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Les néphropathies à IgAEvangéline PilleboutService de Néphrologie
Hopital Saint Louis, Paris
Définition
Glomérulonéphrite à complexes immuns:
- présence constante en IF de dépôtsmésangiaux d’IgA- associée à des lésions histologiquesglomérulaires variées
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Nosologie
• Néphropathie primitive à IgA• Purpura rhumatoïde• Néphropathies secondaires à IgA
Néphropathies secondaires à IgA
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Maladies du foie : alcoolique, cirrhose biliaire primitive, cirrhose
cryptogénique, hépatite B, schistosomiase chronique, maladie de Wilson.
Maladies intestinales : maladie coeliaque, maladie de Crohn,
maladie de Whipple.
Maladies de peau : dermatite herpétiforme, psoriasis, pemphigoïde
bulleuse.
Maladies de l’œil : episclérite, sclérite, uvéite antérieure.
Maladies pulmonaires : sarcoïdose, mucoviscidose, bronchiolite
oblitérante, hémosidérose pulmonaire primitive, déficit en α1-antitrypsine.
Néoplasies : carcinome pulmonaire, du larynx, du foie, du rein et du
pancréas, mycosis fungoïde, myélome multiple, POEMS.
Infections : VIH, lèpre, HTLV1.
Maladies de système : polyarthrite rhumatoïde, cryoglobulinémie,
rhumatisme psoriasique, spondylarthrite rhumatoïde, syndrome de
Sjögren, maladie de Behçet, syndrome de Reiter, purpura thrombopénique
idiopathique, syndrome de Goodpasture, maladie de Wegener.
Autres (probable coïncidence) : diabète, vitiligo, β-thalassémie.
Néphropathie primitive à IgA ou maladie de Berger
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Epidémiologie• Observée à tout âge, plus fréquente entre
20 et 40 ans. • Le ratio homme/femme varie de moins de
2/1 au Japon à plus de 6/1 en Europe du Nord et aux USA.
• Plus fréquente chez les patients caucasiens et asiatiques que les patients noirs.
• L’incidence varie de 10 à 40 nouveaux cas/million d’habitants/an.
Epidémiologie• Prévalence de la maladie % de cas de
glomérulopathie primitive : glomérulopathie la plus fréquente chez les patients bénéficiant d’une biopsie rénale
• Disparités de distribution mondiale – influence génétique– surtout politique différente d'indication de la bio psie
rénale et de dépistage des hématuries microscopiques.
5%
29.2%
12%
10.7%35%
(Nouveau Mexique)
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Physiopathologie
Dysrégulation de la synthèse et du métabolisme des IgA1, 2daire à une exposition chronique à un Ag environne mental
et facilitée par une certaine prédisposition généti que.
Complexes immuns contenant +++ IgA1pouvant activer la voie alterne du complément
Anomalie de fixation de l’IgA à son récepteurRécepteur de la transferrine ou CD71
Anomalies de production des IgAMuqueuses? Moelle?
Anomalies de régulation de la clairance des IgAAnomalies de la glycosylation
Hyperactivité du système immun muqueux
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Physiopathologie
Conséquence de la fixation des IgA à son récepteur mésangial.
Infection des voies aériennes supérieursInfection virale, antigène bactérien ? Cytokines? A utres?
Anomalie de glycosylation des IgA-1 Ac anti-glycans
Diminution de leur clairance
Dépôts mésangiaux
Initiation de l’inflammation intraglomérulaire
Activation des cellules mésangiales:Prolifération, expansion de la matrice extracellula ire.
Clivage du récepteur RFcααααI
�RTf dans le mésangium
Formation de complexes immuns circulants
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Manifestations cliniques• Classiquement hématurie macroscopique 24 à
72h après une infection des VAS
• 30 à 40% des patients n’ont aucune symptomatologie et le diagnostic est suspecté sur des examens urinaires systématiques : hématurie microscopique et/ou une protéinurie de faible débit
• Syndrome néphrotique rare
• Insuffisance rénale aiguë exceptionnelle
• Parfois, tableau d’HTA maligne
Indication de la biopsie rénale
• Unique moyen de faire le diagnostic
• Encore le sujet de débats
• Certains ne la préconisent que si
la protéinurie est supérieure à 1g/24h
ou s'il existe une insuffisance rénale
• L'argument de défense majeure de cette attitude est l’absence de traitement de la maladie à ce stade précoce
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Histopathologie
Immunofluorescence
Histopathologie
Microscopie optique
Lésions mésangialesDépôts mésangiaux
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Histopathologie
Microscopie optique
Les autres lésions glomérulaires surajoutées
Segmentaire et focaleHSFIF nécessaire pour dg
Histopathologie
Microscopie optique
Les autres lésions glomérulaires surajoutées
Axes mésangiaux épais et lésion segmentaire et focale proliférative
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Histopathologie
Microscopie optique
Les autres lésions glomérulaires surajoutéesSgmentaire et focale avec nécvrose fibrinoides
Histopathologie
Microscopie optique
Les autres lésions glomérulaires surajoutées
Deux petites lésions segmentaire et focales
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Histopathologie
Microscopie optique
Les autres lésions glomérulaires surajoutéesSgmentaire et focale avec nécvrose fibrinoides
Histopathologie
Microscopie optique
Les lésions tubulo-interstitielles et vasculaires
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Histopathologie
Microscopie optique
Les lésions tubulo-interstitielles et vasculaires
Évolution
Rémission complètesans protéinurie ni anomalie du sédiment urinaire
→moins de 10% des cas
Persistance d'anomaliesdu sédiment urinaire et/ou d'une protéinurie
→la plupart des patients
Insuffisance rénale lentement progressive et IRCT→25 à 50% des patients à 20 ou 25 ans selon les séri es
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Facteurs pronostiques cliniquesFacteurs de mauvais pronostic
• Age croissant• Ancienneté des symptômes• Débit de protéinurie• Hypertension artérielle• Dysfonction rénale• Indice de masse corporel élevé
Facteurs de bon pronostic• Hématurie macroscopique répétée
Facteurs n’ayant pas d’impact • Sexe• Ethnie• Taux d’IgA sérique
Facteurs pronostiques histologiquesFacteurs de mauvais pronosticMicroscopie optique• Adhésion capsulaire et croissants - Sclérose glomérulaire• Atrophie tubulaire - Fibrose interstitielle• Amincissement de la paroi vasculaireImmunofluorescence• Dépôts d’IgA dans les anses capillairesMicroscope électronique• Mésangiolyse - Anomalies de la membrane basale (?)
Facteurs de bon pronostic• Glomérules optiquement normaux
Facteurs n’ayant pas d’impact• Intensité des dépôts d’IgA• Association à des dépôts d’IgG, IgM, C3
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Récidive sur le greffon rénal
Les dépôts mésangiaux d’IgA récidiventdans 50% des cas après transplantationrénale mais sont responsables de la pertedu greffon que dans 2 à 16% des cas
Le traitementMesures hygiéno-diététiques
Comme pour toute maladie rénale:
• Sevrage en tabac
• Éviter l’utilisation des anti-inflammatoires non
stéroïdiens
L’objectif tensionnel, si la protéinurie > à 1g/j :
125/75 mmHg
+++ Bloqueurs du système rénine-angiotensine
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Néphropathie à IgA objectivée par la biopsie rénale
ACE et/ou ARAII : PA<125/75mmHget Purie < 1g/24h
Persistance Purie > 1 g/24h
Fonction rénale Nle ou
modérément altérée
Corticostéroïdes ?
Fonction rénale altérée
Huiles de poisson ?
Hurie macroscopique
répétée
Amygdalectomie?
Altération franche fonction rénale
Prise en charge
IRC
Surveillance
Fonction rénale nlePurie > 1g/24h
Fonction rénale nlePurie < 1g/24h
Purpura rhumatoïde
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Définition
Vascularite systémique des petits vaisseauxavec dépôts immuns d’Immunoglobulines IgA
– Peau– Articulations– Tube digestif– Rein (cellules mésangiales)
Critères diagnostiques
Critères diagnostiques chez un malade présentantune vascularite cutanée– Dépôts vasculaires d’IgA dans le derme– Age <20 ans– Atteinte digestive (douleurs abdominale ou
présence de sang dans les selles)– Infection récente ORL– Néphropathie mésangiale avec ou sans dépôts
d’IgA à la biopsie rénale
Helander et col, Acta Derm Venereol 1995
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Epidémiologie• Incidence annuelle
– Chez l’enfant 15 à 20,5/100 000 Entre 3 et 15 ans– Chez l’adulte 0,1 à 0,8/100 000
• Sexe ratio 1,5
• Prédominance saisonnière – Hiver : Janvier-Mars
• Distribution géographiqueJapon > Asie SE > Europe > Australie > USA
Facteurs Déclenchants
BactériesStreptococcus ββββ-heamolyticaMycobacterium tuberculosisHelicobacter PyloriStreptocoque pneumoniaeMycoplasme pneumoniaeYersinia enteroliticaCampylobacter jejuniSalmonella HirschfeldiiLegionellaHaemophilus parainfluenzaeStaphylococcus aureus ShigellaBartonella HenselaeMorganella MorganiKingella Kingae
Virus
Varicelle/zonaRougeoleRubéoleParvovirus B19VIHHépatite A, B, CAdenovirusCoxsackieEBV
Parasites
Toxocara canisAmibiasis
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Facteurs DéclenchantsMédicaments et toxiques
AspirineErythromycine, GriseofulvinePénicillinePhénacetine, PhénothiazinesQuinines, SulphonamideTétracyclineDiurétiques thiazidiquesChlorpromazine, CarbamazépineParacétamol/codéineStreptokinaseEnalapril, LisonoprilFluoroquinoloneRanitidineAcenocoumarolCocaineDivers aliments
Tumeurs
PoumonTube digestif (œsophage, estomac)ProstateSeinLMNHHodgkinMyélome à IgA
Physiopathologie
# néphropathie à IgA (maladie de Berger)
– Formation des dépôts granuleux d’IgA et de C3
– Développement de lésions cutanée, digestives et glomérulaires progressives
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Signes généraux
Fièvre peu élevéePerte de poids dans les formes avec
syndrome néphrotique ou les formes avec atteinte viscérale grave
Syndrome inflammatoire biologique féquent mais généralement modéré
Augmentation des IgA sériques chez la moitié des patients
Manifestations CutanéesConstantes,révélatrices dans 2/3 des cas
Purpura vasculaire, pétéchial, infiltré parfois pré cédé d’un rash urticarien de même topographie
RarementEcchymosesNécrose dermique et cicatricielleBulles hémorragiquesNodules sous cutanésLésions livédoïdes
LocalisationFace d’extension des membres Epargne le tronc, l’abdomen
Histoire naturellePoussées successives durant 1 à 4 semaines
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Purpura vasculaire
Histologie Cutanée
Vascularite leucocytoclasiquenécrose fibrinoïdeinfiltrat périvasculaire contenant des polynucléair es et cellules mononuclées ayant un noyau pycnotique et fragmenté éosinophiles sur des lésions récentes
ImmunofluorescenceDépôts granuleux vasculaires d’IgA et de C3Souvent fibrine/fibrinogèneA réaliser sur des lésions récentes
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Vascularite leucocytoclasique
Manifestations Articulaires
Présentent dans 2/3 des cas, inaugurales dans 1/3 des cas
OligoarticulairesArthralgies 71%Arthrites vraies 27%Genoux et chevillesTransitoires et migratricesPas de déformation
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Manifestations Digestives
Présentent chez 66% des enfants et 50% des adultesInaugurales dans 10% des cas
SymptômesDouleurs ( 85 à 97% des formes digestives)Saignement occulte →→→→ Hémorragie digestive massiveInvagination intestinale (80% des complications
chirurgicales chez les enfants)Perforation digestiveInfarctus intestinaux
Plus rarementEntéropathie exsudativeAsciteHépatosplénomégalie +/- anomalies bilan hépatique
Manifestations DigestivesLocalisation D2 +++
Echographie et TDMParoi intestinale épaissie, Mésentère, épiploon.
Hématomes pariétaux sténosants. Dilatation segmentaire anse
Histologie Atteinte des petits Vx sous
muqueux et du chorionDépôts granuleux d’IgA et
de C3. Spécificité supérieure
dans le tube digestif que dans la peau ou le rein
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Manifestations Neurologiques2 à 8% selon les sériesCéphalées et troubles du comportement, objectivées
par l’EEG: ondes lentes, pointes ondes, ralentissement du tracé ou décharges polymorphes diffuses
ConvulsionsH. sous arachnoïdienne ou intraparenchymateuseH. sous duralEvolution le plus souvent sans séquelle
Autres manifestations
UrogénitalesOrchi-epididymite 9% des garçonsHématome de vessieUrétrite sténosante
Cardio-pulmonairesHémorragie intra-alvéolaires (gravissime)Plus souvent syndrome interstitiel infracliniqueAtteinte cardiaque exceptionnelle : Péricardites,insuffisance cardiaque congestive, troubles de la
conduction
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Manifestations Rénales20 à 54% des enfants 45 à 85% des adultesSurviennet généralement dans les trois premiers mo is
Fonction rénaleNormale : 68%Atteinte modérée : 18%Atteinte sévère : 14%
Protéinurie< 0,1 g/24h : 4%0,1-1 g/24h : 26%1-3 g/24h : 39%> 3 g/24h : 31% Sd néphrotique : 28%
HématurieAbsence : 5%Microscopique : 85%Macroscopique : 10%
Hypertension 36%
Manifestations Rénales
20 à 54% des enfants 45 à 85% des adu ltesGénéralement dans les trois premiers mois
Hurie Macro
Hurie Micro Purie
Sd néphrotique
Insuffisance rénale
HTA
Enfants 42% 33% 62% 21% 8% 14%
Adultes 22% 75% 55% 19% 25% 27%
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Histologie Rénale
Dépôts IgA1,C3,fibrine, properdine
Granuleux, diffus, mésangiaux, parfois le long des parois capillaires glomérulairesMésangiauxSous endothéliaux
Histologie RénaleGlomérules1 : Glomérulonéphrite mésangiopathique (GN)2 : GN segmentaire et focale3a : GN proliférative endocapillaire modérée 3b : GN proliférative endocapillaire sévère4 : GN proliférative endo et extracapillaire5 : Rein fibreuxNécrose fibrinoïde : 48% (9% des glomérules)
Chez l’enfant : le plus souvent classe 2Chez l’adulte : le plus souvent classe 3
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1 : Glomérulonéphrite mésangiopathique
2 : Glomérulonéphrite segmentaire et focale
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3 : Glomérulonéphrite proliférative endocapillaire
4 : Glomérulonéphrite proliférative endo- et extra-capillaire
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Histologie Rénale
HISTOLOGIE
Interstitium :Fibrose interstitielle : 54% Infiltrats inflammatoires : 50%
Tubules :Cylindres hématiques : 47%
Corrélations anatomocliniques
Insuffisance rénale et classification glomérulaire
Moy
enne
de
clai
ranc
e de
cré
atin
ine
5
3b
3a2
1
102030405060708090
100110
4
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Corrélations anatomocliniques
30
40
50
60
70
80
90
40
50
60
70
80
90
100
Fibrose interstitielle Infiltrats Inflammatoires
60
65
70
75
80
85
90
Artériosclérose40
50
60
70
80
90
Nécrose Tubulaire
Aucun
Modéré
SévèreP = 0,004
P <0,0001
P <0,0001
P <0,0001
Insuffisance rénale et interstitium, tubes et vaiss eaux
Moy
enne
de
clea
ranc
e de
cré
atin
ine
Evolution Vascularite souvent favorable
En l’absence de manifestation viscérale graveEvolution naturelle sur quelques semainesPoussée unique parfois plusieurs successives
Evolution et pronostic diffèrent entre enfants et A dultes Enfants :
maladie aigue, bénigneGravité et évolution de l’atteinte rénaleGrossesse ultérieure+++
Adultes:Évolution prolongée (50% des cas)33% de formes chroniquesTerrain/ F.déclenchant/ complications iatrogènes
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Pronostic
Peu d’études rapportent un suivi prolongé
Pronostic à court terme:atteinte digestive+++atteinte pulmonaire
Pronostic à long terme:atteinte rénale
Evolution
Évolution de la néphropathie du purpura rhumatoïde de l’enfant
Rémission complète : 70%Persistance d’un syndrome néphrotique ou d’une
insuffisance rénale chronique : 6%Insuffisance rénale terminale : 7,4%
études publiées comportant un suivi au moins égal à 1 an, en moyenne 8 ans:
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Evolution
(11%)
(13%)
IR modérée (14%)
Hématurie et/ouProtéinurie (39%)
Rémission complète (20%)
IR terminale
IR sévère
Chez l’adulte, avec une médiane de suivi de 14 ans
Chez l’enfant, les facteurs pronostiques d’insuffisance rénale sévère sont :
Syndrome néphrotique
Syndrome néphritique
Glomérulonéphrite endo et extracapillaireavec plus de 50% de croissant
Pronostic
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Chez l’adulte, en analyse multivariée, les facteurs pronostiques d’insuffisance rénale sévère sont :
Créatinine >120µmol/l
Protéinurie >1g/24H
Nécrose glomérulaire >20%
Sclérose glomérulaire >20%
Fibrose interstitielle >10%
Pronostic
Traitement
Mesures générales
AnalgésiquesAINS : CI si hémorragie digestive ou atteinte rénal eNutrition parentéraleRepos au lit : limite l’extension du purpura mais
limité au formes très douloureusesNéphroprotection : IEC +/- ARA2
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Corticoïdes
Atteinte rénale:En préventif, non démontréEn curatif, pour les atteintes sévères avec élémen ts
histologiques de mauvais pronostic, en cours d’étude
Atteinte digestive:En première intention dans les formes graves, en
coursd’étude
Autres indications:Neurologiques, pulmonaires
Immunosuppresseurs
Administrés dans les formes viscérales sévères
Aucune étude randomisée
Dans les études pédiatriques, il semble y avoir une supériorité de l’association stéroïdes et CYC dans le traitement de la néphropathie
Chez l’adulte , quelques études rétrospectives non randomisées