clinical office information obtained on clinical office evaluations (n=117). evaluations (n=117).
not possible to assign a precise cause of not possible to assign a precise cause of death in the other 513 athletes owing to a death in the other 513 athletes owing to a variety of factorsvariety of factors
-
24
Evolution de la mortalité des Evolution de la mortalité des athlètes de compétitionathlètes de compétition
-
26
-
27
Recommendations Recommendations ESCESC
ESC document is more restrictive with regard to ESC document is more restrictive with regard to HCM gene carriers HCM gene carriers (natural history of individuals is unknown). (natural history of individuals is unknown). All competitive sports are excluded All competitive sports are excluded Only noncompetitive or leisure-time sporting activities are Only noncompetitive or leisure-time sporting activities are
recommendedrecommended. . HypothesisHypothesis : regular exercise training and : regular exercise training and
competitive sports can play a role in triggering competitive sports can play a role in triggering cellular mechanisms leading to; cellular mechanisms leading to; the HCM phenotype (i.e., left ventricular hypertrophy) the HCM phenotype (i.e., left ventricular hypertrophy) clinical evolution (i.e., tachyarrhythmia) clinical evolution (i.e., tachyarrhythmia)
in the presence of a predisposing gene abnormality
-
28
Déroulement pratique du Déroulement pratique du test test génétiquegénétique présymptomatique présymptomatique
1 – Information éclairée préalable (avant même d’avoir réalisé tout prélèvement sanguin)
2 – Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui-même)
Liberté (respect du droit de savoir et du droit de ne pas savoir)
3 – Accompagnement psychologique (analyser les motivations, aider à anticiper le résultat, étudier la capacité à faire face au résultat)
4 – Recueil par écrit du consentement 5 – Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des
tiers: notamment sa famille, l’employeur, les compagnies d’assurance)
D’après les recommandations de la SFGH (www.sfgh.net)
-
29
Consultation Individuelle
Etape 1 : Information (trio : cardiologue, généticien, psychologue)
Etape 2 : Délai de réflexion avant la décision du test génétique
Etape 3 : Prélèvement sanguin et biologie moléculaire
Etape 4 : Annonce du résultat
Etape 5 : Suivi régulier (évaluation de l’impact psychologique, et bilan cardiaque régulier si test génétique positif)
Arrêt de la procédure(temporaire ou définitif)
Organisation pratique du test génétique Organisation pratique du test génétique prédictifprédictif
GH Pitié-Salpêtrière GH Pitié-Salpêtrière
P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, J. Feingold, M-L Babonneau.P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, J. Feingold, M-L Babonneau.
-
30
Bénéfice attendu du test Bénéfice attendu du test génétique présymptomatiquegénétique présymptomatique
50% de risque de transmission à la descendance50% de risque de transmission à la descendance
Diagnostic précoceDiagnostic précoce
Adapter un conduite de vie pour les enfantsAdapter un conduite de vie pour les enfants
Orientation professionnelleOrientation professionnelle
Implantation défibrillateurImplantation défibrillateur
Prévention de la SCD chez le jeune en particulier le sportif de Prévention de la SCD chez le jeune en particulier le sportif de haut niveau. haut niveau.
SCD est la première cause de décès chez le sportif de compétition SCD est la première cause de décès chez le sportif de compétition et souvent la première manifestation de la maladie. ECG et Echo et souvent la première manifestation de la maladie. ECG et Echo permet de réduire la mortalité mais restent de sensibilité incomplètepermet de réduire la mortalité mais restent de sensibilité incomplète
Ne jamais considérer l’analyse génétique Ne jamais considérer l’analyse génétique comme un moyen d’exclure la pathologiecomme un moyen d’exclure la pathologie
-
31
Comment ? Comment ? Approche stratégiqueApproche stratégique
Commune
Hypertrophique CMH
Dystrophine
TNNI3: 8 exonsHRMASéquençage
AtypiqueHVG symétriquePb conduction
PRKAG2 : 12 exonsSéquençage
Maladie de DANONLAMP2 : 12 amplicons
Séquençage
TNNI3 : 8 exons
TNNT2 : 17 exons
MYL2 : 7 exons
HRMASéquençage
Dilatée CMD
Desmine: 8 Exons Séquencage
MYH7 : 40 exons
MYBPC3 : 35 exons
HRM, SéquençageMLPA
LMNA : 12 exons HRM Séquencage QMPSF/MLPA
(1)
PKP2
(Lié à l’X ±Syndromique)
Restrictive Ventriculaire droite arythmogène (CVDA)
(WPW)
Commune Atypique
(1)
(2)
Commune Atypique
Tbl conduction
Transthyrétine
(1)
(2)
DSG2DSP
RyR2
RechercheClinique
(2)
Pb ConductionMyopathie +/-
CPK � / lié X
DESMINE Séquençage
-
32
ImportantImportant
Rôle du généticien: Rôle du généticien: Information des cliniciens et des patients quant Information des cliniciens et des patients quant aux bénéfices à attendre en l’état actuel des aux bénéfices à attendre en l’état actuel des technologies et des connaissancestechnologies et des connaissances Une recherche de mutation peut prendre Une recherche de mutation peut prendre plusieurs années et coûte très cherplusieurs années et coûte très cher
N’aboutit pas dans 40% des casN’aboutit pas dans 40% des cas-> Importance d’un phénotypage (ECG, -> Importance d’un phénotypage (ECG,
Echo, ATCD fam, Troubles rythmiques)Echo, ATCD fam, Troubles rythmiques) précis précis et juste. et juste.
-> Exclure les patients avec une autre -> Exclure les patients avec une autre cause possible d’HVG (HTA)cause possible d’HVG (HTA)
-
33
Exemple SCD chez un nageurExemple SCD chez un nageurHomme 38 ans, reçu aux SI cardio après malaise pendant natationHis 41-year-old brother and 45-year-old sister were asymptomatic, but hispaternal aunt died suddenly at age 65 years.
Electrocardiogram : sinusal bradycardia (35/mn), high degree ventricular block, and left bundle branch block
Echocardiography: HCM with an important basal diastolic septal thickness of 18 mm, a left ventricular diastolic diameter of 42 mm (N!55 mm), and a normal left ventricular ejection fraction (60%).
PRKAG2p.Ser548Pro
* skeletal muscle glycogenosis * symptoms were limited to muscle pain after exercise,without muscle weakness
-
34
Glu483Lys in Glu483Lys in ββ-MHC -MHC (MYH7)(MYH7) Glu1096Stop in Glu1096Stop in MyBP-C MyBP-C (MYBPC3)(MYBPC3)
1
1
1
1
2 3 4 5
2
2 3 4
6 7 8
[ [] ]
MyBP-C MyBP-C
MyBP-C
MyBP-CMyBP-C
MyBP-C
MyBP-C
MyBP-C β MHC β MHC
β MHCβ MHCβ MHC
β MHCβ MHC
MyBP-C
Particularités génétiquesParticularités génétiques DigénismeDigénisme
-
35
Patients Homozygotes Patients Homozygotes (p.Arg869Gly variant in MYH7)(p.Arg869Gly variant in MYH7)
Heterozygous- No symptoms 70 y.- Echo : IVS 14 mm EF > 55%
Heterozygous- Onset/symptoms: 60 y. Atrial fibrillation, Echo: IVS 15 mm, EF > 60%- CHF at 64 y.
Homozygous- 12 y. systolic murmur Echo: 38 mm IVS, EF 80%- 17 y. atrial fibrillation- PM and AVnode ablation at 27 y.- 37 y.: EF 50%, IVS 20 mm, left atrium 85 mm
Homozygous- 8 y. systolic murmur Echo : IVS 15 mm, EF > 60%- 17 y. atrial fibrillation- 20 y. Echo: EF < 50%- PM and AVnode ablation at 28 y. Echo: EF 45%, IVS 17 mm, LA 90 mm
I
II
Particularités génétiquesParticularités génétiques
-
36
Particularités génétiquesParticularités génétiques
Mosaique germinaleMosaique germinale
MYH7_ p.Arg453Cys
-
37 Lettre du Cardiologue, 2004; n°375 :34-39.
Prise en chargePrise en charge
Porteur de mutationsans HVG
Pas de symptôme
Symptôme Haut risque de mort subite
Suivi longitudinal
(restriction sportive si famille avec mutation
maligne ou décès prématurés)
Médicaments(bêta-bloquants,
vérapamil,disopyramide)
Pas de traitement(sauf cas particulier)
DéfibrillateurImplantable
(ou amiodarone si risque intermédiaire)
Résistance aux médicaments
CMH obstructive CMH non obstructive
Si insuffisance cardiaque :- médicaments spécifiques- transplantation cardiaque
Chirurgie(myectomie)
AlternativeÀ la chirurgie
- Stimulation DDD- Alcoolisation coronaire
-
38
Avoir à l’espritAvoir à l’esprit
• 40% des patients restent non génotypés40% des patients restent non génotypés• Technique utilisée (sensibilité de 90%)Technique utilisée (sensibilité de 90%)
• Régions non testées des gènes connusRégions non testées des gènes connus
• Autres gènes ?? Autres gènes ??
• Erreurs de diagnostic initialErreurs de diagnostic initial
• Certaines familles ont plusieurs mutationsCertaines familles ont plusieurs mutations
• Phénotype aggravéPhénotype aggravé
• Ne pas arrêter les analyses après avoir Ne pas arrêter les analyses après avoir trouvé une mutation si phénotype +++trouvé une mutation si phénotype +++
-
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40