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Les réseaux de Petri pourla simulation de systèmes biologiques

Département Génie Biologique

GB 4 – Année 2013–2014

Jean-Paul Comet

Laboratoire I3S, UMR 6070 CNRS/UNSA Université de Nice-Sophia-AntipolisEcole Polytech

April 25, 2014

Contents

1 Les réseaux de Petri 51.1 Les concepts de base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51.2 Représentation Matricielle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71.3 Définitions formelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.4 Représentation de la dynamique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.5 Quelques propriétés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.6 Invariants de Places . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.7 Invariants de transitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151.8 Exploitation des T-invariants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191.9 Ensemble de transitions dépendantes (ADT sets: abstract dependent transition sets 19

2 Les réseaux de Petri hybrides fonctionnels 212.1 Intérêt des HFPN pour la biologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222.2 Définition des réseaux de Petri Hybrides Fonctionnels HFPN . . . . . . . . . . . . 222.3 Cell Illustrator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3

4 CONTENTS

Chapter 1

Les réseaux de Petri

Les réseaux de Petri constituent un outil graphique et mathématique qui permet de simuleret modéliser des systèmes dans lesquels la notion d’événements et d’évolution sont importants.C’est Carl Adam Petri qui a inventé ce formalisme en 1962.

A départ, il s’agissait essentiellement de représenter les système d’événements discrets. Seulsles systèmes qui changeaient de manière discrète pouvaient être représenter dans le cadre desréseaux de Petri. Puis, beaucoup d’extensions ont vu le jours. Certaines sont vraiment dédiées àla modélisation de système biologique. Par exemple, on peut citer les réseaux de Petri hybridesfonctionnels, qui sont permettent de simuler l’évolution de systèmes dans lequel certaines vari-ables évoluent de manière discrète, d’autres de manière continue, et dont les taux de variationssont fonction des variables du système. Ce type de représentation a un pouvoir d’expression trèsimportant.

Malheureusement, l’envers de la médaille est de ne pas pouvoir prouver des propriétés satis-faites par ce type de modèles. C’est pour cela, que l’on va se focaliser dans un premier tempssur les réseaux de Petri.

L’avantage des réseaux de Petri est d’une part de se baser sur des fondations mathématiquesfortes, et d’autre part de prendre en compte la concurrence. De plus un grand nombre de logicielspermettent de simuler et d’analyser les Réseaux de Petri. Les différents outils conviviaux sontsouvent dédiés à des extensions temporelles des réseaux de Petri. On pourra par exemple seréférer à WoPeD, à PNSim ou à Tina.

1.1 Les concepts de base

La figure présente tous les éléments de bases des réseaux de Petri.Intuitivement :

• le nombre de jetons dans chaque places indique l’état de la variable associée à la placeconsidérée.Exemple : Si dans la figure 1, P3 représente l’ATP, alors, il y a 3 ATP dans le système.

• L’état initial du système est donné par le vecteur composé des nombres de jetons danschacune des places.Exemple, si la figure 1, représente l’état initial du système, alors le vecteur initial est

MO = (1, 1, 3, 3)t

On appelle ce vecteur le marquage initial

5

6 CHAPTER 1. LES RÉSEAUX DE PETRI

P

P

P

P

1

2

3

4

t

t

t

1

2

3

2

place

jeton

transition

flèche

Label sur les flèches

Figure 1.1: Un réseau de Petri

ATP

Gl

HPi

Frp

HPi

1

1

1

1

Figure 1.2: Exemple 1

• Les transitions correspondent à des événements qui ont (ou n’ont pas) lieu. C’est événe-ments ne peuvent avoir lieu que si certaines conditions sont vérifiées : il faut que chacunedes places prédécesseurs ait assez de jetons (ressources) pour l’événement en question.

exemple 1: ATP +Gl + enz → Frp.

exemple 2: Pour assembler une voiture, il faut 1 chassis, 5 roues, 1 moteur, 2 sièges :

On dit alors qu’une transition est franchissable.

roues

car

moteur

siège

voiture

assemblage

1

1

1

2

5

Figure 1.3: Exemple 2

1.2. REPRÉSENTATION MATRICIELLE 7

• Parmi toutes les transitions franchissables, on en choisit une en particulier. On dit que l’ontire la transition choisi.

• Il y a alors une modification de l’état (marquage) :

– consommation des ressources nécessaires pour l’événement,

– production des éléments produits par l’événement.

exemple 1 (suite): Si le marquage initial M0 est : (ATP:3, Gl:2, HPi:1, Frp:0), alors lemarquage M1 est (ATP:2, Gl:1, HPi:0, Frp:1)

On voit apparaître ici une difficulté : l’enzyme HPi est consommé dans le réseau de Petri.

– si on enlève la flèche de HPi vers la transition, HPi n’est plus nécessaire au tirage dela transition,

– on rajoute alors une flèche de la transition vers HPi.ATP

Gl

HPi

Frp

HPi

1

1

1

1

1

Avec ce nouveau réseau de Petri le le marquage M1 devient (ATP:2, Gl:1, HPi:1, Frp:1)

exemple 2 (suite): Reprennons maintenant le cas du montage de la voiture. Si lemarquage initial M0 est : (carosserie:15, roues:16, moteur:3, sièges:5,voiture:3) alors lemarquage M1 est (carosserie:14, roues:11, moteur:2, sièges:3,voiture:4)

1.2 Représentation Matricielle

Le réseau de Petri est représenté par :

• un ensemble de place : {p1, p2, p3, p4}

• un ensemble de transitions : {t1, t2, t3, t4}

• une matrice Pre qui représente les arcs allant d’une place à une transition. L’élément (i, j)de la matrice Pre est différent de 0 s’il y a un arc de la place i vers la transition j.

Pour le premier exemple de ce chapitre, on écrit :

Pre =

t1 t2 t3p1

p2

p3

p4

1 0 01 0 00 1 10 1 0


• une matrice Post qui représente les arcs allant d’un transition à une place. L’élément (i, j)de la matrice Post est différent de 0 s’il y a un arc de la transition i vers la place j.

Pour le premier exemple de ce chapitre, on écrit :

Post =

p1 p2 p3 p4

t1t2t3

1 0 2 00 0 0 10 1 0 0

A partir de ces deux matrices, on définit la matrice d’incidence du réseau de Petri :

C = Postt − Pre

L’élément (i, j) de la matrice C donne le bilan pour la place i du tirage de la transition j.Pour le premier exemple de ce chapitre, on écrit :

C =

t1 t2 t3p1

p2

p3

p4

0 0 0−1 0 12 −1 −10 1 −1

1.3 Définitions formelles

Définition 1.3.1 Un RdP est un quadruplet R = (P, P, Pre, Post) où

• P est un ensemble fini de places

• T est un ensemble fini de transitions

• Pre est une application de P × T → N

• Post est une application de T × P → N

A partir de P et T , on introduit la matrice d’incidence C = Postt − Pre

Définition 1.3.2 Un marquage est une application M : P → N

Définition 1.3.3 une transition t est franchissable si

∀p ∈ P,M(p) ≥ Pre(p, t)

On note parfois M(t > ou encore M t→

Définition 1.3.4 Si t est franchissable, pour le marquage M , le franchissement (tir) de la tran-sition t donne le nouveau marquage M ′ td

∀p ∈ P,M ′(p) = M(p)− Pre(p, t) + Post(t, p) = M(p) + C(t)

On note M t→M ′ ou M(t > M ′.

Définition 1.3.5 Soit s une séquence sur l’alphabet des transitions, on appelle vecteur carac-téristique le vecteur s formé des nombres d’occurrences de chaque transition.

1.4. REPRÉSENTATION DE LA DYNAMIQUE 9

Exemple : pour la séquence s = t1t2t1t3t1, on a s = (3, 1, 1)t

Définition 1.3.6 (Equation Fondamentale.) Si s correspond à une suite de transitions fran-chissables, alors l’état obtenu après avoir franchi les transitions de s est donné par:

M = M0 + Postt.s− Pre.s= M0 + C.s

Montrer sur un exemple que cette équation fondamentale exprime bien la sémantique desRdP.

Définition 1.3.7 (Conflit/parallélisme)

• deux transitions t1 et t2 sont en conflit structurel si elles ont une place d’entrée en commun.

• deux transitions t1 et t2 sont en conflit effectif pour le marquage M si t1 et t2 sont enconflit structurel et si les 2 transitions sont franchissables.

• deux transitions t1 et t2 sont parallèles structurellement si elles n’ont aucune place d’entréeen commun.

• deux transitions t1 et t2 sont parallèles pour un marquage donné M si elles sont parallèlesstructurellement et si elles sont franchissables.

Définition 1.3.8 L’ensemble des marquages accessibles A(R,M0) d’un RdP R à partir d’unétat initial M0 est l’ensemble des marquages que l’on peut atteindre à partir de M0.

1.4 Représentation de la dynamique

Deux notions peuvent représenter la dynamique : le graphe de marquage et l’arborescence decouverture.

On utilise le graphe de marquages quand le nombre de marquages accessibles est fini :

• l’ensemble des sommets est l’ensemble des marquages possibles

• il existe une flèche allant d’un marquage M1 à un autre marquage M2 s’il existe à partirdu marquage M1 une transition tirable qui mène au marquage M2.

Exemple. Tracer le graphe de marquage pour le réseau de Petri de la figure suivante:

Un graphe de marquage ne peut plus être construit quand le réseau est non borné c-à-d quandle nombre de marquages accessibles est infini. D’où le recourt au graphe dit de couverture. C’estun graphe à nombre de marquages fini.


Algorithme de construction d’un graphe de marquage

1. A partir du marquage initial M0 indiquer toutes les transitions validées et les marquagesaccessibles successeurs correspondants. Si un des marquages est strictement supérieur àM0, on met la variable ω pour chacune des composantes supérieures aux composantes deM0.

2. Pour chaque nouveau marquage Mi, on fait l’une des étapes suivantes :

(a) S’il existe sur le chemin de M0 jusqu’à Mi (ce dernier exclus) un marquage Mj = Mi

alors Mi n’a pas de successeurs.

(b) Sinon, on prolonge le graphe avec les successeursMk (Mi) : Une composante ω de Mi

reste une composante ω de Mk . S’il existe un marquage Mj sur le chemin de M0 àMk tel que Mk > Mj , alors on met ω pour chacune des composantes supérieures auxcomposantes de Mj .

Remarques : Le marquage symbolique ω désigne un nombre de jetons dans une place Pi quipeut atteindre un nombre très grand (l’infini). Il représente en effet une infinité de marquagespossibles.Les opérations arithmétiques avec ω sont simple : l’addition de ω avec un entier donne ω; lasoustration de ω avec un entier donne ω.

Exemple. Soit le RdP suivant :

T1 est une transition source, franchissable un nombre infini de fois. D’où le recours au graphede couverture. A partir du marquage initial M0 = (0), seule la transition T1 est franchissable :M0(T1 > M1 = (1). M1 est supérieur à M0 donc M1 = (w). A partir de M1, les deux transitionsT1 et T2 sont franchissables :

• Si on franchit T1 : M2 = (w + 1) = (w) = M1 donc M2 n’a plus de successeurs.

• Si on franchit T2 : M3 = (w − 1) = (w) = M1 donc M3 n’a plus de successeurs.

D’où le graphe de marquage correspondant.

Exemple. Soit le RdP suivant :

Développer l’algorithme sur l’exemple.

1.5. QUELQUES PROPRIÉTÉS 11

1.5 Quelques propriétés

Un RdP ne peut pas atteindre n’importe quel marquage, et on ne pourra pas franchir n’importequel séquence de transitions. Ici, on recense quelques propriétés classiquement utilisées quiqualifient une partie de la dynamique des RdP.

1. une place p d’un RdP marquée (avec marquage initial) est k-borné si

∀M ′ ∈ A(R,M0),M ′(p) ≤ k

Si k = 1, la place est binaire.

2. un RdP marqué est k-borné (bounded) si toutes les places sont k-bornées. Si k vaut 1, leRdP est dit binaire.

Voici un exemple de réseau non borné.

La place du haut représente les cellules prètes à se diviser, celles du bas des cellules fillesjeunes.

3. Une transition t d’un RdP marqué (R,M0) est quasi-vivante s’il existe un étatM ′ accessibleà partir de M0 pour lequel la transition t soit franchissable :

M0s→M et M t→

4. Une transition t d’un RdP marqué (R,M0) est vivante si de tout état accessible à partirde M0, il existe une séquence de franchissement qui utilise t :

∀M ′ ∈ A(R,M0), ∃s telle que M ′ s→M ′′ et M ′′ t→

un RdP est dit vivant si toutes ses transitions le sont.

5. Un RdP est réinitialisable (propre) si de tout état accessible, il est possible de revenir àl’état initial :

∀M ∈ A(R,M0), ∃s telle que M s→M0


1.6 Invariants de Places

Définition 1.6.1 (Invariant de places)

• On a un invariant de place linéaire s’il existe une pondération sur le marquage des placestelle que :

q1m1 + q2m2 + ...+ qnmn = constante ∀M ∈ A(R,M0)

telle que ∀i ∈ [1, ..., n], qi ∈ N

• L’ensemble des places telles que leur pondération est non nulle est une composante conser-vative

• un réseau est dit conservatif si l’ensemble des places du réseau forme une composanteconservative.

Propriété 1.6.1 Soit F un vecteur de pondération des places. F est associé à un invariant deplace ssi F t.C = 0.

Preuve : L’équation fondamentale donne : M = M0 + C.sD’après la définition de la composante conservative,

F t.M = cte = F t.M0 + F t.C.s ∀s

On en déduit que F t.C.s = 0,∀s.

Propriété 1.6.2 Si F1 et F2 sont associés à des invariants de places, alors pour tout (n1, n2) ∈N, n1F1 + n2F2 est associé à un invariant de places.

Propriété 1.6.3 Toutes les places d’une composante conservative sont bornées et de plus

M(pi) ≤F t.M0

qi

où qi est le poids associé à la place pi.

Preuve :qimi + Σj 6=iqjmj = Σqjmj

or Σj 6=iqjmj ≥ 0qimi ≤ Σqjmj

mi ≤ Σqjmj

qi

Générallement, il y a une infinité de P-invariants. On cherche donc les invariants minimaux :

• les invariants minumum sont linéairement indépendants les uns des autres,

• le PGCD de leurs éléments est égal à 1

Mais à quoi servent les invariants de places ?Ils correspondent à des règles de préservation de quantité de matière.

1.6. INVARIANTS DE PLACES 13

Exemple. Soit le système d’équations chimiques suivant :

a+ 4e −→ ae4

ae4 −→ a+ 4eb+ e −→ bebe −→ b+ e

1. Le réseau de Petri est :a e b

4

4 be

t4t2

t3t1

ae4

2. La matrice d’incidente :

C =

abe

ae4

be

−1 1 0 0

0 0 −1 1−4 4 −1 1

1 −1 0 00 0 1 −1

Les lignes sont dans l’ordre a,b,e, ae4 et be.Les colonnes sont dans l’ordre t1, t2, t3, t4.

3. Les P-invariants sont donnés par l’équations (α, β, γ, δ, ε).C = 0−α− 4γ + δ = 0α+ 4γ − δ = 0−β − γ + ε = 0β + γ − ε = 0

⇐⇒{α+ 4γ = δβ + γ = ε

• Supposons que uniquement 2 éléments soient non nuls.

– α et δ : α = 1 et δ = 1 – Trouvé– γ et δ : γ = 1 et δ = 4 – Impossible– β et ε : β = 1 et ε = 1 – Trouvé– γ et ε : γ = 1 et ε = 1 – Impossible

• Supposons que uniquement 3 éléments soient non nuls.

– α, γ et δ : α = 1, γ = 1 et δ = 5 – Impossible– β, γ et ε : β = 1, γ = 1 et ε = 2 – Impossible– γ, δ et ε : γ = 1, δ = 4 et ε = 1 – Trouvé

• Supposons qu’il y a qu’un élement nul.

– α = 0 : γ = 1, δ = 4, β = 1, ε = 2 – Composition– β = 0 : γ = 1, ε = 1, δ = 5, α = 1 – Composition– γ = 0 : α = δ = β = ε = 1 – Composition


– δ = 0 : impossible– ε = 0 : impossible

• supposons qu’aucun élément soit nul. α = γ = β = 1, ε = 2, δ = 5 – Composition

Dans l’exemple précédent, nous avons trouvé tous les invariants de places par une méthodeassez empirique. Elle est difficilement automatisable.

Méthode pour la recherche des P-invariants. Cette méthode est basée sur le fait suivant.On ne modifie pas les solutions d’un systèmes linéaires en effectuant les opérations suivantes surles lignes :

• échange de 2 lignes,

• multiplication d’une ligne par un entier

• addition d’une ligne à une autre

Le but de cette méthode est de triangulariser la matrice (ou une sous matrice carré). Cetteméthode amène toujours à une matrice qui est de la forme :

1 1 . . . 1 1 . . . 10 1 . . . 1 1 . . . 1...

. . . . . .... 1 . . . 1

0 . . . 0 1 1 . . . 1

0 . . . . . . 0 0 . . . 0...

......

...0 . . . . . . 0 0 . . . 0

Les lignes de “zéros” représentent les composantes conservatives.

Exemple. Reprenons le même exemple. On a :

C =

abe

ae4

be

−1 1 0 0

0 0 −1 1−4 4 −1 1

1 −1 0 00 0 1 −1

Les lignes sont celles associées aux places : a, b, c, ae4 et be.

• on remplace la 5ème ligne (be) par b+ be, elle devient nulle.

• on remplace la 4ème ligne (ae4) par a+ ae4, elle devient nulle.

• on remplace la 3ème ligne (e) par 4ae4 + be+ e, elle devient nulle.

On obtient la matrice :ab

a+ ae4

b+ bee+ 4ae4 + be

−1 +1 0 0

0 0 −1 +10 0 0 00 0 0 00 0 0 0

Les P-invariants sont donc : a+ ae4, b+ be et e+ 4ae4 + be

1.7. INVARIANTS DE TRANSITIONS 15

1.7 Invariants de transitions

Définition 1.7.1 • une séquence répétitive est une séquence de transitions qui permet derevenir à l’état de départ.Elle est dite minimale si aucun de ses préfixes stricts n’est une séquence répétitive.

• L’ensemble des transitions qui apparaîssent dans une séquence répétitive forme une com-posante répétitive.

• le réseau de Petri est dit répétitif s’il existe une séquence répétitive qui contient toutes lestransitions du réseau de Petri.

Théorème 1.7.1 Soit S une séquence de franchissement et T (S) l’ensemble des transitionsapparaîssant dans S.T (S) est une composante répétitive ssi C.S = 0.

Preuve. L’équation fondamentale donne M ′ = M + C.v.Si on revient à l’état initial c’est que C.v = 0 et donc que v est solution de C.v = 0.

A quoi servent les invariants de transitions ?

• Ils représentent un ensemble de réactions chimiques permettant de maintenir le systèmedans un état stationnaire. Si toutes ces réactions ont lieu, l’état du système n’est pasmodifié.

• Ils représentent donc l’ensemble des activités du réseau métabolique à un état stationnaire.

exemple 1. Soit le système d’équations chimiques déjà vu :

a+ 4e −→ ae4

ae4 −→ a+ 4eb+ e −→ bebe −→ b+ e

Le réseau de Petri :a e b

4

4 be

t4t2

t3t1

ae4

La matrice d’incidente :

C =

abe

ae4

be

−1 1 0 0

0 0 −1 1−4 4 −1 1

1 −1 0 00 0 1 −1

Les invariants sont les solutions de l’équation C.

xyzt

= 0.

Ce système s’écrit

x = yz = t−4x+ 4y − z + t = 0

qui est équivalent à{x = yz = t

Il y a donc 2 t-invariants :


• (1, 1, 0, 0)t

• (0, 0, 1, 1)t

Exemple 2. Soit le système d’équations chimiques suivant :

a+ e −→ cc −→ a+ e′

e+ e′ −→ ∅b+ e′ −→ dd −→ b+ e

Le réseau de Petri :

a e’ b

dc

e

t5

t1

t2

t3

t4


C =

aece′

bd

−1 1 0 0 0−1 0 0 1 −1

1 −1 0 0 00 1 −1 0 −10 0 −1 1 00 0 1 −1 0

Recherche des T-invariants : C.

αβγδε

= 0

α = β

ε+ α = δα = ββ = γ + εγ = δ

Si α est nul, tous les autres sont nuls aussi. Ce n’est pas un invariant de transitions. Sinon

• α = 1, β = 1, γ = 1, δ = 1, ε = 0. ⇒ Premier invariant trouvé : (t1, t2, t3, t4)

• α = 1, β = 1, γ = 0, δ = 0, ε = 1. Impossible.

• α = 1, β = 1, γ = 2, δ = 2, ε =?. Impossible.

Exemple 3 (recherche des P-invariants et des T-invariants): Soit le système d’équationschimiques suivant :

2 ATP +Gl −→ FrppFrpp −→ 2.GAPGAP −→ Py + 2.ATP

1.7. INVARIANTS DE TRANSITIONS 17

Le réseau de Petri :ATP

GL

FrppGap

Py

2

2

2

t1t3

t2


C =

ATPGlFrppGapPy

−2 0 2−1 0 0

1 −1 00 2 −10 0 1

1. Recherche des T-invariants : C

αβγ

= 0

γ = αα = 0α = βγ = 2× βγ = 0

=⇒

α = 0β = 0γ = 0

=⇒ Pas d’invariants

L’absence de T-invariant est normal :

• on consomme du Gl

• on synthétise du Py

2. Recherche des P-invariants : xtC = 0

ATPGlFrppGapPy

−2 0 2−1 0 0

1 −1 00 2 −10 0 1

=⇒

ATPGl

Frpp+GlGap+ 2Frpp+ 2Gl

Py +Gap+ 2Frpp+ 2Gl

−2 0 2−1 0 0

0 −1 00 0 −10 0 0

Pour être sûr qu’il n’y a pas d’autres P-invariants, il faut voir qu’on ne peut plus annulerles éléments d’une ligne par des combinaisons linéaires (positives) des lignes. Ici, la lignecorrespondant à (Gap + 2 Frpp) est le vecteur (2, 0,−1) et du coup, on peut remplacer laligne ATP par (ATP + (Gap + 2 Frpp) + (Gap +2 Frpp + 2 Gl)) qui est la ligne nulle.Le système devient :

GlFrpp+Gl

Gap+ 2Frpp+ 2GlPy +Gap+ 2Frpp+ 2Gl

ATP + (Gap+ 2Frpp) + (Gap+ 2Frpp+ 2Gl)

−1 0 0

0 −1 00 0 −10 0 00 0 0

Il y a donc 2 P-invariants.

Dans le cas où on ne veut pas utiliser cette méthode du pivot de Gauss, il faut revenir ausystème d’équations en nombres entiers et raisonner par cas pour ne pas oublier de cas.


Exemple 4 (recherche des P-invariants et des T-invariants):

Soit le système d’équations chimiques suivant :2.ATP +Gl −→ FrppFrpp −→ 2.GAPGAP −→ Py +ATP

Le réseau de Petri associé est :ATP

Gl

FrppGap

Py2

2

1

t1t3

t2Calculs des différentes matrices :

Pre =

a b c12345

2 0 01 0 00 1 00 0 10 0 0

Post =

1 2 3 4 5abc

0 0 1 0 00 0 0 2 01 0 0 0 1

=⇒ C =

a b c12345

−2 0 1−1 0 0

1 −1 00 2 −10 0 1

1. Recherche des T-invariants : C

αβγ

= 0

−2a +c = 0−a = 0a −b = 0

2b −c = 0c = 0

=⇒ a = b = c = 0

Il n’existe pas de vecteur y non nul tel que C.y = 0. Il n’y a donc pas d’invariant detransitions.

2. Recherche des P-invariants : xtC = 0

t1 t2 t3ATPGlFrppGapPG

−2 0 1−1 0 0

1 −1 00 2 −10 0 1

=⇒

t1 t2 t3ATP + Frpp

Gl + (ATP + Frpp)2× (Frpp+Gl) +Gap

Gap+ 2× (Frpp) +ATPPG

1 −1 10 −1 10 0 −10 0 00 0 1

=⇒

t1 t2 t3ATP + Frpp

Gl + (ATP + Frpp)2× (Frpp+Gl) +Gap

Gap+ 2× (Frpp) +ATPPG+ (2× (Frpp+Gl) +Gap)

1 −1 10 −1 10 0 −10 0 00 0 0

Il y a donc 2 P-invariants :

• ATP + 2 Frpp + Gap• PG + 2 Frpp + 2 Gl + Gap

1.8. EXPLOITATION DES T-INVARIANTS 19

1.8 Exploitation des T-invariants

L’ensemble des T-invariants peut aider à identifier les parties du réseau qui sont superflues vis àvis de la fonction métabolique que l’on étudie.

En fait, chaque T-invariant peut être vu comme un module qui permet lorsqu’il fonctionne “àla bonne vitesse”, de maintenir l’état du système. Les T-invariants triviaux (réactions réversibles)ne contribuent pas à la voie métabolique; ils ne sont pas très intéressants. Par contre les autresT-invariants contribuent à la voie métabolique.

Les transitions qui ne sont impliquées dans aucun T-invariant non-trivial sont des candidatspour une réduction du réseau. Si on reprend le cas de la synthèse de l’amidon dans la pommede terre, les candidats pour une réduction du modèle sont :

• SPSr

• AdK et AdKr

Exercice : supprimez les transitions correspondant à ces candidats dans le RdP de la synthèsede l’amidon dans la pomme de terre et recalculer les T-invariants. Qu’en déduisez-vous ?

1.9 Ensemble de transitions dépendantes (ADT sets: abstractdependent transition sets

Définition 1.9.1 • deux transitions dépendent l’une de l’autre si elles apparaîssent toujoursensemble dans l’ensemble des T-invariants (non triviaux). Autrement dit, à un état sta-tionnaire l’une des transitions ne peut fonctionner sans l’autre.

• cette relation est reflexive, symétrique et transitive. C’est donc une relation d’équivalencemenant à une partition de l’ensemble des transitions en classes d’équivalence. L’ensembledes classes d’équivalence est appelé ADT sets ou ensembles des transitions dépendantes.

Montrez que quelque soit la classe d’équivalence et quelque soit le T-invariant considéré, soittous les éléments de la classe sont dans le support du T-invariant, soit aucun.

Comme les ensembles de transitions dépendantes (ADT sets) sont disjoints par définition,ils définissent des sous-réseaux qui peuvent se chevaucher uniquement par les places définissantl’interface. Du coup, on peut construire une abstraction du réseau de départ :

• calculer les ensembles de transitions dépendantes (ADT sets), qui doivent être connectés,

• a chaque ensemble de transitions dépendantes, associer une transition

• à chaque interface, on associe une place

exemple 1. Reprenons l’un des exemples précédents (voir ci-dessous). Les deux t-invariantssont : (1, 1, 0, 0) et (0, 0, 1, 1).


a e b

4

4 be

t4t2

t3t1

ae4

a e b

4

4 be

t4t2

t3t1

ae4

L’interface des deux sous-réseaux induits par les T-invariants est la place e. Le réseau abstraitest donc :

e

4

4

t3t1

Exemple 2. Soit le système suivant :

a −→ bb −→ c2.b −→ dc −→ ac −→ 3.ed −→ ee −→ 2.b3.e −→ ff −→ c

Peut-on décomposer ce système en sous-système ?

1. Construction du RdP associéa b d

e

f

c

2

2

3

3

b

ec

t1

t4

t9

t3

t6

t8

t2 t7

t5

C1 C2

C3

2

3

2. Calcul des invariants : (t1, t2, t4), (t3, t6, t7) et (t5, t8, t9)

3. Calcul des classes d’équivalence : C1 = {t1, t2, t4}, C2 = {t3, t6, t7} et C3 = {t5, t8, t9}

4. construction du réseau abstrait.

Chapter 2

Les réseaux de Petri hybridesfonctionnels

Comme nous l’avons vu précédement, un réseau de Petri est constitué de places, transitions, arcset jetons. Les places peuvent heberger des jetons. Une transition possède des arcs entrant, etdes arcs sortant.

les réseaux de Petri Hybrides (Alla and David, 1998) constituent extension des réseaux dePetri dans laquelle il y a 2 sortes de places et deux sortes de transitions : des places (resp.transitions) discrètes et des places (resp. transitions) continues.

• une place discrète et une transition discrète correspondent aux places et transitions dansla modélisation des réseaux de Petri usuels.

• Une place continue peut contenir une quantité qui maintenant n’est plus un entier positifmais un réel non négatif.

• Une transition continue tire continuement à une vitesse fixe, spécifiée par un paramètreassigné à la transition.

Les notations courament utilisées sont montrées en figure 1.Comme le montre cette figure, les trois types d’arcs sont introduits (arc normal, arc inhibiteur

et arc test). Une valeur spécifique est assignée à chaque arc, elle est appelé poids w.

• Lorsque un arc normal est attaché à une transition discrète/continue, w jetons sont trans-férés à travers l’arc normal

transition

discrète

place

discrète

transition

continue

place

continue

arc normal arc inhibiteur arc test

Figure 2.1: Eléments de bases des réseaux de Petri hybrides fonctionnels

21

22 CHAPTER 2. LES RÉSEAUX DE PETRI HYBRIDES FONCTIONNELS

• un arc inhibiteur permet le tirage de la transition uniquement lorsque le contenu de la placesource est inférieur au poids w.

Par exemple, un arc inhibiteur peut être utilisé pour représenter une activité repressivedans une régulation génétique.

• un arc test permet à la transition destination de l’arc de ne pas consommer le contenude la place source lors de son franchissement. Par exemple, un arc test peut représenterl’activité enzymatique puisque l’enzyme n’est pas consommé.

Dans les réseaux dynamiques hybrides (HDN) (Drath, 1998), la sémantique des transitionsest différentes. dans ce formalisme, il est possible que la vitesse des transitions continues soitexprimée comme une fonction des valeurs des différentes places du réseau.

Les réseaux de Petri hybrides fonctionnels (HFPN) (Matsuno et al, 2003) proposent d’introduiredans un même formalisme les deux mécanismes introduits séparément dans les HPN et les HDN.Les HFPN rajoutent donc une 3ème caractéristiques aux arcs : une fonction des contenus de cer-taines places. Cette caractéristique a d’abord été introduite dans ce qui a été appelé les réseauxde Petri fonctionnels (Hofestädt and Thelen, 1998) qui ont été utilisé pour calculer la dynamiquede processus catalytiques biologiques à partir d’une modélisation des voies biologiques basée surdes réseaux de Petri.

2.1 Intérêt des HFPN pour la biologie

Les voies biologiques comportent une partie discrète (contrôle génétique par exemple) et unepartie continue (réaction métabolique). La présence simultanée de ces 2 caractéristiquesjustifie l’intérêt de ce formalisme.

Par exemple, un sytème de contrôle allumant ou éteignant l’expression d’un gène avec unsite opérateur peut être repésenté par des éléments discrets. C’est à dire, si la place discrètereprésentant le site opérateur, a un jeton, la protéine nécessaire pour activer le site opérateurs’est lié au site, ce qui signifie que l’expression du gène a été lancée. En plus, en utilisantle concept de délai des transitions discrètes, on peut facilement dire que la transcriptionn’arrive qu’un certain temps après.

D’un autre côté, des phénomènes comme la transcription, la traduction et les réactions en-zymatiques et métaboliques sont traités comme des événements dont les conditions changentcontinuement. En modélisant la transcription et la traduction comme suit avec des élémentscontinus, les niveaux d’expression des mRNA et des protéines peuvent être simulés.

Les places continues sont utilisées pour stocker les concentrations en mRNA et protéines. Lesvitesses de réactions de la transcription et de la traduction sont données à travers les paramètresdes transitions continues. De plus, des formules mathématiques communes, comme les équa-tions de Michaelis-Menten peuvent être prises en compte presque directement, en donnant desconcentrations de substrats et de produits aux places continues et en paramétrant la transitioncontinue entre les deux places continues par la formule voulue.

2.2 Définition des réseaux de Petri Hybrides Fonctionnels HFPN

(Nagasaki et al., 2004).Un réseau de Petri hybride fonctionnel (HFPN, Hybrid Functionnal Petri Net) est un triplet (P, T,A):

1. un ensemble de places P = Pc ∪ Pd, les éléments de Pc (resp. Pd) sont appelés les placescontinues (resp. discrète)

2.2. DÉFINITION DES RÉSEAUX DE PETRI HYBRIDES FONCTIONNELS HFPN 23

2. un ensemble de transitions T = Tc ∪ Td tel que T ∩ P = {}, les éléments de Tc (resp. Td)sont appelés les transitions continues (resp. discrète)

3. un ensemble d’arcs A ⊂ (T ∗ P ) ∪ (P ∗ T ); Chacun des arcs est annoté par une étiquettequi dit s’il s’agit :

• d’un arc d’entrée continu, il va alors d’une place continue vers une transition continue,• d’un arc d’entrée discret, il va alors d’une place (continue ou discrète) vers une tran-

sition discrète,• d’un arc d’entrée test, il part donc d’une place (continue ou discrète) et va vers une

transition (continue ou discrète),• d’un arc de sortie continu, il va alors d’une transition continue vers une place continue.• d’un arc de sortie discret, il va alors d’une transition discrète vers une place quel-

conque;

Une transition continue T est donc reliée

• à des arcs d’entrée continu et des arcs d’entrée test a1, ..., ap allant des places sourcesP1, ..., Pp à T et

• à des arcs de sortie continus b1, ..., bq allant de T à des places continues Q1, ..., Qq.

Notons m1(t), ..., mp(t) et n1(t), ..., nq(t) le contenu des places P1, ..., Pp et Q1, ..., Qq au tempst. La sémantique de la transition continue est la suivante :

1. la condition de franchissement de la transition continue est donnée par un prédicat c(m1(t), ...,mp(t)).Tant que cette condition est évaluée à vraie, la transition continue tire continuellement.

2. pour chaque arc d’entrée ai, T spécifie une fonction fi(m1(t), ...,mp(t)) > 0 qui définit lavitesse de consommation de la place Pi si T est tirée. Si ai est un arc test, alors fi(...) = 0et rien n’est consommé dans la place Pi. Pour être précis, d[ai](t)/dt = fi(m1(t), ...,mp(t)).

3. Pour charque arc de sortie bj , T spécifie une fonction gj(m1(t), ...,mp(t)) > 0 qui définitla vitesse de production dans la place Qj au temps t. Pour être précis, d[bj ](t)/dt =gj(m1(t), ...,mp(t)).

Une transition discrète T est donc reliée

• à des arcs d’entrée discrets ou test a1, ..., ap allant des places P1, ..., Pp à T et

• à des arcs de sortie discrets b1, ..., bq allant de T aux places Q1, ..., Qq.

Notons m1(t), ...,mp(t) et n1(t), ..., nq(t) le contenu des places P1, ..., Pp et Q1, ..., Qq au tempst. La sémantique de la transition discrète est la suivante :

1. la condition de franchissement de la transition discrète est donnée par un prédicat c(m1(t), ...,mp(t)).Si ce prédicat est évalué à vrai, alors t peut être tirée.

2. La fonction delai est donnée par une fonction d(m1(t), ...,mp(t)) à valeur entière non néga-tive. Si la condition de franchissement devient satisfaite au temps t, T est tirée dans undélai d(m1(t), ...,mp(t)). Cependant, si la condition de franchissement change pendant cedélai, la transition T perd sa capacité à être tirée, et la condition de franchissement estréinitialisée.

24 CHAPTER 2. LES RÉSEAUX DE PETRI HYBRIDES FONCTIONNELS

Figure 2.2: Transitions continues et discrètes des réseaux de Petri hybrides fonctionnelles. (a) Unexemple de transition continue. Les auatre arcs d’entrée sont attachés à la transition continue TC :deux arcs d’entrée continus partant des places continues P1 et P4, et deux arcs test partant de laplace continue P2 et de la place discrète P3. ai représente le poids de l’arc de la place Pi pour i= 1, 2, 3, 4. Deux arcs continus partent de la transition TC aux places Q1 et Q2, respectivement.Les variables b1 et b2 désignent les poids de ces arcs. (b) Un exemple de transition discrète. Lesquatre arcs d’entrée sont reliés à la transition discrère TD: deux arcs discrets d’entrée partentde la place discrète P1 et de la place continue P3, et deux arcs tests d’entrée partent de la placeP2 et de la place continue P4. ai est le poids de l’arc allant de la place Pi pour i = 1, 2, 3, 4.Deux arcs de sorties partent de la transition TD et vont vers la place discrète Q1 et vers la placecontinues Q2. Les variables b1 et b2 désignent les poids de ces arcs.

3. Pour chaque arc ai, T spécifie une fonction fi(m1(t), ...,mp(t)) > 0 à valeur entière nonnégative qui définit le nombre de jetons (entiers) supprimés de la place Pi par le fran-chissement de la transition. Si ai est un arc test, alors fi(...) = 0 et aucun jeton n’estretiré.

4. pour chaque arc bj , T spécifie aune fonction gj(m1(t), ...,mp(t)) > 0 à valeur entière nonnégative qui définit le nombre de jetons (entiers) qui sont ajoutés à la place Qj lors dufranchissement de la transition discrète.

2.3 Cell Illustrator

Cell Illustrator est un logiciel qui permet aux biologistes de dessiner et simuler des processusbiologiques complexes. Page web : http://www.fqs.pl/life_science/cell_illustrator

Bibliography

[1] Site web du data structures and software dependability. http://www-dssz.informatik.tu-cottbus.de/.

[2] M. Heiner and I. Koch. Petri net based system validation in systems biology. In Proc.ICATPN 2004, pages 216–237, 2004.

[3] M. Heiner and K. Sriram. Structural analysis to determine the core of hypoxia responsenetwork. PLoS one, 5(1):e8600, 2010.

[4] I. Koch, B.H. Junker, and M. Heiner. Application of petri net theory for modelling andvalidation of the sucrose breakdown pathway in the potato tuber. Bioinformatics, 21:1219–1226, 2005.

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