Farmakologie 2017/2018

Dovolil jsem si převzít vypracované otázky z farmakologie od Kuby Holešovského (jemu všechna čest za už několikáté vypracované otázky) a pokud možno co

nejlépe je doplnit a přizpůsobit aktuálním požadavkům ke zkoušce (2017/2018). Zdroj vypracování je Lincová, ale i tak pravděpodobně najdete

nějaké věci, co zde chybí; pak nezbývá než odkázat na doporučenou literaturu a internet. Nechť vám tyto otázky poslouží.

vz

1a) ADRENERGNÍ MEDIACE  (adrenergní neurotransmise, typy receptorů, jejich lokalizace a  funkce, dělení látek ovlivňujících sympatikus - látky působící přímo a nepřímo).

využívá sympatický nervový systém - zakončení na efektorových orgánech (kromě dřeně nadledvin a inervace potních žláz)

hlavní neurotransmiter noradrenalin, v CNS a dřeni nadledvin adrenalin, v CNS a některých periferních tkáních se uplatňuje i dopamin

kotransmitery: ATP, neuropeptid Y

POCHODY NEUROTRANSMISE1. Syntéza noradrenalinu

enzymy syntetizovány v těle neuronů, transportovány do axonu postup:

prekurzor tyrosin - aktivně přijímán do adrenergních neuronů tyrosinhydroxyláza - karboxylace tyrosinu na dyhydroxyphenylalanin = DOPA

limitní krok syntézy noradrenalinu enzym vysoce selektivní inhibice: -methyltyrosinα - lze využít u inoperabilního feochromocytomu

DOPA dekarboxyláza - dopamin neselektivní enzym - využití při dodávání levodopy jako prekurzoru inhibice: periferní inhibitory DOPA-dekarboxylázy - carbidopa - v terapii u

Parkinsonovy choroby dopamin- -hydroxyláza - β noradrenalin - nespecifický enzym N-methyltransferáza - adrenalin - ve dřeni nadledvin

2. Skladování katecholaminů vezikuly okolo zakončení - vysoká koncentrace transmiteru, chráněn před odbouráním ve vezikulech přítomen (a do synapse vyléván) i enzym dopamin- -hydroxyláza - neodbourává β

se, lze použít jako marker sympatické nervové aktivity

3. Uvolňování a zpětný příjem po nervovém podráždění exocytózou možno i bez exocytózy vytěsněním transmiteru z vezikul - amfetamin noradrenalin působí na postsynaptické receptory, presynaptické receptory; část je příjmána do

pre i postsynaptických buněk aktivní proces, saturabilní, přenáší i proti koncentračnímu gradientu neuronální příjem - selektivní pro noradrenalin, přijme i nepřímá sympatomimetika

(ephedrin, amfetamin) nebo látky blokující adrenergní neuron (guanethidin) možno blokovat - TCA, cocain (hlavně dopamin) přijatý noradrenalin se vrací do vezikul - blokováno reserpinem - látka

vyvolávající depleci katecholaminů extraneuronální příjem - nízká afinita pro noradrenalin, bere i adrenalin, dopamin,

isoprenalin a jiné monoaminy fyziologický význam malý blokovatelný phenoxybenzaminem a steroidními hormony

4. Ukončení účinku neurotransmiterů hlavně zpětný příjem do nervového zakončení - zajišťuje dostatek transmiteru i pro příště

2

difuze do krevního řečiště a následná degradace - pomalá, málo významná monoaminooxidáza (MAO) - v mitochondriích sympatických nervových zakončení,

rozkládá všechny monoaminy izoenzym MAO A a izoenzym MAO B - lze selektivně blokovat uplatňuje se hlavně v CNS využití terapeuticky - deprese, Parkinsonova choroba

katechol-O-methyltransferáza (KOMT) - v cytoplazmě nervových i neneuronálních tkání, není v sympatickém zakončení

terapeuticky u Parkinsonovy choroby produkt rozkladu: kyselina vanilmandlová - vylučována močí (detekce při

feochromocytomu)

ADRENERGNÍ RECEPTORY dva typy: a , každý má další podtypy - liší se afinitou k ADR, NOR a syntetickému isoprenalinuα β receptory podrobněji - viz. tabulka všechny působí přes G-proteinyrecepto

rselektivníagonista*

selektivníantagonista*

Tkáň odpověď mechanismusúčinku

Alfa1 fenylefrin Prazosin hladké svaly cévy bronchy

GIT

sfinktery GIT a moč.traktu

játra

srdce

kontrakcekontrakce

motility a tonu

kontrakce

glykogenolýza

kontrakce

aktivace PLC( IP3,DAG, Ca2+)

aktivace K+kanálu - hyperpolarizace

aktivace PLC

aktivace PLC

inhibice K+ kanálu

Alfa2 klonidin Yohimbin pankreas buňky

destičkynerv. zakončeníhladké svaly cév

sekrece insulinu

agregace výdej NORkontrakce

inhibice AC( cAMP Ca2+)aktivace K+

kanálu

beta1 dobutamin metoprolol,betaxolol,atenolol

srdce

juxtaglomerulárníaparát ledvin

síly stahu frekvence rychlost vedení AV

sekrece reninu

aktivace AC( cAMP), Ca2+

beta2 terbutalin ICI 118551butoxamin

hladké svaly bronchy krevní cévy GIT

dilatacedilatace tonu a motilityrelaxace

aktivace AC( cAMP )

3

močový systém

kosterní svaly

Játra

zvýšený příjem K+; třesy,

svalové hmoty a rychlosti kontrakce

glykogenolýza

beta3 BRL 37344

CCG 20712A tuková tkáň lipolýza aktivace AC( cAMP)

SYMPATOTROPNÍ LÁTKY působí na adrenergních receptorech buď přímo, nebo ovlivňují signalizaci přirozenými transmitery

Sympatomimetika přímo působící - (α α1 a α2), (β β1 a β2; β3 zatím pouze experimentálně) nepřímo působící

nepřímo působící SM vytěsňující endogenní noradrenalin (ephedrin, amfetamin) inhibitory MAO - neselektivní, selektivní (MAO-A - moclobemid, MAO-B - selegilin) inhibitory KOMT (tolcapon, entacapon) látky blokující zpětný příjem neurotransmiteru do nervového zakončení (tricyklická

antidepresiva - imipramin; kokain)

Sympatolytika přímo působící - (α α1 a α2), (β β1 a β2) nepřímo působící

látky vedoucí k depleci noradrenalinu (reserpin) látky blokující uvolňování noradrenalinu z nervového zakončení (bretylium) - látky blokující

adrenergní neuron látky působící jako falešné prekurzory (metyldopa)

1b) HYPNOTIKA, SEDATIVASPÁNEK, TERAPIE PORUCH spánek má architekturu - REM a non-REM

non-REM - 70-75% spánku, pokles aktivity na EEG REM - zvýšená mozková aktivita, záškuby svalových skupin. snění

hypnotika = léčiva používaná k terapii nespavosti = subjektivně vnímaný úbytek kvality nebo kvantity spánku, případně obojího

důsledky při denním bdění projevy: obtížné usínání, porucha kontinuity spánku (časté probouzení), časné ranní buzení,

narušení cirkadiánní rytmicity podle délky trvání se nespavost dělí na krátkodobou, přechodnou (1-3 týdny) a chronickou pro volbu vhodného hypnotika je důležitá správná diagnóza

HYPNOTIKA A SEDATIVA látky snižující vigilitu (bdělost) - působí tlumivě na CNS sedace = mírný stupeň útlumu CNS, klidnění pacienta každé sedativum je od určité dávky hypnotikum; jediná nesedativní hypnotika jsou III. generace

4

ideálně pouze krátkodobé používání, u chronické nespavosti by měla být léčena příčina (antidepresivy a pod.)

ideální hypnotikum: navozuje spánek rychle po aplikaci a udrží jej celé požadované období zachovává přirozenou architektoniku spánku účinek po probuzení plně odezní neovlivňuje psychomotorické funkce během dne nevzniká tolerance a závislost při opakovaném podání náhlé vysazení nezpůsobí abstinenční příznaky ani rebound nespavost

experimentální hypnotikum melatonin - epifyzární hormon, substituce účinná u poruch cirkadiánních rytmů

nefarmakologická léčba - kognitivně-behaviorální, součástí spánková hygiena nespat během dne pravidelná pohybová aktivita - nejpozději 4-6 hodin před spaním vstávat každý den ve stejnou dobu nedělat plány na další den před spaním před spaním nekonzumovat psychotropní látky - alkohol, nikotin, kofein odstranit z ložnice viditelné hodiny nepobývat v posteli mimo spánek nestresovat se tím, že nespím ;-)

I. generace hypnotik barbituráty - GABA, použití jako hypnotik není vhodné

NÚ: kardiovaskulární a respirační útlum při předávkování, riziko vzniku závislostí, interakce, vznik tolerance

velmi nízký terapeutický index - snadné předávkování potlačují REM spánek

clomethiazol - vazba na GABA receptor (picrotoxinové místo), myorelaxační sedativní antihistaminika - diphenhydramin Valerianae extractum - výtažek z kozlíku lékařského sloučeniny obsahující brom - bromisoval guaifenesin - anxiolytikum a expektorans prekurzor serotoninu L-tryptophan - pofidérní účinek, způsobuje eosinofilii a myalgii

II. generace hypnotik = benzodiazepiny zkracují spánkovou latenci, snižují počet probuzení, zkracují REM spánek, v non-REM zkracují fázi IV a

prodlužují fázi II porucha usínání - midazolam nekvalitní spánek, časté probouzení - nitrazepam, flunitrazepam (málo) u starších pacientů nutno vynechat látky s dlouhým poločasem - riziko akumulace u pacientů se syndromem spánkové apnoe může zvýšit počet a intenzitu apnoických pauz

III. generace hypnotik = selektivní agonisté BZD1 receptorů selektivní hypnotické působení bez anxiolýzy a myorelaxace látky: zolpidem, zopiclon, zaleplon FK: rychlý nástup účinku, krátký poločas, nepřítomnost aktivních metabolitů nehrozí vznik závislosti malý vliv na architektoniku spánku terapie poruch usínání, znovuusnutí při nočním probuzení při předávkování lze použít flumazenil

5

2a) CHOLINERGNÍ MEDIACE (cholinergní transmise, cholinergní receptory, jejich lokalizace a ovlivňované funkce, hlavní použiti jednotlivých skupin cholinergních látek).

CHOLINERGNÍ TRANSMISE hojně využívána v periferním nervovém systému i jinde:

na efektorových zakončeních parasympatiku - blokují parasympatolytika v gangliích - přepojení z pregangliového na postgangliový neuron - blokují ganglioplegika sympatikus - dřeň nadledvin a potní žlázy nervosvalová ploténka - blokují periferní myorelaxancia v CNS - porucha vede ke vzniku demence Alzheimerova typu

parasympatikus - součást VNS, anabolický kotransmitery: VIP, ATP, enkefaliny, substance P, somatostatin, cholecystokinin, ve svalovině cév NO

POCHODY CHOLINERGNÍ NEUROTRANSMISE1. Syntéza acetylcholinu

enzym cholinacetyltransferáza - z acetyl-CoA a cholinu; velmi specifický enzym cholin - aktivně přijímán z EC - vysokoafinitní transport (inhibice: hemicholin) na cholin

uvolněný při degradaci ACH, nízkoafinitní transport - cholin z plazmy příjem cholinu vždy dostatečný - nelimituje syntézu

2. Skladování ACH ve vezikulách nervového zakončení, pouze malá část extravezikulárně transport do vezikul pomocí specifických transportérů, inhibice: vesamicol

3. Uvolňování ACH po příchodu AP a vstupu kalcia do buňky - kvantální výlev z vezikul

inhibice: botulotoxin - inhibuje synaptobrevin a další proteiny nekvantální uvolňování - klidová difuze ACH do synaptické štěrbiny

4. Interakce ACH s receptory působení na cholinergní receptory - vyvolává parasympatomimetické účinky molekula navázána asi 2 ms, poté je okamžitě hydrolyzována - účinek rychlý a krátký působení na presynaptické receptory - stimulace M2 receptorů další výdej snižuje, stimulace N-

receptorů zvyšuje na sympatických nervech snižuje výdej NOR (heterotopní interakce)

5. Ukončení účinku ACH rozložení ACH na cholin a acetát, cholin přijímán zpět do zakončení - acetylcholinesteráza

ACHE se vyskytuje v synaptické štěrbině i v cytoplazmě presynaptického neuronu další degradace: pseudocholinesteráza - odbourává přednostně jiné látky (procain,

butyrylcholin, suxamethonium a spol.) výskyt: plazma, játra genetické defekty prodlužují odbourávání výše zmíněných léků

degradační enzymy v nadbytku - rozklad není limitován množstvím enzymu při akumulaci ACH vzniká cholinergní krize - prodloužená stimulace N receptorů vede ke snížení

excitability postsynaptických buněk, dochází k depolarizační blokádě

ACETYLCHOLINOVÉ RECEPTORY

6

dva základní typy receptorů - nikotinové a muskarinové nikotinové receptory

NN - neuronální - na postsynaptické membráně ve vegetativních gangliích NM - muskulární - na nervosvalové ploténce kationtové kanály pro Na+, K+, Ca2+ - výsledkem je depolarizace membrány

muskarinové receptory - pět typů, liší se lokalizací a chemickou selektivitou M1 - "neuronální"

hlavně v neuronech - CNS (stimulace, deficit vede k demenci), periferně parietální bb žaludku - stimulace sekrece HCl stimulační účinky agonista: oxotremorin, antagonista: pirenzepin

M2 - "kardiální" srdce a neuronální tkáně - inhibiční účinky

M3 - žlázy a hladké svaly excitační účinky - zvýšení sekrece žláz, kontrakce svaloviny vnitřních orgánů relaxace hladkých svalů cév - nepřímo, snížení uvolňování NOR a stimulace endotelu

k produkci NO M4 - žlázy a svaly, podobný M2; přesný význam není znám M5 - lokalizace není známa, podobný M1

signalizace přes G-proteiny - liché přes Gq - zvýšení koncentrace IC kalcia, sudé přes Gi - snížení aktivity adenylátcyklázy

CHOLINOTROPNÍ LÁTKYCholinomimetika

přímo působící cholinomimetika na M receptory - parasympatomimetika na N receptory - na každý typ jiné látky

nepřímo působící cholinomimetika = inhibitory ACHE reverzibilní inhibitory ACHE ireverzibilní inhibitory ACHE

Cholinolytika přímo působící cholinolytika

na M receptory - parasympatolytika na N recptory

ganglioplegika periferní myorelaxancia

nepřímo působící cholinolytika - nejsou

2b) LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HOMEOSTÁZU MINERÁLŮ V KOSTECH, LÉČBA OSTEOPORÓZY

OSTEOPORÓZA metabolická osteopatie, nejčastěji se vyskytující kostní choroba typická pro ženy v menopauze, i u starších mužů, vzácně u mladých porucha architektoniky kostí, úbytek kostní hmoty, zvýšená lomivost profylaxe: životospráva, pravidelná pohybová aktivita, přísun vápníku v potravě a doplňcích

farmakologická profylaxe: soli vápníku a vitamin D u žen se zvýšeným rizikem (geneticky, konstitučně, poruchy ledvin) perimenopauzálně

zahájit substituční terapii estrogeny - tlumí resorpci selektivní modulátor estrogenových receptorů raloxifen - působí jako estrogen pouze na

kosti; jako antiestrogen současně snižuje iziko karcinomu prsu a endometria

7

lososí kalcitonin injekčně terapie: všechny profylaktické postupy + farmakoterapie, nově zaměřená na inhibici resorpce

BISFOSFONÁTY syntetická analoga endogenního pyrofosfátu (mají P-C-P místo P-O-P) - odolná vůči enzymatické

hydrolýze kostními fosfatázami FK: podání perorálně nebo v i.v. infuzi

absorpce nízká, cca 1% podané dávky; snižuje se při podání s potravou, zejména s vápníkem inkorporace do kostí, dlouhodobá kumulace - v řádu let nepodléhají biotransformaci, vylučují se močí nebo stolicí

MÚ: vazba na krystaly hydroxyapatitu v kostech - vazba na aktivní místa pro nasednutí osteoklastů, zpomalení kostní resorpce

inhibice aktivity osteoklastů, omezení vstupu osteoklastů do kosti, indukce apoptózy - působí jako IC toxiny

snížení produkce cytokinů ovlivňujících kostní metabolismus snížení normální a ektopické mineralizace - inhibice růstu krystalů hydroxyapatitu inhibice vstřebávání vápníku ze střeva inhibice buněčného růstu

dělení na 3 generace - podle poměru žádoucí inhibice resorpce a nežádoucí inhibice mineralizace 1. generace - přibližně stejný poměr účinků

etidronát, clodronát 2. generace - o něco lepší

pamidronát, tiludronát 3. generace - nejvýhodnější vlastnosti

ibandronát, alendronát, zoledronát, risadronát minodronát - nový přípravek, u pacientů s osteoporózou snižuje výskyt fraktur

I: osteoporóza u žen v menopauze, hyperkalcémie u maligních onemocnění, paliativní léčba hyperkalcémie u nádorových metastáz a jiných stavů, Pagetova nemoc

léčba intermitentní, s dlouhými pauzami NÚ: mírné, toxicita nízká

perorální podání - pálení v jícnu, dysfagie - podat nalačno, po požití aspoň 30 min v sedě, ideálně ve stoje a chodit

i.v. - flebitida, zvýšená teplota, zimnice nauzea, zvracení, zácpa nebo průjem, zvýšení hodnoty jaterních transamináz vzácně hypokalcemie a hypofosfatemie

interakce nejsou

PLICAMYCIN (MITRAMYCIN) cytotoxické antibiotikum - účinné, značně toxické I: hyperkalcémie, zvýšená kostní resorpce MÚ: inhibice syntézy RNA - cílem osteoklasty podání i.v., nutná kontrola jaterních a renálních funkcí, koncentrace Ca2+ a koagulace NÚ: porucha koagulace - porucha syntézy faktorů, trombocytopenie

GALLIUM NITRÁT nový přípravek; hyperkalcémie nádorového původu, terapie Pagetovy nemoci MÚ: zpomalení kostní resorpce podání: dlouhodobá i.v. infuze, kontrola hydratace a renálních funkcí

SOLI VÁPNÍKU perorální i perenterální přípravky, soli organické i anorganické

perorální - špatně rozpustné ve vodě, relativně dobrá biologická dostupnost

8

hlavně uhličitan vápenatý (calcii carbonas) effervescens, chlorid vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, hydroxyapatitum osseum (vápník, fosfor, hydroxyapatit, kolagen), glukonan vápenatý (malá účinnost)

i.v. - glukonan vápenatý, chlorid vápenatý přísně nitrožilně - nekrózy okolních tkání pomalu, ředění fyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy nesmí se mísit s jinými léčivy při aplikaci: pocit tepla, nauzea, zvracení, srdeční arytmie KI: hyperkalcémie, terapie digitalisovými glykosidy, těžší poruchy ledvin

FOSFÁTY soli - hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan draselný podání: pomalá i.v. infuze - nejrychlejší korekce hyperkalcémie

NÚ: náhlá hypokalcémie, hypotenze, sinusová tachykardie až srdeční fibrilace, akutní selhání ledvin, ektopické kalcifikace

stálá kontrola plazmatické hladiny vápníku a fosforu lék poslední volby

FLUORIDY I: profylaxe a terapie involuční postmenopauzální osteoporózy, osteoporózy vyvolané

kortikosteroidy, u dětí k profylaxi zubního kazu FK: perorálně - fluorid sodný - dobré vstřebávání (omezeno při Ca a Mg), flourofosforečnan

dvojsodný - nezávislé vstřebávání cca 1/2 do kostí - tvorba fluorapatitu - inertní vylučování ledvinami

účinek: stimulace osteoblastů k tvorbě nové matrix zpomalení mineralizace matrix snížení kostní resorpce, zesílení spongiózy, zvýšení porozity kortikalis - nebezpečí komprese

obratlů NÚ: osteomalacie při vyšších dávkách, dezorganizace kostní architektury, bolesti DK, stresové

mikrofraktury dráždění žaludeční sliznice HF - podání s jídlem, enterosolventní tablety toxické dávky - inhibice anaerobní glykolýzy, útlum buněčného dýchání - GIT příznaky,

neurologické projevy, selhání KVS a respirace chronicky: fluoróza - osteoskleróza, ztluštění dlouhých kostí, exostózy, kalcifikace šlach, vazů

a svalových úponů vždy nutné podávat současně s vápníkem

STRONCIUM (Stroncii ranelas) FK: perorální podání; nemetabolizuje se, vylučování ledvinami a GIT, poločas cca 60 h I: terapie postmenopauzální osteoporózy, prevence fraktur obratlů a kyčlí stabilní, neradioaktivní izotopy vysoká afinita ke kostní tkáni, pomalé uvolňování MÚ: není jasný - in vitro zvyšuje replikaci prekurzorů osteoblastů, snižuje diferenciaci osteoklastů,

zvyšuje syntézu kolagenu NÚ: GIT obtíže, bolesti hlavy, dermatitidy

vzácně zvýšení kreatinkinázy mírné zvýšení rizika TEN

9

3a) NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY, MECHANISMUS ÚČINKU, TERAPEUTICKÉ POUŽITÍ, NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY (včetně nežádoucích účinků specifických inhibitorů COX-2)

budou i s neopioidními analgetiky, kdo by se s tím patlal

NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY (nesteroidní aniflogistika) symptomatická léčiva potlačující bolest - hlavně periferním mechanismem, částečně i na úrovni CNS účinné při senzitizaci nociceptorů na chemické a mechanické v důsledku probíhajícího zánětu

nepůsobí na viscerální bolesti při chronickém užívání nehrozí vznik závislosti antipyretické působení protizánětlivé působení - zásah do akutní fáze zánětu, progresi chronického zánětu neovlivní

různě silné - nejsilnější indometacin, piroxicam; méně ibuprofen, ASA látky první volby pro terapii revmatických onemocnění - nesteroidní antirevmatika některé mají antiagregační účinky

MECHANISMUS ÚČINKU inhibice cyklooxygenázy - inhibice produkce prostanoidů (prostaglandiny, prostacykliny,

tromboxany) - tlumí rozvoj horečky, zánětu, bolesti aktivita cyklooxygenázy: přeměna kyseliny arachidonové na endoperoxid PGG2 (blokují

všechny NSA); následná přeměna na PGH2 (netlumí) nic netlumí tkáňově specifické enzymy měnící PGH2 na ostatní

izoformy cyklooxygenázy: COX-1 - konstitutivní, fyziologické funkce COX-2 - indukovaná zánětlivými mediátory - IL-1, IL-2, TNF , onkogeny, bakteriálními α

lipopolysacharidy atd.; produkuje zánětlivé prostanoidy konstituční verze - v CNS, ledvinách, trávicím ústrojí - ovulace, implantace,

remodelace kostí, hojení žaludečních vředů COX-3 - v srdci a CNS; inhibován některými NSA (ibuprofen, diclofenac, ASA) a neopioidními

analgetiky - centrální složka účinku prostaglandiny nejsou zodpovědné za bolest, pouze za vyšší citlivost receptorů funkce prostaglandinů

účast na bolesti PGE2 - vliv na termoregulační centrum, vznik horečky vznik a rozvoj zánětu - vazodilatace, zvýšená cévní permeabilita

další účinek: inhibice tvorby leukotrienů - indometacin, nabumeton, diclofenac, nimesulid, ketoprofen potlačení uvolňování bradykininu snížení tvorby volných kyslíkových radikálů potlačení migrace leukocytů do místa zánětu vliv na tvorbu cytokinů a buněčných adhezivních molekul brání uvolnění histaminu z bazofilů a mastocytů pravděpodobně antineoplastické působení - dlouhodobé užívání ASA vede ke snížení výskytu

kolorektálního karcinomu, lze ji užít i k terapii průjmů způsobených radioterapií

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY plynou z nežádoucího ovlivnění konstitutivní COX-1 trávicí ústrojí - eroze, ulcerace, gastroduodenální vředy

snížení produkce cytoprotektivních PGE2 a PGI2

snížení agregability trombocytů - zvýšená krvácivost

10

zhoršení renálních funkcí úbytek PGE2 a PGI2 - účastní se autoregulace funkcí, udržují perfuzi ledvin při redistribucích selhání ledvin, poruchy elektrolytové rovnováhy, hyperkalémie, retence sodíku a vody, vznik

edémů riziko u pacientů s preexistujícím renálním selháním

bronchokonstrikce - hlavně po ASA; zvýšení syntézy leukotrienů při nadbytku kys. arachidonové - vyvolávají bronchokonstrikci až astmatický záchvat

po astmatickém záchvatu není možno podat další NSA - není alergie, ale reakce na jakékoliv NSA

koxiby - zvýšené riziko tromboembolických příhod - KVS a cerebrovaskulární komplikace nerovnováha v produkci prostanoidů - blok COX-2, která syntetizuje prostanoidy s

vazodilatačními a antiagregačními funkcemi; zbylá COX-1 produkuje vazokonstrikční TXA2

nežádoucí účinky na plod ASA - vytěsnění bilirubinu z vazby na bílkoviny - riziko vzniku jádrového ikteru

FARMAKOKINETIKA podání: orálně, rektálně, parenterálně; i lokální formy per os - dobré vstřebávání v GIT, potrava zpomaluje absorpci, ale neovlivní rozsah u některých látek enterohepatální oběh vysoká vazba na plazmatické bílkoviny - až 99% dobrý průnik do tkání a tělesných tekutin, pronikají i do synoviální tekutiny (cca 60% plazmatických

koncentrací) - pomalý vzestup, dlouhá eliminace dobrý prostup hematoencefalickou bariérou dobrý průnik placentární bariérou - nežádoucí účinky na plod biotransformace v játrech - hydroxylace, oxidace, glukuronidace - metabolity neaktivní

izoenzymy CYP 3A4, CYP 2D6 účinné metabolity - parecoxib, sulindac, nabumeton

krátký poločas eliminace, podání 3-4x denně

ROZDĚLENÍ A ZÁSTUPCI typické dělení podle chemické struktury - společné základní vlastnosti podle ovlivnění izoenzymů COX:

nespecifické inhibitory - většina látek preferenční inhibitory COX-2 - meloxicam, nabumeton, nimesulid selektivní COX-2 inhibitory - koxiby

KYSELINA ACETYLSALYCILOVÁ A DERIVÁTY používá se ASA (aspirin) nebo natrium salicylát standart pro posuzování ostatních NSA MÚ: neselektivní inhibitor COX - ireverzibilní acetylace aktivního centra enzymu

stabilizace kapilární permeability, inhibice tvorby komplexu antigen-protilátka, inhibice uvolnění histaminu

FK: kyselina, pKa = 3,5 - v žaludku neionizovaná, dobře prostupuje stěnou; maximum se vstřebává až ve střevě, v proximální části

v krvi pouze krátce - v játrech a dalších tkáních se metabolizujesterázami na kys. octovou a kyselinu salicylovou - aktivní metabolit

dobře prostupuje do tkání, synoviální tekutiny, likvoru výrazná vazby na bílkoviny eliminace: ledviny - salicyláty a jejich konjugáty, eliminaci zvyšuje alkalizace moči

kinetika 1. řádu, poločas 2-5 hodin

11

nad 4 g/den (protizánětlivé dávky) saturace enzymů - nultý řád - asi po týdnu podávání

kumulace u chronického podávání vysokých dávek, víc u pacientů s poruchou renálních funkcí

indikace: analgetický účinek - tlumení mírných a středně silných bolestí, které nepotřebují opioidní

analgetika (u zánětů účinnější než opiáty); netlumí viscerální bolesti per os 500 mg jednorázově, opakovat co 4-6 hodin

antipyretický účinek - za 30 min, trvá 3-4 hodiny toxické dávky - paradoxní hyperpyrexie, pocení dehydratace, kolaps nikdy ne u virových onemocnění u dětí

antiagregační účinky - v portálním řečišti ireverzibilně inhibuje destičkovou COX - netvoří se proagregační TXA2

účinek trvá cca 7 dní - než se vytvoří nové destičky intermitentní podávání cca 100 mg jedno z nejužívanějších antiagregancií - snížená úmrtnost u pacientů po IM, u

pacientů s nestabilní anginou pectoris, po mozkových příhodách, u nemocných ohrožených trombózami

NÚ: hlavně GIT obtíže - nauzea, dyspepsie, vomitus, okultní krvácení, eroze, gastroduodenální

vředy, postižení esofagu při podávání vyšších dávek salicylismus - poruchy sluchu, tinitus, hluchota, vertigo vzácně poruchy renálních funkcí, asymptomatická hepatitida alergické reakce - svědění a vyrážka; těžší verze - Leyellův a Stevens-Johnsonův syndrom;

anafylaktický šok vzácně bronchokonstrikce a indukce astmatického záchvatu - pseudoalergická reakce; spolu s

nosními polypy typická triáda - Samterův syndrom u dětí při virových onemocněních Reyeův syndrom - náhlá hyperpyrexie, metabolická

acidóza, hyperpnoe, zvracení, křeče, neuropsychické projevy, hepatopatie - nesmí se podávat u dětí pod 12 let

KI: gastritida a vředová choroba; indikovaný chirurgický zákrok - nutno vysadit týden před operací těhotenství - pouze krátkodobě, nízké dávky - ohrožení matky a plodu zvýšenou krvácivostí,

ve třetím trimestru oslabení děložních kontrakcí a předčasný nitroděložní uzávěr ductus arteriosus

nekombinuje se s jinými NSA - snižují si účinek při léčbě dávkami nad 5 g denně hrozí poruchy ABR - stimulace respiračního centra s hyperventilací a

respirační alkalózou (se zvýšeným vylučováním bikarbonátu močí); při toxických dávkách inhibice respiračního centra s respirační acidózou a později i nekompenzovanou metabolickou acidózou

předávkování: akutně - nauzea, zvracení, poruchy ABR, delirium, křeče a kóma; smrt v důsledku respiračního selhání; hypertermie - rozpojení oxidativní fosforylace

chronická intoxikace: projevy salicylismu

DERIVÁTY KYSELINY OCTOVÉ obecně silně účinné, ale toxické látky indometacin - in vitro jeden z nejsilnějších inhibitorů COX

dobré antiflogistické, antipyretické, analgetické a urikosurické účinky NÚ časté a závažné (až 30 % léčených), vysoký výskyt interakcí NÚ: výrazné GIT obtíže - průjmy, krvácení do GIT prudké bolesti hlavy, deprese, zmatenost,

vzácně halucinace poruchy krvetvorby - trombocytopenie u dětí KI - registrována úmrtí při aktivaci infekce

12

I: krátkodobé podávání u akutních stavů - dnavá artritida, mimokloubní záněty (perikarditida, záněty žil); u nedonošených dětí k uzavření ductus arteriosus

sulindac - prolátka s aktivním metabolitem FK: výrazný enterohepatální oběh; v ledvinách se oxiduje na inaktivní metabolit - šetrnější k

ledvinám než ostatní NSA nepoškozuje pojivo; časté kožní nežádoucí reakce účinnost se snižuje při jaterních onemocněních

diclofenac - dobrý protizánětlivý a analgetický, mírný antipyretické účinek FK: po perorálním podání dostupnost 30-70%

metabolismus v játrech - CYP 3A4, CYP 2C9 biologický poločas 1-2 hodiny, dlouho vydrží v synoviální tekutině

NÚ: u 10-20 % léčených, spíš mírné - bolesti hlavy, nespavost, podrážděnost, GIT poruchy, exantémy, fotosenzitivita, vzestup sérových aminotransferáz

lékové formy s rychlým nástupem i retardované; lokální formy I: kloubní revmatismus, dna, akutní svalové bolesti, bolesti hlavy, pooperační bolesti,

gynekologie, nádorové bolesti a další; lokálně v očním lékařství - prevence pooperačních zánětů

DERIVÁTY KYSELINY PROPIONOVÉ dobrý analgetický, antipyretický a protizánětlivý účinek (slabší protizánětlivý účinek má ibuprofen) dobrá snášenlivost, mírné nežádoucí účinky - možné dlouhodobé podávání krátký poločas eliminace - musí se podávat několikrát denně, případně ve formách s řízenýcm

uvolňováním nebo v retardovaných formách (1x denně) ibuprofen - jedna z nejčastěji užívaných látek - běžné analgetikum (menstruační bolesti, bolesti hlavy

a zubů), snížení horečky u infekčních onemocnění u dospělých i dětí analgetický účinek v dávkách 400-1200 mg - u revmatoidní artritidy, mimokloubního

revmatismu nekombinovat s ostatními NSA

dexibuprofen - pravotočivý izomer; vyšší protizánětlivý účinek, rychlejší nástup a delší působení naproxen - středně dlouhý biologický poločas; malé nežádoucí účinky, šetrný ke GIT kyselina tiaprofenová - dobré protizánětlivé a analgetické účinky

inhibuje uvolňování lysozomálních a proteolytických enzymů, které se účastní deradace chrupavky

dobře proniká do synoviální tekutiny, vydrží déle než v plazmě - méně časté podávání ketoprofen - kromě cyklooxygenázy inhibuje i lipooxygenázu; nemá výrazně vyšší nežádoucí účinky

FENAMÁTY účinné, ale s častým výskytem nežádoucích účinků - pouze na akutní bolestivé stavy kyselina tolfenamová - antimigrenikum, u nás jediná využívaná látka

KI: těžké poškození jaterního a ledvinového parenchymu

OXIKAMY látky: piroxikam, lornoxikam, tenoxikam, meloxikam (preferenční inhibitor COX-2) FK: vysoká vazba na plazmatické bílkoviny, dlouhý poločas eliminace - podání v jedné dávce

při poruchách renálních funkcí hrozí kumulace I: pacienti s trvalou zánětlivou bolestí, hlavně večer - omezuje bolesti při ranním vstávání (kloubní

onemocnění) piroxicam - úzká terapeutická šíře meloxicam - preferenční inhibitor COX-2

méně nežádoucích účinků na GIT, dobré protizánětlivé analgetické a antipyretické účinky FK: dobrá absorpce z GIT, metabolizován v játrech na inaktivní metabolity

dobrý průnik do synoviální tekutiny

13

nepoškozuje kloubní chrupavky

PREFERENČNÍ INHIBITORY COX-2 meloxikam ze skupiny oxikamů terapeutický účinek srovnatelný s klasickými NSA, nižší výskyt GIT nežádoucích účinků; ostatní

nežádoucí účinky stejné jako u neselektivních inhibitorů zachován vliv na COX-1 - ve vyšších dávkách zachován antitrombocytární účinek nabumeton - není kyselina; prolátka - metabolizuje se na aktivní látku v játrech

FK: středně dlouhý eliminační poločas - při renálním poškození se prodlužuje na dvojnásobek nimesulid - dobrý protizánětlivý účinek - podílí se i inhibice tvorby a vychytávání volných

kyslíkových radikálů, inhibice syntézy enzymů účastnících se degradace kloubní chrupavky (kolagenázy, elastázy)

FK: poločas eliminace krátký, variabilní (1,5-5 hod)

SELEKTIVNÍ INHIBITORY COX-2 koxiby - celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, etericoxib výskyt NÚ v oblasti GIT (eroze a ulcerace) nižší, ale stoupá při zvyšování dávky a při současném

podávání ASA a dalších NSA menší vliv na průtok krve ledvinami a glomerulární filtraci; ostatní renální NÚ stejné jako ostatní NSA

- snížená exkrece sodíku, hyperkalémie, a spol. neovlivňují agregaci trombocytů po delším podávání stoupá riziko tromboembolických příhod (KVS - infarkt myokardu, CNS - mozková

mrtvice) - KI u pacientů s KVS onemocněním, hypertenzí, hyperlipidémií, diabetes mellitus, kuřáků... život ohrožující kožní reakce - nemusí být striktně alergického původu

NEOPIOIDNÍ ANALGETIKA analgetický a antipyretický účinek chybí protizánětlivé, antiagregační a urikosurické účinky postrádají i některé NÚ: gastrotoxicita, zvýšená krvácivost

PARACETAMOL dobře tolerovatelné analgetikum a antipyretikum, bez nežádoucích účinků a bez protizánětlivého

působení účinky srovnatelné s ASA - lepší GIT tolerance, bez vlivu na krevní srážlivost, hladinu kyseliny

močové, hladiny krevního cukru MÚ: inhibice funkce COX-3 v hypothalamu + nepřímé působení na serotoninové receptory 5-HT3 v

míše - centrální analgetický a antipyretický účinek periferní účinek: urychluje přeměnu PGG2 na PGH2 - snižuje zánětlivé působení PGG2

FK: dobrá absorpce z GIT, maximální plazmatická koncentrace za 30-60 minut vazba na plazmatické bílkoviny malá metabolismus v játrech na inaktivní metabolity, v malém množství se tvoří aktivní N-

acetylbenzochinonimin - po terapeutických dávkách se váže na glutathion; při předávkování se endogenní glutathion vyčerpá - dochází k poškození jaterních a ledvinových buněk, selhání jater; antidotum: donor SH skupin - N-acetylcystein do 10 hodin po intoxikaci

I: lék první volby ke snížení horečky a bolesti u dětí do 12 let; vhodný i u dospělých NÚ: při terapeutických dávkách málo; max. alergické kožní reakce

PYRAZOLIDINOVÉ DERIVÁTY NÚ: gastroduodenální vředy s krvácením nebo perforací; život ohrožující poruchy hematopoézy;

aminophenazon suspektní karcinogen výskyt se zvyšuje při dlouhodobém podávání

14

prophyphenazon, metamizol - silná analgetika-antipyretika, v rámci skupiny méně toxická po i.v. podání je metamizol účinný i na spastické bolesti - výhodná komibnace se

spasmolytiky (fenpiverin, pitofenon) krátkodobě při bolestech u osteoartrózy a jiných nezánětlivých bolestí pro možnost poškození kostní dřeně se nemá podávat dlouhodobě

LOKÁLNĚ POUŽÍVANÉ LÁTKY samostatně nebo k doplnění celkové terapie lipofilní léčiva, která dobře procházejí kůží do hlubších vrstev epidermis; hromadí se ve vazivu,

svalech, synoviální membráně a synoviální tekutině - dosahují i terapeutické koncentrace systémová dostupnost 5-15% - nežádoucí účinky pouze při aplikaci na rozsáhlé poškozené plochy formy mastí, krémů, gelů, sprejů I: poúrazové bolesti (kontuze, distorze), zánětlivá kloubní onemocnění (tendinitidy, burzitidy,

synovitidy), mimokloubní revmatismus, osteoartrózy látky: etofenamát, kyselina niflumová, bufexamac, indometacin, ibuprofen, diclofenac,

ketoprofen, tolmetin, piroxicam, estery kyseliny salicylové kombinace s heparinem a jinými lokálně působícími látkami

KLINICKÉ INDIKACE NSA A NEOPIOIDNÍCH ANALGETIK ovlivnění bolesti, zánětu, horečky výběr podle poměru terapeutická účinnost/riziko - hlavně u chronické aplikace odpověď pacientů variabilní - nutný individuální přístup u dospělých u zánětlivých horečnatých onemocnění používám primárně ASA nebo ibuprofen;

paracetamol až při intoleranci NSA nebo tam, kde si nemůžu dovolit antiagregační působení; u dětí rovnou paracetamol

primární dysmenorea - látky s rychlým nástupem - ibuprofen, naproxen, diclofenac a další NSA - 3 dny před menstruací a první 3 dny při menstruaci

slabší a středně silné nádorové bolesti - ASA, paracetamol bolestivá kloubní a muskuloskeletární onemocnění - salicyláty, ibuprofen, při neúčinnosti další

(diclofenac, ketoprofen, nimesulid a další) při chronické aplikaci látky s delším poločasem eliminace - nabumeton, naproxen, piroxicam a

meloxicam; případně retardované formy přípravků INTERAKCE:

vysoká vazba na plazmatické bílkoviny - vytěsňují kumarinová antikoagulancia, sulfonamidy, perorální antidiabetika

potenciace účinku antiagregancií, antikoagulancií, fibrinolytik zvýšení hypoglykemizujícího efektu perorálních antidiabetik - ne paracetamol hypertenze - snížení účinku kličkových diuretik a antihypertenziv ( -sympatolytika, ACE-I)β riziko zhoršení ulcerózní choroby gastroduodenální v kombinaci s kortikoidy, SSRI antidepresiv a kolchicinu

ke snížení nežádoucích účinků na GIT lze kombinovat s misoprostolem nebo H1-antihistaminiky, případně s omeprazolem

3b) KOMBINACE ANTIMIKROBIÁLNÍCH LÁTEK; výhody a nevýhody, příklady synergismu a antagonismu jednotlivých kombinací.

současně lze podávat 2 a více různých druhů antibiotik současně - za účelem rozšíření antimikrobiálního spektra - zejména pro dosažení okamžitého účinku při těžkých

stavech (iniciální terapie sepse)

15

omezení nebo zpomalení vývoje rezistence obnovení účinku antibiotika snížení nežádoucích účinků - snížení dávek jednotlivých látek dosažení synergického účinku (př. sulfomethoxazol + trimethoprim)

možnost vzájemného působení dvou ATB synergicky, potenciačně - mechanismy se doplňují aditivní indiferentní -výsledný efekt je takový, jako je samostatný efekt nejúčinnější složky antagonismus - typicky při nevhodném podávání bakteriostatických a baktericidních látek

častým ATB používaným do kombinace jsou aminoglykosidy - součást velké části kombinačních postupů - pro dosažení synergického účinku

infekce Pseudomonas aeruginosa - piperacilin, ceftazidim iniciální léčba stafylokokové endokarditidy - s oxacilinem nebo cefalosporinem 1. generace stafylokoková endokarditida po náhradě chlopní - s vankomycinem a rifampicinem enterokoková endokarditia - ampicilin, penicilin, glykopeptid infekce Listeria monocytogenes - ampicilin

kombinační terapie se často využívá pro iniciální terapii závažných stavů - není prosto na ověřování původce a citlivosti

G- nemocniční infekce - aminoglykosid + širokospektrý penicilin/cefalosporin peritonitida, intraperitoneální infekce - aminoglykosid + ATB proti anaerobům infekce u leukopeniků bez zjevného ložiska - širokospektrý penicilin + aminoglykosid

4a) CELKOVÁ ANESTETIKA A LÉČIVA POUŽÍVANÁ K PREMEDIKACI celková anestezie = reverzibilní, iatrogenně navozený útlum CNS s redukcí vnímání a reakcí na

nocicepční podněty - zejména navození amnézie, analgézie a bezvědomí; současně dochází k utlumení reflexů a myorelaxaci

kombinovaná anestezie - k dosažení každé složky anestezie se používá jiné farmakon dělí se podle vstupu farmak do organismu - inhalační, nitrožilní, rektální, vzácně perorální,

transbukální MÚ: dvě teorie anestezie - biofyzikální a biochemická

biofyzikální teorie - nespecifické ovlivnění buněčných membrán anestetiky, změna vodivosti kanálů a dráždivosti membrán; vysvětluje zejména působení inhalačních anestetik a inertních plynů

biochemická teorie - receptorová, anestetika reagují se svým specifickým receptorem - ovlivnění iontového transportu, metabolismu, funkce a spol.; nitrožilní anestetika

hlavní ovlivnění sodíkového kanálu, uplatňují se i vlivy na kanály draslíkové a chloridové výsledek: pokles elektrické aktivity a metabolismu v mozku

stadia celkové anestezie - rozlišují se pouze při inhalační anestezii (nástup i ukončení), přechody plynulé; popisovány jako účinky na spontánní dýchání + změny zornic a výpadek reflexů

stadium I - tlumení vědomí (somnolence), amnézie, vyřazení psychovegetativní složky bolesti - bolest ztrácí emoční doprovod

stadium II - bezvědomí, útlum kůry; stoupá podkorová reflexní aktivita, excitace - nepravidelné dýchání, tachykardie, arytmie, stoupá tlak, hypersekrece, rozšíření zornic, nystagmus, divergence bulbů, zvýšení svalového tonu, hypermotilita, odchod moči a stolice

stadium III - chirurgická tolerance, somatická analgezie, útlum kůry a podkoří, útlum reflexů, svalová relaxace, při úplném útlumu míšních reflexů možné i výkony na břišní dutině; vyřazený kašlací reflex

stadium IV - intoxikace - útlum mozkového kmene, zástava dechu a útlum činnosti bránice, centrálně indukovaná vazoplegie, hypoxicko-ischemické zhroucení

16

LÉČIVA POUŽÍVANÁ K PREMEDIKACI premedikace = specifická farmakologická příprava pacienta na anestezii a operační výkon FCE: anxiolýza, anterográdní amnézie, antikonvulzivní účinek, antipsychotický účinek, profylaxe

anafylaktoidních reakcí, antiemetický účinek, profylaxe aspirace, antisalivační účinek - dochází ke snížení spotřeby celkových anestetik a omezení nežádoucích účinků

benzodiazepiny - anxiolýza, sedace, amnézie na provedený výkon, redukce výskytu arytmií, hypertenzních a hypotenzních příhod, vazovagální synkopy, psychická stabilizace pacienta, zlepšní kooperace, suprese osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny - snížená produkce glukokortikoidů, snížení výskytu regurgitace a aspirace

NÚ: paradoxní reakce, zejména ua starších pacientů - neklid, dezorientace, agitovanost, logorea

KI: myastenia gravis kvůli centrálně myorelaxačním účinkům léky používané pro premedikaci: midazolam, diazepam, flunitrazepam, lorazepam ataranalgezie - sedace pomocí benzodiazepinů v kombinaci s analgezií navozenou opioidy

barbituráty - využívány vzácně, hlavně jako profylaxe křečí u epileptiků; v nízkých dávkách mohou zvyšovat vnímání bolesti

neuroleptika - vzácně využívána jako sedativa k premedikaci, v nízkých dávkách k profylaxi zvracení NÚ: psychomotorické rozpojení - pacient působí klidně, ale pociťuje značný neklid KI: Parkinsonova choroba, epilepsie (snižují křečový práh) neuroleptanalgezie - kombinace neuroleptika (droperidol) a opiodu - dříve u pacientů, kteří

netolerovali inhalační anestezii antihistaminika - kombinace H1 a H2 antagonistů - prevence anafylaktických reakcí a tlumení

žaludeční sekrece; hlavně u atopiků a pacientů s kardiorespiračními potížemi, prevence aspirace parasympatolytika - brání vzniku reflexní bradykardie u dětí, redukují slinění po anesteticích -

snižují výskyt laryngospasmu α 2-adrenergní agonisté - anxiolýza, sedace, analgezie; snížení tonu sympatiku - snižují TF a TK,

snižují výskyt peroperační ischemie myokardu, pomáhají KVS stabilitě clonidin, dexmedetomin

opioidní analgetika - polytraumata a jiné bolestivé stavy, prevence vzniku abstinenčních příznaků u drogově závislých

léky s dlouhým poločasem (pitiramid) NÚ: hlavně dechová deprese

INHALAČNÍ ANESTETIKA prchavé látky nebo plyny - přestup alveolokapilární membránou do krevního oběhu, distribuce do

celého těla včetně mozku difuze závisí na:

fyzikálních a chemických vlastnostech anestetika ventilačně-perfuzních poměrech v plicích

vylučování - částečně vydýchány nezměněny, částečně vstřebány a metabolizovány v játrech - metabolity vyloučeny močí a žlučí

účinnost měřena v minimální alveolární koncentraci (MAC) - koncentrace plynu nebo par v dýchací směsi, která brání u 50% nemocných motorické reakci na incizi

historicky první diethyleter

1. anestetické plyny oxid dusný - bezbarvý plyn, bez chuti, bez zápachu

špatná rozpustnost ve tkáních a plazmě - rychle dosáhne koncentrační rovnováhy, anestezie rychle nastává i odeznívá; pro rychlejší odeznění lze přidat O2 do směsi

eliminace plícemi v nezměněné formě

17

využití: nosný plyn pro ostatní anestetika, navození analgezie a sedace při ambulantních nebo gynekologických výkonech

xenon - inertní vzácný plyn omezená dostupnost a vysoká cena špatně rozpustný v plazmě i ve tkáních - rychlý nástup a konec není metabolizován minimální vliv na ostatní systémy - používán u rizikových pacientů S KV problémy,

při ileu a těžkých poruchách jater a ledvin, rekonstrukčních cévních operacích (zajišťuje prokrvení orgánů)

2. prchavá anestetika halothan - halogenované anestetikum

využíván pro udržení anestezie nedráždivý, dobře snášen, dobrá dostupnost, nízká cena další účinky: vazodilatace a hypotenze, snižuje srdeční výdej (kontraktilitu a

frekvenci), senzibilizace myokardu k endogenním i exogenním katecholaminům, zesiluje účinky periferních myorelaxancií, tokolytický, bronchodilatace a snížení bronchiální sekrece

riziko: maligní hypertermie, silná hepatotoxicita včetně hepatálních nekróz isofluran - jedno z nejčastěji užívaných inhalačních anestetik

NÚ: bronchodilatace, respirační deprese, dráždí dýchací cesty - není vhodný pro úvod do celkové anestezie, jen na udržování

sevofluran - rychlý nástup účinku, nedráždí dýchací cesty, příjemná vůně, příjemné probuzení z anestezie - výhodný pro ambulantní praxi

bronchodilatační, minimální vliv na TF desfluran - horší rozpustnost - účinný v malých koncentracích

využití: ambulantní výkony dráždí dýchací cesty - pouze na udržení anestezie sympatoadrenální stimulace - vhodná kombinace s opioidy

NITROŽILNÍ ANESTETIKA využití: krátké operační výkony, úvod do déletrvající anestezie (příjemnější než celková inhalační) TIVA - totální intravenózní anestezie - při kontraindikaci inhalační anestezie účinnost: MIR - minimal infusion rate - rychlost přívodu anestetika, která zamezí u 50% pacientů

reakci na chirurgickou incizi dobře pronikají do CNS - účinek nastupuje za 1 oběhový čas (tj. 1 minuta)

Barbituráty MÚ: zesilují GABA signalizaci - tlumí CNS léky: thiopental, methohexital, thiamylal silné hypnotické a antikonvulzivní účinky - dávka 3-5mg/kg, nastupuje do 45s, trvá 5-8 minut; při

premedikaci lze dávky snížit snižují nitrolební tlak a mozkový metabolismus, negativně inotropní účinek - mírně snižují krevní tlak NÚ: dechová deprese v závislosti na dávce, nekrózy tkáně v místě vpichu KI: absolutní - porfyrie

Další látky propofol - účinek podobný barbiturátům; k úvodu i udržení anestezie

nekumuluje se v organismu - možný i k TIVA účinky na KVS - jako barbituráty

etomidát - rychlý a krátký nástup účinku, bez KVS efektu NÚ: myoklonické záškuby, inhibice syntézy hormonů kůry nadledvin, nauzea a zvracení

18

ketamin - nekompetitivní antagonista NMDA- receptorů, vliv na cholinergní, adrenergní a serotoninergní mediaci

rychlá ztráta kontaktu s okolím, analgezie, amnézie disociativní anestezie - otevřené oči, nechtěné pohyby končetin pacienta při probouzení psychotomimetické účinky jako jediné anestetikum zvyšuje krevní tlak - vhodný pro úvod do anestezie při šokových

stavech a hypovolemii klinicky nevýznamné ovlivnění dýchání, zachované reflexy HCD; aspirace vzácně využití: dětská anestezie, opakované anestezie u těžkých popálenin, předoperační péče -

anestezie na místě nehody

DALŠÍ LÁTKY POUŽÍVANÉ K CELKOVÉ ANESTEZII periferní myorelaxancia - navození svalové relaxace při výkonech v ortopedii a břišní chirurgii

hlavně nedepolarizující - cisatracurium, vecuronium, rocuronium, mivacurium, pancuronium depolarizující myorelaxancia - vzácně, pro akutní potřeby (intubace)

analgetika - hlavně léky skupiny opioidů a kolektivu další účinky: dechová deprese, antitusický účinek, rigidita hrudníku morphin - zlatý standart; uvolňuje histamin - pokles krevního tlaku a bronchospasmus;

použití: premedikace, pooperační analgezie, epidurální analgezie fentanyl - silnější než morfin, používán častěji - nemá vliv na oběhový systém, nastupuje

rychle sufentanil - analog fentanylu, k analgezii při velkých chirurgických výkonech, hypnosedativní

účinek - analgosedace na jednotkách intenzivní péče; podobný i alfentanil remifentanil - ultrakrátký účinek, k TIVA spolu s propofolem analoga opioidů - silné sedativní účinky

α 2-adrenergní agonisté - anxiolýza, analgézie, sedace - netlumí dýchání využití: vegetativní stabilizace, snížení spotřeby anestetik a analgetik centrální sympatolytiký účinek

specifičtí a nespecifičtní antagonisté - antidota - naloxon na opioidy, flumazenil na benzodiazepiny, neostigmin na periferní nedepolarizující myorelaxancia, physostigmin na blokování periferního anticholinergního syndromu + snížení účinku nedepolarizujících myorelaxancií; zvyšuje účinek depolarizujících!

doxapram - nespecifické dechové analeptikum, podání při dechové depresi po opioidech dantrolen - inhibice uvolnění vápníku ze sarkoplazmatického retikula v kosterním svalstvu;

terapie maligní hypertermie a u maligního neuroleptického syndromu

4b) DISTRIBUCE LÉČIV V ORGANISMU, DISTRIBUČNÍ OBJEM, VÝZNAM PRO DÁVKOVÁNÍ LÉČIV, jedno i více kompartmentový systém, nultý a první řád ve farmakokinetice

DISTRIBUCE rozdělení látky do jednotlivých kompartmentů organismu vodní kompartmenty organismu:

celková voda - cca 60 % hmotnosti organismu extracelulární tekutina 20 % - plazma 4 %, intersticium 15 %, lymfa 1 % intracelulární tekutina - 40 %

19

transcelulární tekutina - 2,5 % - likvor, nitrooční tekutina, peritoneální, pleurální a synoviální tekutina, trávicí sekrety; na vstup do transcelulárního kompartmentu musí léčivo překročit buněčnou membránu

distribuční speciality: hematoencefalická bariéra - souvislá vrstva těsně propojeného endotelu s gliemi - velmi

důkladná ochrana mozku, velmi špatně propustná pro léčiva narušení při patologických stavech (meningitida) - projdou i látky, pro které je

normálně nepropustná (penicilin) oblasti vně bariéry - area postrema, eminencia mediana - ovlivňovány látkami v

plazmě (př. chemorecepční zóna pro zvracení) bradykinin, enkefaliny - zvyšují propustnost stimulací endocytózy - snaha využít při

terapii nádorů a jiných onemocnění CNS propustnost může zvýšit i extrémní stres

placentární bariéra - propouští hlavně difuzí (hydrofilní látky méně); není dokonalá - plod je do určité míry vystaven všem lékům, které matka v těhotenství pozře

redistribuce - odplavení léčiva z místa jeho účinku do jiných tkání - ukončení účinku uplatňuje se hlavně při ukončení působení vysoce lipofilních látek na CNS - př. thiopental

DISTRIBUČNÍ OBJEM Vd = a/c - a = celkové množství léčiva v těle, c = plazmatické koncentrace poskytuje přibližnou informaci o distribuci léčiva v organismu

pod 5 - léčivo zůstává v oběhu, vazba na bílkoviny plazmy 5-20 - průnik do ECT 20-40 - ve všech tělních tekutinách nad 40 - tvoří depa ve tkáních př. dioxin - Vd = 700 l - tvoří depa v tukové tkáni

závisí na pKa léčiva, vazně na plazmatické bílkoviny, lipofilitě, vazbě na ostatní tkáně ovlivněn charakteristikami pacienta - věk, pohlaví, nemoci atd. tradiční verze platí pro jednokompartmentový model, pro vícekompartmentové ne - centrální

kompartment + tkáňové rezervoáry - pokles koncentrace léčiva je multiexponenciální popis Vd pro více kompartmentů:

Varea - distribuční objem: Varea = Cl/K = dávka/AUC*K; kde K= - rychlost poklesu koncentrace βběhem eliminační fáze

Vss - distribuční objem v ustáleném stavu, přibližně stejný jako Varea

využití: stanovení počáteční dávky k dosažení požadované plazmatické koncentrace

KOMPARTMENTOVÉ MODELY základní farmakokinetický model: kompartmenty využití: predikce časového průběhu účinku látky, klinické využití obrázková příloha - schémata, průběh hladiny léčiv v kompartmentech

1. JEDNOKOMPARTMENTOVÝ MODEL celý organismus je dobře propojený kompartment (Vd), má pouze jeden vstup (i.v.) a jeden výstup počáteční koncentrace látky: C0 = D/Vd

koncentrace v čase t závisí na rychlosti eliminace léčiva - většinou podle kinetiky 1. řádu; v tomto případě platí Ct = C0.e-t.Ke kde Ke je eliminační konstanta; pro semilogaritmické vyjádření je rovnice: ln Ct = ln C0 - Ke t

biologický poločas = doba, za kterou koncentrace klesne přesně o polovinu; t1/2 = ln2/Ke

pro reálný organismus nefunguje

2. DVOU A VÍCE KOMPARTMENTOVÝ MODEL

20

bere v potaz poměry v reálném organismu - různé prokrvení orgánů, distribuce léčiva, permeabilita kapilár

dvoukompartmentový model - pracuje s pojmy centrálního a periferního kompartmentu centrální kompartment - plazma a dobře perfundované tkáně a orgány periferní kompartment - špatně perfundované tkáně a orgány do periferního kompartmentu mohou molekuly vcházet (i vycházet) jenom přes

kompartment centrální graf průběhu hladin léčiva v čase má dvě exponenciální složky:

distribuční fáze - rychlý pokles koncentrace v centrálním kompartmentu, dána zejména přesunem léčiva do periferního

eliminační fáze - pomalý pokles, dán eliminací

KINETIKA LÉČIV kinetika 1. řádu - tradiční, většina léčiv a dalších procesů v organismu; rychlost eliminace je přímo

úměrná koncentraci látky kinetika 0. řádu - rychlost eliminace konstantní, nezávisí na koncentraci léčiva

pokles koncentrace lineární saturační kinetika - rychlé vysycení enzymu - dál nelze rychlost reakce zvýšit př. ethanol, phenytoin důsledky:

trvání účinku je výrazně závislé na dávce nelze předvídat vztah mezi dávkou a plazmatickou koncentrací při ustálené

úrovni koncentrací - není proporcionální predikovatelná koncentrace při opakovaném podávání se hladina léčiva nepředvídatelně zvyšuje

5a) PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA farmakoterapie DM II. typu - současně s úpravou životosprávy; pouze 1/3 pacientů potřebuje terapii

inzulinem

DERIVÁTY SULFONYLMOČOVINY dělení do generací:

I. generace: tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid II. generace: glibenclamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glibonurid III. generace: glimepirid

MÚ: stimulace sekrece inzulinu B-buňkami pankreatu blokáda ATP-senzitivního K+ kanálu - depolarizace membrány, aktivace napěťově řízených

Ca2+ kanálů - vstup vápníku - sekrece inzulinu působí stejně jako fyziologická stimulace sekrece inzulinu výjimkou glimepirid (III. generace) - jiný receptor; výsledek totožný

bazální sekrece se zvyšuje hlavně v prvních dnech užívání, po delším užívání se opět snižuje; zvýšená citlivost tkání na inzulin zůstává

další účinky: zvýšení vazebné schopnosti tkáňových receptorů pro inzulin, snížení sekrece glukagonu; extrapankreatické účinky prokázané experimentálně - více inzulinových receptorů na erytrocytech, monocytech a adipocytech, snížení glukoneogeneze

FK: dobré vstřebávání z GIT, vysoký stupeň vazby na bílkoviny, malý distribuční objem metabolismus jaterními oxidázami na neaktivní nebo aktivní metabolity (podle léku) vylučování močí nebo žlučí a stolicí

NÚ: málo, většinou dobře snášeny zvýšení chuti k jídlu

21

epizody hypoglykémie - nebezpečné hlavně u KV rizikových pacientů; po požití alkoholu nebo léčiv zvyšujících plazmatickou hladinu sulfonylurey

vzácně nevolnost, fotosenzitivita, retence vody, alergické reakce s pruritem velmi vzácně (pod 1%) hematologické komplikace (leukopenie, trombocytopenie) antidiuretický účinek s diluční hyponatrémií chlorpropamid - ikterus disulfiramový efekt - po požití alkoholu špatná GIT tolerance, tachykardie, hypotenze

interakce: velmi vysoký interakční potenciál - hypnotika, sedativa, NSA, kumarinová antikoagulancia, sulfinpyrazon, antibakteriální látky (sulfonamidy, trimetoprim, chlorampheicol), antimykotika, MAO-I

I: terapie DM II. typu, u neobézních pacientů lékem volby v těžších případech kombinovaná terapie - biguanidy, inhibitory -glukosidázyα

BIGUANIDY I: první volba u obézních nemocných, pro vyšší toxicitu jinak až 2. a 3. volba

kombinace se sulfonylmočovinovými deriváty přípravky: metformin, buformin snižují postprandiální hyperglykémii i glykémii po nočním hladovění MÚ: zvyšování citlivosti periferních tkání (hlavně jater a kosterního svalstva) k inzulinu

k dosažení účinku je nutná zachovaná aspoň část sekrece zvýšení vazby inzulinu na periferní tkáňové receptory další: snižování vstřebávání glukózy v tenkém střevě, zlepšení utilizace glukózy v kosterním

svalstvu, snížení glukoneogeneze stimulace anaerobní glykolýzy - zvýšená tvorba laktátu, rychlé odstranění glukózy z oběhu zásah do metabolismu lipidů - snižují LDL, VLDL, MK a TAG zvýšení fibrinolytické aktivity - inhibice PAI-1 - zlepšení reologických vlastností krve

FK: biologická dostupnost 50-60 %, maximum za 3 hodiny, poločas 4,5 hod, účinek vydrží 8-12 hodin akumulace v GIT a ve slinných žlazách vazba na albuminy nízká nemetabolizují se, vylučovány ledvinami

nevyvolávají hypoglykémii - euglykemizující, antihyperglykemizující léčiva NÚ: GIT obtíže (nauzea, zvracení, tlak v epigastriu, průjmy), kovová pachuť v ústech, nechutenství,

ubývání hmotnosti laktátová acidóza - vzácně, predispozice: poruchy ledvin a kardiopulmonální insuficience - KI! dlouhodobě - snížení absorpce B12 a kyseliny listové - megaloblastová anémie interference s antikoagulační terapií kožní alergické reakce

interakce: nevýznamné; pouze alkohol, snižují účinek thiazidových diuretik

INHIBITORY -GLUKOSIDÁZYα MÚ: zpomalení a omezení vstřebávání sacharidů v tenkém střevě doplňková léčba s jinými perorálními antidiabetiky nebo s inzulinem u DM I. acarbosa - rostlinný oligosacharid, kompetitivně inhibuje aktivitu -glukosidas - brání hydrolýze α

polysacharidů přijatých v potravě působí pouze lokálně, nevstřebává se, vylučuje se stolicí NÚ: časté, pouze v GIT - zvýšená tvorba střevních plynů - meteorismus, bolesti břicha, průjmy

edukační léčba - výskyt závisí na skladbě potravy a příjmu sacharidů v kombinaci s jinými antidiabetiky nelze upravit hypoglykémii kostkou cukru (sacharóza) - vždy

pouze glukóza (monosacharid, nemusí se štěpit) další: miglitol, voglibosa - méně nežádoucích účinků

NESULFONAMIDOVÁ PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA nesulfonamidová sekretagoga - repaglinid, nateglinid, meglitinid

22

MÚ: stimulace sekrece inzulinu blokádou ATP-senzitivního K+ kanálu na jiném receptoru než působí sulfonylmočovina

FK: dobré vstřebávání z GIT, rychlý metabolismus (poločas 1h), vylučují se žlučí thiazolidindiony - troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon

jako bonus mají výrazné antioxidační účinky - zhášeči volných radikálů MÚ: snížení inzulinové rezistence - senzitizace inzulinových receptorů

snížení glukoneogeneze, zvýšen utilizace glukózy úprava profilu lipidů, zvyšují HDL, snižují krevní tlak, příznivý vliv na endoteliální

dysfunkci receptor PPAR- - kontrola metabolismu sacharidůγ

FK: rychlé vstřebávání, zvýšená biologická dostupnost při podání s jídlem velká vazba na bílkoviny metabolismus v játrech, vylučování močí

interakce: nevýznamné, částečně s cholestyraminem a HAK NÚ: mírná retence tekutin a zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená hladina TAG, mírná anémie; s

inzulinem zvýšené riziko hypoglykémie; troglitazon hepatotoxický

NOVÉ LÁTKY princip snížení sekrece glukagonu a omezení jeho účinků exenatid - agonista inkretinových receptorů - podobný GLP-1, stimuluje sekreci inzulinu, upravuje

zvýšenou sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku nevyvolává hypoglykémii aplikace podkožně

antagonisté glukagonového receptoru - snížení produkce glukózy v játrech

5b) CENTRÁLNÍ MYORELAXANCIA – mechanismus účinku, terapeutické a nežádoucí účinky navozují relaxaci centrálním mechanismem - na úrovni míchy a vyššího CNS snížení klidového tonu svalů bez velkého vlivu na možnost volní kontrakce NÚ: snížený tonus s rizikem posturální nestability, celkový útlum CNS, ospalost, zmatenost (při per os

podání - někdy aplikace lokální, intratékálně)

BACLOFEN MÚ: derivát GABA - agonista na presynaptických GABAB receptorech - snižuje produkci cAMP, otevírá

K+ kanály a způsobuje depolarizaci membrány - snížení vstupu Ca2+, inhibice výdeje transmiteru receptory hlavně v neuronech spinální míchy - tlumí monosynaptické i polysynaptické

aktivace motorických neuronů NÚ: celkové sedativní působení, hypotonie, behaviorální změny, zmatenost, bolesti hlavy, nevolnost,

hypotenze perorální podání I: spasticita při sclerosis multiplex, po poranění míchy, po porodním poškození mozku interakce: účinek stimulován TCA

OSTATNÍ fungují přes GABA mechanismus benzodiazepiny - tetrazepam, diazepam, lorazepam; i některá další anxiolytika mephenoxalon, carisoprodolol, chorzoxazon, tolperizon, thiocolchicosid často kombinované přípravky s analgetikem - hlavně paracetamol

LÁTKY PŮSOBÍCÍ JINÝMI MECHANISMY

23

BOTULOTOXIN MÚ: interference s proteiny účastnícími se skladování neurotransmiteru - typ A degraduje SNAP 25,

typ B inhibuje synaptobrevin - inhibice uvolňování ACH z nervového zakončení - chemická denervace obnovení funkce až po syntéze nových proteinů - účinek trvá až 3 měsíce

I: blefarospasmus, hemifaciální spasmy, spastická tortikolis a další neurologická onemocnění; kosmetické zákroky

aplikace i.m. nebo s.c. do místa spasmu potenciace látkami ovlivňujícími nervosvalový přenos - aminoglykosidy a jiná ATB, myorelaxancia

DANTROLEN myorelaxační působení - blok uvolňování iontů Ca2+ ze sarkoplazmatického retikula - přerušení

spřažení excitace s kontrakcí I: spasmy u iktu, sclerosis multiplex, maligní neuroleptický syndrom, maligní hypertermie maligní hypertermie

geneticky podmíněná reakce na kombinaci suxamethonia s halothanem nadměrné uvolnění Ca2+ z retikula v kosterních svalech s hypertermií a metabolickou

acidózou podání pouze i.v. ve stoupajících dávkách; metabolizován v játrech, poločas asi 8 hodin NÚ: celková slabost, malátnost, závratě, průjmy, poruchy funkce jater

6a) FARMAKOKINETIKA; ZÁKLADNÍ PARAMETRY A VZORCE PRO VÝPOČET PARAMETRŮ, VÝZNAM JEDNOTLIVÝCH PARAMETRŮ

primární FK parametry = clearance, distribuční objem, biologická dostupnost léčiva všechny ostatní parametry jsou sekundární

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST množství léčiva, které dosáhlo systémové cirkulace vyjádřené jako frakce dávky bere v potaz (v případě per os podání) jak absorpci, tak lokální metabolickou degradaci léčiva metabolická degradace značně individuální (různé enzymové složení, pH a spol.) - biologická

dostupnost přesně zahrnuje jenom přípravek individuálně podaný za určitých podmínek nebere v potaz rychlost absorpce výpočet: F = AUC p.o./AUC i.v. praktický význam: srovnání AUC léčiva po podání dvou různých lékových forem absolutní: srovnání s podáním i.v.; relativní - srovnání dvou jiných cest podání vlivy: cesta podání, vlastnosti léku a lékové formy, first-pass efekt, transportéry ve střevní stěně a v

játrech, lékové interakce, onemocnění GIT

DISTRIBUČNÍ OBJEM Vd = a/c - a = celkové množství léčiva v těle, c = plazmatické koncentrace poskytuje přibližnou informaci o distribuci léčiva v organismu

pod 5 - léčivo zůstává v oběhu, vazba na bílkoviny plazmy 5-20 - průnik do ECT 20-40 - ve všech tělních tekutinách nad 40 - tvoří depa ve tkáních př. dioxin - Vd = 700 l - tvoří depa v tukové tkáni

závisí na pKa léčiva, vazně na plazmatické bílkoviny, lipofilitě, vazbě na ostatní tkáně ovlivněn charakteristikami pacienta - věk, pohlaví, nemoci atd.

24

tradiční verze platí pro jednokompartmentový model, pro vícekompartmentové ne - centrální kompartment + tkáňové rezervoáry - pokles koncentrace léčiva je multiexponenciální

popis Vd pro více kompartmentů: Varea - distribuční objem: Varea = Cl/K = dávka/AUC*K; kde K= - rychlost poklesu koncentrace β

během eliminační fáze Vss - distribuční objem v ustáleném stavu, přibližně stejný jako Varea

využití: stanovení počáteční dávky k dosažení požadované plazmatické koncentrace

další parametry v otázce 47a

6b) ANTIKOAGULANCIA (HEPARIN, NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY, PERORÁLNÍ ANTIKOAGULANCIA), NOAC (nová perorální antikoagulancia)

antikoagulancia = látky, které zabraňují srážení krve působením na koagulační systém základní dělení na tři skupiny

INDIKACE ANTIKOAGULANCIÍ profylaxe žilních i arteriálních tromboembolických onemocnění - neúčinné na již vytvořený trombus! hluboká žilní trombóza, plicní embolizace, arteriální embolizace, prevence arteriální embolizace při

postižení chlopní, fibrilaci síní a AIM (někdy upřednostňována fibrinolytika)

1. PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA (HEPARIN A JEHO DERIVÁTY)

HEPARIN směs kyselých mukopolysacharidů, elektronegativní produkt žírných buněk, přítomen v játrech, plicích a ve střevě mechanismus: závislý na antitrombinu III - specifický inaktivátor trombinu

heparin nutný pro funkci antitrombinu III inhibice trombinu a dalších koagulačních faktorů (Xa)

farmakologický účinek: v krvi pouze ve stopových množstvích antilipidemický účinek - vyplavuje lipoproteinovou lipázu z endotelu snižuje adhezivitu destiček k endotelu, snižuje vyplavování PDGF antikoagulační účinek - in vivo i in vitro

FK: neabsorbuje se po perorálním podání - nutno parenterálně okamžitý účinek po podání i.v. subkutánní podání - účinek po cca 2 hodinách nikdy ne intramuskulárně - lokální dráždění, vznik hematomů není vylučován do mateřského mléka, neprochází placentou biotransformace v játrech, exkrece ledvinami eliminační poločas úměrný dávce

NÚ: krvácení - močové ústrojí, GIT, nadledviny indukce trombocytopenie - autoimunitní mechanismy hypersenzitivní reakce po dlouhodobém podávání osteoporóza

KI: absolutní - aktivní krvácení, stav po čerstvém chirurgickém zákroku, maligní hypertenze relativní - trombocytopenie, hrozící potrat, závažné poškození jater nebo ledvin

interakce: antiagregancia - zvýšené riziko krvácení, bazické látky (antihistaminika, chinidin, fenothiaziny, tetracykliny) - precipitace v kontaktu s kyselým heparinem

25

specifický antagonista - protamin sulfát - antidotum při předávkování, s heparinem tvoří ireverzibilní komplexy; podání pomalu i.v.

NÚ: trombotické komplikace, hypotenze, dyspnoe pooperačně kombinace s dihydroergotaminem - kombinace antikoagulace a selektivní

venokonstrikce - prevence trombóz monitorování: aPTT, trombinový čas, hladina antitrombinu III

NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY zástupci: nadroparin, enoxaparin, dalteparin, parnaparin, reviparin, sulodexid lepší antikoagulační účinek, méně NÚ (krvácení, trombocyotpenie) hlavní působení proti Xa aplikace s.c., preferenčně do břicha sulodexid - heparinová a dermatanová složka; antikoagulační účinek, aktivace lipoproteinové lipázy,

protektivní účinky na edotel; možno i per os a i.v. I: profylaxe TEN - hemodialýza, chirurgie; léčba akutní hluboké žilní trombózy

sulodexid - oftalmologie, kardiologie, diabetologie dlouhodobý efekt, vyšší bezpečnost než heparin

2. NEPŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA (PERORÁLNÍ) deriváty 4-hydroxykumarinu nebo indan-1,3-dionu - strukturálně podobné vitaminu K mechanismus: kompetitivní antagonista vitaminu K - účinnost pouze in vivo

blokáda regenerace vitaminu K - porucha syntézy II, VII, IX, X, XIV farmakologický účinek: pozdní nástup - 2-3 dny do plného účinku; změny při příjmu většího

množství vit. K nebo snížené absorpci vit. K

WARFARIN FK: rychlá absorpce z GIT, vazba na bílkoviny krevní plazmy - přes 99% (interakce s dalšími léky

vázajícími se na albumin), dlouhý poločas (36 hodin), účinek 5-7 dní neprostupuje hematoencefalickou bariérou, prostupuje placentou - vysoce teratogenní,

hemoragie u plodu metabolismus: mikrosomální systém jater, vylučování žlučí do střeva - částečná reabsorpce;

vyloučení močí i stolicí NÚ: krvácení - kůže, sliznice (GIT, ledviny, mozek, děloha, plíce)

vzácné: průjem, nekrózy tenkého střeva a kůže, dermatitida KI: gastrointestinální ulcerace, trombocytopenie, závažná onemocnění ledvin a jater, maligní

hypertenze, chronický alkoholismus, těhotenství antidotum: vitamin K - nástup za 24 hodin, závažné hemoragie nebo akutní operace - podání plazmy s

chybějícími koagulačními faktory monitorování: INR - začátek po 2 dnech, později 1x týdně, vždy při změně ostatní farmakoterapie

cílové hodnoty INR 2-3, pro operaci chlopní 2,5 - 3,5 od 3 riziko krvácení do GIT, od 4 riziko krvácení do CNS

interakce: cca se 40 různými látkami - indukce a inhibice jaterních enzymů, interakce se syntézou nebo katabolismem koagulačních faktorů, vytěsnění z vazby na albumin

zvýšení účinku: alkohol (akutní intoxikace), allopurinol, ASA, kortikoidy, ATB, cimetidin, clofibrát, některá NSA, lovastatin, metronidazol, perorální hypoglykemika, phenylbutazon, chinin a chinidin, TCA, velké dávky vitaminu E, isoniazid

snížení účinku: alkohol chronicky, antacida, barbituráty, carbamazepin, cholestyramin, diuretika, meprobamát, perorální kontraceptiva, penicilin, primidon, vitamin K

nízký terapeutický index - individualizace dávkování! pacient musí být vybaven instrukcemi a informačním náramkem nebo kartičkou

26

podání: perorálně nebo injekčně využití pro deratizaci metabolismus přes CYP 2C9 - vliv polymorfismu na metabolismus - zvažována rutinní genotypizace

DICUMAROL FK: zpožděná absorpce, nekompletní; biologický poločas a doba účinnosti závisí na dávce - mezi 2-10

dny

PELENTAN (ETHYLBISCUMACETÁT) FK: zpožděná absorpce, nekompletní, nestabilní farmakokinetika, vazba na krevní bílkoviny

poločas průměrně 2,5 hodin; silně variabilní

FENPROCUMON FK: zpožděná absorpce, nekompletní; dlouhý poločas, účinek až 2 týdny

3. PŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU

XIMELAGATRAN nové antikoagulancium - fixní dávka bez nutnosti častých úprav, větší terapeutická šíře než warfarin,

nevyžaduje neustálé monitorování INR neúčinný prekurzor: ximelagatran - konvertován na aktivní melagatran - přímo inhibuje trombin

(účinek trombinu i syntézu nového trombinu) I: prevence a léčba venózní TEN, prevence AIM u fibrilace síní, možnost profylaxe tzv. syndromu třetí

třídy podání: perorálně i parenterálně podobné látky: lepirudin, bivalirudin, argatroban - pouze parenterální podání účinek: antikoagulační bez zásadního vlivu na INR, nezávislý na antitrombinu III, inhibuje i fibrin

vázaný na trombinu, snižuje hmotnost trombu FK: rychlá absorpce, biologická dostupnost cca 20% - ximelagatran

melagatran - eliminace ledvinami nástup účinku rychlý, podávání 2x denně

7a) DIURETIKA (DĚLENÍ, MECHANISMUS ÚČINKU, UŽITÍ)- diuretika = látky zvyšující diurézu- místem působení ledviny – snižují tubulární resorpci sodíku a vody – vylučování vody vede ke snížení

plazmatického objemu, zvyšuje se koloidně-osmotický tlak, intersticiální tekutina se přesouvá do cévního řečiště

při rychlém poklesu aktivace kontraregulace – RAAS příspěvek dalších účinků: vazodilatace – při dlouhodobém podávání klesá periferní cévní

rezistence a TK – pravděpodobně díky snížení obsahu Na+ ve stěně cév a snížení citlivosti na presorické podněty: pokles Na+ snižuje aktivitu Na+/Ca2+ transportu - méně vápníku v buňkách

snížení dotížení, snížení žilního návratu a venodilatace – usnadnění práce srdce- tubulární sekrecí vstupují do moči, působí na luminální straně tubulů (kromě aldosteronových

antagonistů)- dělení podle místa působení

DIURETIKA PŮSOBÍCÍ V   PROXIMÁLNÍM TUBULU Acetazolamid

27

- MÚ: inhibice karboanhydrázy – snížení rozkladu H2CO3 na vodu a CO2 snižuje dostup H+ pro Na+/H+ antiport spolu se snížením vstřebávání HCO3

- - zvýšené vstřebávání chloridů – vznik metabolické hyperchloremické acidózy

- malé diuretické působení, účinek snížen zvýšeným vstřebáváním vody a natria v distálním nefronu- I: glaukom – snižuje nitrooční tlak- NÚ: metabolická acidóza, hypokalémie

Mannitol- MÚ: osmotické diuretikum – podání 10% nebo 20% hyperosmolárního roztoku- I: akutní renální insuficience ze snížené perfuze při hypotenzi, zvýšený intrakraniální tlak, zvýšený

nitrooční tlak, navození forsírované diurézy při intoxikacích (barbituráty, analgetika, psychotropní léčiva)

- kombinace s furosemidem – lepší účinek, ale zvýšení toxicity furosemidu- NÚ: narušení vodní a iontové rovnováhy; na začátku léčby zvýšená koncentrace sodíku v plazmě –

zvýšení oběhové zátěže; při delším podávání hypertonická dehydratace klinicky: křeče, žízeň, tachykardie, plicní edém, srdeční nedostatečnost

- KI: dehydratace, poruchy vodní a iontové rovnováhy, závažnější formy srdečního selhání, hypertenze

KLIČKOVÁ DIURETIKA (PŮSOBÍCÍ V   HENLEOVĚ KLIČCE) Furosemid- silné, ale krátké diuretické působení + vazodilatační účinek snižující preload- MÚ: inhibice kotransportu Na+/2Cl-/K+ + vliv na draslíkové a chloridové kanály na bazolaterální

membráně narušení osmotické stratifikace dřeně, snížení reabsorpce vody

- I: akutní stavy – plicní edém, městnavé srdeční selhání, hypertonická krize, hyperkalcémie, některé intoxikace + pacienti nedostatečně reagující na thiazidy

- podání i.v., nástup do 10 min, účinek trvá 2-3 hod; diuréza se zvyšuje s podanou dávkou (až 4l za 24 hod)

- funguje i u snížených renálních funkcí s glomerulární filtrací pod 0,5 ml/s- NÚ: poruchy vodní a iontové rovnováhy – hypokalémie, hypokalcémie, snížení hořčíku

hypokalémie nebezpečná u kardiaků, hypertoniků, při metabolické acidóze, u jaterní cirhózy a u starších nemocných

hypovolémie s hemokoncentrací, dehydratace, hypotenze hyperurikémie, GIT obtíže, exantémy, poruchy krvetvorby při vysokých dávkách možnost vzniku poruch sluchu metabolická alkalóza – hypokalcemická, hypochloremická snížení tubulární resorpce Ca2+a Mg2+

- interakce: zvýšení toxicity srdečních glykosidů, lithia, nefrotoxicita jiných léčiv- další zástupci skupiny: torasemid, etozolin, bumetanid, kyselina etakrynová – v ČR

neregistrovány působení jako furosemid, prodloužená doba účinku torasemid – působí asi 6 hodin; příznivější poměr vylučování sodík-draslík

DIURETIKA PŮSOBÍCÍ V   DISTÁLNÍM TUBULU Thiazidy- zástupci: hydrochlorthiazid, chlortalidon a další podobné sulfonamidy, indapamid

chlortalidon – účinek prodloužený až na 72 hodin- slabší, ale delší působení než diuretika Henleovy kličky- malý účinek při poruchách funkce ledvin- MÚ: blok kotransportu Na-Cl – víc iontů v distálnějších úsecích nefronu, zvýšení vylučování draslíku

28

snížení vylučování vápníku- I: zejména hypertenze – látky s vazodilatačním účinkem a menším množstvím NÚ (indapamid –

působí cca 24 hod) další: terapie hyperkalciurie, osteoporóza, terapie nefrogenního diabetes insipidus

- pouze v malých dávkách – ve vyšších dávkách se stupňují nežádoucí účinky bez vyššího diuretického efektu

- nástup plného účinku postupný, rozvíjí se během cca 4 týdnů- podávají se samostatně, s diuretikem šetřícím draslík nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy

potenciace účinku v kombinaci s furosemidem u nemocných s dobrou funkcí ledvin lze kombinovat s diuretiky šetřícími draslík (amilorid)

- NÚ: slabost, svalové křeče, impotence, metabolické změny závislé na dávce: deplece draslíku, hyperurikémie, manifestace nebo zhoršení diabetu nepříznivý vliv na lipidové spektrum – hypercholesterolémie, triacylglycerolémie

DIURETIKA PŮSOBÍCÍ VE SBĚRACÍM KANÁLKUDiuretika šetřící draslík- zástupci: amilorid, triamteren- hlavní účinek: snížení ztrát draslíku, nemají nepříznivý vliv na lipidové spektrum; diuretický účinek

pouze malý- MÚ: blok sodíkových kanálů – snížení vstřebávání Na+

- I: prevence hypokalémie při léčbě hypertenze, chronické srdeční insuficience a edémových stavů- NÚ: podobně jako antagonisté aldosteronu

triamteren – poškození tubulů, vznik renálních konkrementů

Antagonisté aldosteronových receptorů- zástupci: spironolacton, eplerenon (neregistrovaný)- MÚ: antagoista receptorů + snížení činnosti protonových pump – rozvoj metabolické acidózy- I: jaterní cirhóza, primární hyperaldosteronismus, chronické srdeční selhání (NYHA III-IV)- účinek: snížení vylučování kalia, blokáda růstového působení aldosteronu – podpora fibrózy a

remodelace myokardu – pozitivní vliv na kvalitu života, funkční stav i mortalitu léčených- nitrožilní verze: canrenoát – aktivní metabolit spironolactonu, v ČR neregistrovaný- NÚ: hyperkalémie, metabolická acidóza, u mužů gynekomastie a poruchy potence, u žen virilizace a

mastodynie- Interakce s léčivy zvyšujícími koncentraci draslíku – ACE inhibitory, blokátory AT1 receptorů, NSA,

adrenergní -blokátoryβ

Aquaretika – nové, experimentální látky – blokátory receptorů pro vazopresin; zvyšují diurézu bez vylučování natria (hyponatrémie je u edémových stavů negativní prognostický faktor)

INDIKACE:- navození diurézy – udržení sodíkové rovnováhy a odpovídajícího objemu tekutin- jedno ze základních léčiv v terapii srdečního selhání a edémových stavů různého původu (hlavně

onemocnění jater a ledvin)- ascites a periferní otoky u jaterní cirhózy – základním opatřením klidový režim a restrikce sodíku

lék volby: spironolacton – při nedostatečném účinku se kombinuje s furosemidem NÚ: poměrně často gynekomastie – nutno nahradit amiloridem nikdy nezahajovat léčbu u nemocných s horšícími se jaterními nebo renálními funkcemi

- otoky u nefrotického syndromu – nutno snížit přívod sodíku v dietě lék volby furosemid, dávkování vysoké – až 500 mg denně nedostatečná odpověď: kombinace furosemidu s albuminem nebo osmotickým diuretikem

29

- terapie arteriální hypertenze- léčba mozkového edému a navození forsírované diurézy

7b) ZÁSADY LÉČBY BOLESTI, PŘEHLED ANALGETIKBOLEST nepříjemný vjem provázený negativní emoční a psychickou složkou s motorickou a vegetativní

odezvou typy:

akutní - informace o poškození organismu, podněcuje únikové reakce chronická nenádorová bolest - samostatné onemocnění, bez biologicky prospěšné funkce

FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA BOLESTI analgetika = léčiva, která selektivně tlumí bolest bez ztráty vědomí, bez výrazného ovlivnění

percepce jiných podnětů (hmat, teplo etc.) a bez vlivu na motoriku

1. OPIOIDNÍ ANALGETIKA vysoká analgetická účinnost, tlumení somatické i viscerální bolesti inhibují algognostickou = lokalizační i algothymickou = emoční složku bolesti místo účinku spinálně a supraspinálně riziko vzniku drogové závislosti - spadají pod kategorii omamných a psychotropních látek látky podobné morfiu = opiáty; opioidy = endogenní i syntetické opioidní peptidy, jejichž účinek lze

blokovat antagonisty opioidů typu naloxonu

2. NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY (neopioidní a., analgetika - antipyretika) periferní analgetický účinek

3. ADJUVANTNÍ LÉČBA neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva (TCA, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu)

- potlačení emoční složky bolesti neuropatická bolest - antiepileptika, antidepresiva lokální anestetika - přerušení vedení bolesti antimigrenika tlumení kostní bolesti - bisfosfonáty, kalcitonin glukokortikoidy - u bolesti nádorové, zánětlivé, neuropatické

ZÁSADY LÉČBY BOLESTI hodnocení bolesti:

doba trvání akutní - úrazy, nemoci etc., 3 - 6 měsíců, s vegetativní odezvou, většinou pálivá,

bodavá chronická - nad 3 - 6 měsíců, celkové zhoršení kvality života, přetrvává i po

odstranění příčiny charakter bolesti a časový průběh intenzita anamnéza faktory ovlivňující průběh bolesti

základem objektivizace vizuálně analogová škála - VAS 10 (0 nebolí - 10 maximální bolest) bolest podle intenzity:

slabá - nepatrný vliv na organismus, při odpoutání pozornosti na ni lze zapomenout střední - patrný vliv na organismus, ruší spánek i běžnou činnost

30

silná - snášena jako krajní nepříjemnost, změny tlaku, pocení nesnesitelná - křik a pláč bez ohledu na okolí, může přejít v šok, bez tlumení i smrt

obecné zásady: volba a vedení léčby na základě charakteru a intenzity bolesti, klinického stavu, případně

biologického původu (nádorová x nenádorová) u intenzivní bolesti (koliky, IM) parenterálně, jinak preferenčně neinvazivní podání monitorování účinnosti léčby a nežádoucích účinků - prospěch by měl být větší než NÚ kombinace neopioidních a opioidních analgetik má synergistický účinek; kombinace NSAID

pouze zvyšuje NÚ - nikdy nekombinovat! strategie ve 3 stupních

1) mírná až střední bolest (VAS 1-3) NSAID - ibuprofen, diklofenak, ASA při KI NSAID - paracetamol, tramadol

2) střední až silná bolest (VAS 4-7) klasické NSAID - ibuprofen, diklofenak - vyšší dávky netradiční NSAID - nimesulid, metamizol, vhodné analgetické kombinace kontraindikace NSAID - paracetamol + kodein, paracetamol + tramadol, kombinace šetrné ke GIT,

metamizol

3) velmi silná bolest (VAS 8-10) silné opioidy - morfin, pethidin; per os oxykodon nebo morfin možná kombinace s paracetamolem nebo NSAID

8a) ANTIEPILEPTIKA (skupiny antiepileptik včetně novějších látek, mechanismus účinku, zásady podávání antiepileptik, volba léku při různých typech epilepsie).

epilepsie = chronické záchvatovité onemocnění podmíněné excesivní elektrickou aktivitou mozkových neuronů, vyskytuje se cca u 1% populace

záchvaty ložiskové (parciální) nebo generalizované (vždy se ztrátou vědomí) klinicky:

kvantitativní nebo kvalitativní porucha vědomí (absence, petit mal) abnormální motorická aktivita - tonické nebo klonické křeče (grand mal) vegetativní příznaky - změna reakce zornic a vazomotoriky, závratě, nevolnost, zvracení somatosenzitivní příznaky - halucinace, parestezie psychické příznaky - pláč, smích, různé psychické prožitky

podle příčiny primární (idiopatické) nebo sekundární status epilepticus - extrémně dlouhý záchvat (nad 5 minut tonické nebo klonické křeče) nebo

záchvaty navazující na sebe v rychlém sledu v ojedinělých případech možná chirurgická léčba, standardem je farmakoterapie (symptomatická) -

cílem je zamezit záchvatům nebo aspoň omezit jejich frekvenci a intenzitu zásady farmakoterapie:

kontinuální a dlouhodobá monitorování pacienta - hladiny léků, výskyt nežádoucích účinků monoterapie, více léků až při selhání monoterapie nevysazovat náhle - akutní zhoršení stavu

odpověď je asi 75% - u 50% záchvaty vymizí, u 25% aspoň výrazně redukuje

MECHANISMUS ÚČINKU ANTIEPILEPTIK

31

stabilizace membrány neuronů vazba na sodíkový kanál a prodloužení stavu inaktivace - phenytoin, carbamazepin,

lamotrigin vazba na T typ vápníkových kanálů - ethosuximid, trimethadion - důležité na záchvaty typu

absence vliv na inhibiční nebo excitační neurotransmiterové funkce

zvýšení vlivu GABA na GABAA-receptorech - hyperpolarizace membrán vazba na chloridový kanál receptoru - barbituráty, benzodiazepiny syntéza receptorů - valproát degradace receptorů - valproát, vigabatrin

omezení excitačního vlivu glutamátu - felbamát

ROZDĚLENÍ ANTIEPILEPTIK

I. generaceBARBITURÁTY - Phenobarbital nejstarší lék, jeden z mála antiepileptických barbiturátů účinný na tonicko-klonické záchvaty, jenom u některých typů parciálních MÚ: vliv na chloridový kanál GABA receptoru NÚ: výrazné sedativní působení FK: dlouhý poločas eliminace - vhodný pro chronické dávkování, velká terapeutická šíře málo nežádoucích účinků - vhodný pro děti a pacienty s alergií na jiná antiepileptika KI: porfyrie interakce: induktor CYP 450 systému - navozuje i svou vlastní toleranci prekurzor: primidon - používán ve stejných indikacích

PHENYTOIN (hydantoiny) účinný na tonicko-klonické a částečné záchvaty, nefunguje na absence MÚ: inhibice sodíkových kanálů, další: regulace aktivity Na+/K+-ATPázy, kalmodulinového

enzymového systému a chloridových kanálů, vliv na uvolňování neurotransmiterů méně sedativní než phenobarbital FK: dobře se vstřebává v GIT, v plazmě vázán na albumin (80-90%) - dlouhý poločas eliminace,

prodloužený účinek metabolismus v játrech; při vysycení oxidázového systému alternativní cesty - nelineární

změny kinetiky! indukuje CYP 450 podání perorálně (variabilní dostupnost), i.v.

intoxikace: nystagmus, vertigo, ataxie, psychotické symptomy, zvýšení frekvence záchvatů NÚ: hyperplazie dásní, hirsutismus, megaloblastová anémie (porucha metabolismu kyseliny listové),

osteomalacie alternativa: mephenytoin - méně NÚ, ale vyšší toxicita

ETHOSUXIMID lék volby při záchvatech typu absence MÚ: inhibiční působení na T-typ vápníkových kanálů FK: dobré a kompletní vstřebání z GIT, poločas cca 50 hodin NÚ: nauzea, zvracení, ospalost, poruchy spánku, bolesti hlavy derivát mesuximid - podobný, jen více toxický

II. generaceCARBAMAZEPIN tonicko-klonické a částečné záchvaty

32

derivát tricyklických antidepresiv; další indikace - maniodepresivní poruchy, neuropatické bolesti záchvatovitého typu (neuralgie trigeminu)

MÚ: inhibice sodíkových kanálů NÚ: závislé na dávce; ataxie, ospalost, poruchy vidění a diplopie, kožní reakce, GIT potíže,

hyponatrémie, jaterní selhání a selhání krvetvorby méně nežádoucích účinků má derivát oxakarbamazepinVALPROÁT generalizované záchvaty typu absencí, myoklonie, tonicko-klonické křeče MÚ: inhibice biodegradace GABA, potenciace účinků GABA, vliv na funkci Na kanálů, antagonizuje

epileptogenní účinky metabolitu GABA (GBH) FK: dobře vstřebáván po perorálním podání, poločas 15 hodin, metabolity vylučovány močí inhibitor CYP 450 systému! NÚ: ztráta vlasů, nárůst hmotnosti, hepatotoxické působení (první příznak: zvýšená aktivita sérových

transamináz), teratogenní - defekt typu spina bifida používá se valproát samotný nebo soli

BENZODIAZEPINY MÚ: potenciace účinků GABA vazbou na receptory; při vysokých dávkách mají vliv i na Na kanály clonazepam - lék volby při myoklonických záchvatech, generalizovaných záchvatech a křečích,

adjuvantní lék na částečné záchvaty, i.v. na status epilepticus; rychlý vznik tolerance sedace - vyšší při současném požití alkoholu, opioidů nebo hypnosedativ u 50% pacientů paradoxní excitační reakce

diazepam, lorazepam - na status epilepticus; d. rychlejší nástup a kratší účinek, l. delší clobazam - menší sedativní účinky

III. generaceGABAPENTIN analog GABA, prostupuje hematoencefalickou bariérou tonicko-klonické a částečné záchvaty NÚ: minimálně - somnolence, ataxie, agresivita u dětí neinteraguje s ostatními antiepileptiky - možná kombinovaná terapie

VIGABATRIN MÚ: analog GABA - ireverzibilně inhibuje biodegradační enzym GABA-transaminázu účinek dlouhodobý, nevzniká tolerance I: epilepsie refrakterní na jinou terapii NÚ: minimálně; psychotické účinky další indikace: bipolární afektivní poruchy, tardivní dyskineze, spasticita, bolest

LAMOTRIGIN MÚ: inhibice sodíkových kanálů, inhibice uvolňování excitačních aminokyselin lék volby na částečné záchvaty (i se sekundární generalizací), tonicko-klonické křeče monoterapie i v kombinaci - při kombinaci s induktory CYP 450 nutno zvýšit dávku, s valproátem

snížit NÚ: ospalost, bolesti hlavy, ataxie, diplopie, psychotropní účinky, idiosynkratické kožní reakce další účinky: zlepšení kognitivních funkcí, analgetické působení; provokace agresivity u epileptiků

TOPIRAMÁT MÚ: blokáda sodíkových kanálů, usnadnění GABA funkcí, blokáda AMPA glutamátových receptorů NÚ: inhibice karboanhydrázy - tvorba ledvinových kamenů; ospalost, apatie, nervozita, poruchy

koncentrace, parestezie I: jako phenytoin

33

FK: dobré vstřebávání, lineární kinetika, malá vazba na bílkoviny, vylučován hlavně nezměněn ledvinami

ne u těhotných a malých dětí

FELBAMÁT MÚ: komplexní - kanály, GABA, blok glycinového vazebného místa na NMDA receptoru parciální i generalizované záchvaty; neuroprotektivní účinky NÚ: anorexie, nausea, podrážděnost, poruchy spánku, poruchy vidění; dlouhodobě aplastická anémie

a poruchy jaterních funkcí

TIAGABIN MÚ: analog GABA - vazba na reuptake transportér, brání zpětnému vychytávání I: parciální záchvaty FK: plazmatický poločas krátký, zkracuje se při kombinované terapii s indukcí CYP 450NÚ: únava, sedace, bolesti hlavy, třes, průjem, zmatenost, deprese

8b) LÉČBA ANAFYLAKTICKÉHO ŠOKU• anafylaktická reakce - komplexní multiorgánová závažnější reakce I. typu přecitlivělosti• ze 75% připadá na peniciliny• začíná do 15 minut po podání léčiva• první příznaky: náhlé svědění - palmární, plantární, axilární; dále difuzní erytém (začíná na

trupu), vyrážka• edém měkkých tkání - periorbitální, periorální, případně genitální; edém laryngu - problém s

polykáním a s dýcháním• bronchospasmus - tlak na hrudi, problémy s dýcháním - tachypnoe• hypotenze a arytmie, tachykardie• anafylaktický šok• šokový stav v důsledku plně vyjádřené anafylaktické reakce, může progredovat do celkového

kolapsu a multiorgánového selhání• letální v 1-2% případů• RF: vyšší dávka léčiva, vyšší věk, astmatici a atopici• hypotenze, tachykardie, tachypnoe, teplá suchá růžová kůže• terapie: • v první fázi nefarmakologické postupy - elevace končetin, prevence podchlazení• zajištění ventilace - kyslíková maska, intubace, koniopunkce• analgosedace i.v. - midazolam• doplnění objemu (přestoupil extravazálně) - koloidy a krystaloidy - poměr 1:2, cca 30 ml na

10 kg tělesné hmotnosti• adrenalin - zvýšení srdečního výdeje a úprava periferní rezistence• při resuscitaci bolus 1-3 mg• infuze nebo 0,3 - 0,5 mg s.c. co 10-15 minut (ředění 1:1000)• akutní pomoc - adrenalinová pera - s.c. nebo i.m.• glukokortikoidy i.v. - methylprednisolon 1-2 mg/kg; při bronchospasmu β2 mimetika• antihistaminika H1 - bisulepin i.v.

9a) PARKINSONOVA NEMOC, ALZHEIMEROVA DEMENCE A DALŠÍ DEGENERATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ CNS - SOUČASNÉ MOŽNOSTI FARMAKOTERAPIE

34

možnosti farmakologického ovlivnění neurodegenerativních chorob jsou pouze malé - kompenzační mechanismy CNS jsou pouze omezené, příčiny vzniku neznámé

patofyziologie: oxidační stres, excitotoxicita, apoptóza neuronů - poškozování buněk, současný vliv nedostatku růstových faktorů

demence = stav ireverzibilních a postupujících poruch vyšších kortikálních funkcí - poškozeny učení, paměť, kontrola emocionálních reakcí, kvalita vědomí

FARMAKOTERAPIE ALZHEIMEROVY CHOROBY onemocnění:

cca 50-60% všech demencí, nad 70 let více u žen než u mužů, v nižším věku stejně příznaky: progredující porucha paměti a prostorové orientace, ztráta intelektuálních a

sociálních dovedností, emocionální labilita, agitovanost, úzkost, deprese, agresivita, narušení cyklu spánek-bdění

úbytek neuronů v hippokampu a předním mozku možný familiární výskyt - mutace v genu pro -amyloid - tvorba extracelulárních plaků a β

intracelulárních klubek tau proteinu dysfunkce neuronů - narušení iontové a metabolické rovnováhy, oxidační poškození poškození transmiterových funkcí: cholinergní mediace v oblastech významných pro

kognitivní a paměťové funkce, snížená aktivita ACHE, snížení denzity ACH receptorů, tvorba patologických vápníkových kanálů

riziko: mutace pro -amyloid, presenilin 1 a 2 (AD), vysoká hladina apoproteinu Eβ využívané léky: kognitiva a nootropika kognitiva - nejčastěji využívané léky

zlepšují pozornost a paměťové schopnosti zejména cholinomimetické účinky inhibitory acetylcholoinesterázy - zlepšení paměti a kognitivních funkcí asi u 40% léčených

physostigmin, tacriny - obsolentní, závažné NÚ - hepatotoxicita donepezil - reverzibilní nekompetitivní ACHE-I, relativně CNS selektivní rivastigmin - reverzibilní inhibitor, účinný na G1 formu enzymu (častá u

Alzheimerovy demence) NÚ: cholinergní - nauzea, bolestivé spasmy GIT, polyurie galantamin - reverzibilní, potlačené účinky na periferní parasympatikus; alostericky

moduluje nikotinové receptory - potencuje účinky ACH další: podávání cholinu a sójového lecitinu (prekurzory ACH), látky zvyšující uvolňování ACH

(hyderginy, propentophyllin, nicergolin), látky zvyšující vstup prekurzoru ACH do neuronu (L-carnitin), přímá stimulace cholinergních receptorů (arecolin, pilocarpin, milamelin)

klinicky se nevyužívají, pouze pokusy nootropika (neurodynamika) = nesourodá skupina látek s příznivým působením při indikacích

poruch vědomí, pozornosti a paměti I: akutní stavy (kraniocerebrální traumata, CMP, intoxikace), vývojová mentální retardace,

dyslexie, vertigo, organický psychosyndrom, delirium tremens, vazookluzivní krize při srpkovité anémii, Raynaudův syndrom, parkinsonismus, stav po elektrošocích

význam u Alzheimerovy nemoci nebyl jednoznačně potvrzen vlastnosti: dobrý prostup hematoencefalickou bariérou účinek: zvyšují extrakční kvocient a obrat kyslíku a glukózy v neuronech, odstraňují lokální

vazospasmy (nemají přímý vazodilatační účinek!), dezinhibiční působení na destičky, reologické účinky

další specifické účinky mají jednotlivá nootropika - cholinergní, glutamátergní zástupci:

meclofenoxát - součástí molekuly je růstový faktor auxin pyritinol - derivát vit. B6 piracetam - derivát GABA, pramiracetam, oxiracetam, aniracetam

35

vazodilatancia mozkových cév - dihydroergotoxin, flunarizin, cinnarizin, pentoxifyllin, naftidrofuryl

použití perorální i injekční, nutné dlouhodobé užívání ostatní léčiva

neurotropní růstové faktory inhibice tvorby a ukládání -amyloidu a tau proteinuβ - NSA, statiny potlačení excitotoxicity - inhibitory vápníkových kanálů, antioxidancia (vit. C a E, gingko, -β

karotenoidy) inhibitory glutamátergních receptorů (NMDA) - memantin - indikován u středně těžké až

těžké Alzheimerovy choroby, hodně NÚ (zmatenost, halucinace, závratě, bolesti hlavy, neuróza)

FARMAKOTERAPIE PARKINSONOVY CHOROBY charakteristika: neurodegenerativní choroba způsobená degenerací dopaminergních neuronů v

substantia nigra a následnou deplecí dopaminu v bazálních gangliích příčiny: většinou klasifikována jako idiopatická choroba; vlivy neurotoxické,

environmentální, hereditární parkinsonský syndrom - virová encefalitida, cerebrovaskulární poruchy, anoxie, úrazy

hlavy, otravy (těžké kovy, oxid uhelnatý), klasická neuroleptika degenerace v substantia nigra a corpus striatum příznaky: ztráta kontroly nad volními pohyby - hlavně hypokineze; svalová rigidita, tremor

(mizí ve spánku) - hlavně kvůli změnám v aktivitě dalších systémů (ACH, NOR, serotonin, GABA)

strategie: posílení GABA transmise a oslabení cholinergního vlivu - úprava transmiterové nerovnováhy

dopaminergní léky levodopa - hlavní dopaminergní lék, prochází hematoencefalickou bariérou (na rozdíl od

dopaminu samotného), dopaminergní prekurzor FK: dobře se vstřebává z GIT, prostupuje hematoencefalickou bariérou, vychytávána

katecholaminergními neurony a dekarboxylována na dopamin; CNS účinek má asi 1% podané levodopy - zbytek dekarboxylován na periferii (dekarboxyláza, MAO, KOMT)

vždy v kombinaci s inhibitorem periferních účinků: antagonista periferních D2 receptorů - domperidon periferní inhibitory DOPA dekarboxylázy - carbidopa, benserazid -

neprostupují hematoencefalickou bariérou inhibitory KOMT - tolcapon (periferní i centrální účinky, hepatotoxický),

entacapon (jen periferní účinky, bez NÚ) léčba se zahajuje nízkými dávkami, postupně se snižuje účinnost I: pohybové problémy, kognitivní deficit, psychické projevy - monoterapie při

nesnášenlivosti DA-A, adjuvantní terapie při nedostatečnosti DA-A selektivní inhibice MAO-B v CNS - inhibice degradace dopaminu - selegilin, zkoušen

caroxazon - indikovány v časných fázích nemoci, snižují riziko psychotických epizod přímá stimulace dopaminergních receptorů

deriváty námelových alkaloidů - bromocriptin, lisurid, pergolid neergolinové deriváty - pramipexol (afinita k D3 receptorům), ropirinol (selektivní

na D2 receptory) - perorálně; apomorphin - pouze injekčně (silné emetikum - vždy v kombinaci s domperidonem)

prostupují hematoencefalickou bariérou, působí i na periferii - značné NÚ I: pacienti bez kognitivního deficitu

experimentálně antagonisté adenosinových A2A receptorů - theophyllin a spol. amantadin - antivirotikum s dopaminergními účinky

36

MÚ: zvyšuje uvolnění dopaminu z dopaminergních neuronů, mírné agonistické působení na NMDA receptorech (glutamát), snižuje zpětné vychytávání dopaminu

nelze využívat dlouhodobě, účinek mizí do 6 měsíců mírnější NÚ než ostatní dopaminergní léky

společné nežádoucí účinky dopaminergních léků: anorexie, nausea, obstipace, posturální hypotenze, srdeční arytmie, dyskineze, noční můry, neklid, nespavost, deprese, halucinace, zmatenost, psychózy; výskyt zvyšuje současné používání periferních inhibitorů KOMT, selegilinu a agonistů dopaminových receptorů

anticholinergní léky - adjuvantní léky pro potlačení aktivity ve striatu - ústup hypersalivace, tremoru, zmírnění rigidity a bradykineze

anticholinergika s preferenční aktivitou v CNS - trihexyphemidil, benzatropin, biperiden, orphenadrin

H1- antihistaminika tricyklická antidepresiva - amytriptylin nežádoucí účinky: tachykardie, zácpa, sucho v ústech, poruchy mikce, u starších pacientů

zmatenost, interference s demencí - negativní vliv na kognitivní funkce! I: převažující pohybové symptomy bez narušení kognitivních funkcí starý způsob léčby, v současnosti se příliš nepoužívají

veškerá farmakoterapie pouze symptomatická, nemá vliv na progresi choroby pokusy o kauzální terapii - lokální aplikace neurotropních faktorů (BDNF, GDNF), transplantace

dopaminergních neuronů přímo do substantia nigra (krátkodobý účinek)

HUNTINGTONOVA CHOREA charakteristika: hyperkinetická porucha, choreatické pohyby, degenerace cholinergních a

GABAergních receptorů v bazálních gangliích, zvýšená aktivita dopaminergních neuronů - nadměrná stimulace, nedostatečná inhibice GABA,

projevy mezi 30-50 rokem, AD dědičnost patologický protein huntingtin - zvýšená excitotoxicita a apoptóza

farmakoterapie: klasická antipsychotika - potlačení dopaminové aktivity na postsynaptických receptorech

chlorpromazin, haloperidol nemá vliv na progresi demence - příčina leží v postižení kortikálních neuronů

léky způsobující depleci dopaminu - reserpin, meserpin, tetrabenazin nežádoucí účinky: deprese, hypotenze

symptomatická terapie - baclofen - periferní myorelaxansléky snižující excitotoxicitu - antidepresiva, -blokátory - potlačují deprese a impulsivní chování, βsymptomatická terapie

9b) ZÁVISLOST ÚČINKU NA DÁVCE, TYPY DÁVEK, VZTAH DÁVKA-ÚČINEK, PLAZMATICKÁ HLADINA-ÚČINEK, TERAPEUTICKÉ ROZMEZÍ, terapeutický index

VZTAH MEZI DÁVKOU A ODPOVĚDÍ NA LÉČIVOKVANTITATIVNÍ HODNOCENÍ stupňovitá křivka závislosti odpovědi na dávce sleduje odpověď u jedince se změnami koncentrace léčiva křivka:

osa x - log koncentrace osa y - odpověď

hodnocení: maximální účinek léčiva, relativní účinnost

37

účinnost - vztah ke koncentraci; vyjádření jako ED50 nebo EC50 - střední efektivní koncentrace/ dávka, tj. taková koncentrace, která stačí k vyvolání 50% maximálního účinku

vliv afinity léčiva a výkonnosti transaktivačních systémů pro klinickou praxi se využívá relativní účinnost - porovnání velkostí dávek léčiva, které je nutno

podat k dosažení stejného efektu (snížení frekvence o 25 tepů, mírná sedace) maximální účinek - závisí na vnitřní aktivitě léčiva; důležitý tam, kde chci podáním léčiva vyvolat co

nejvyšší efekt

KVANTÁLNÍ HODNOCENÍ hodnocení léčiva na skupině experimentálních zvířat nebo osob hodnocení účinku na základě principu vše nebo nic - hodnotí výskyt jevu - výskyt arytmie, křeče,

úmrtí graf:

osa y - kumulativní výskyt reakcí (v %) osa x - logaritmus dávky

vyjádření závislost účinku na dávce pomocí mediánu ED50 - taková dávka, která u 50% pokusných zvířat vyvolala sledovanou odezvu

nečastěji TD50 - toxický účinek. případně LD50 - letální účinek využití pro zjištění orientačního prahu bezpečnosti léčiva:

terapeutický index - TD50/ED50 - čím vyšší poměr, tím bezpečnější látka terapeutická šíře - TD50 - ED50, případně pro použití v humánní terapii TD5 - ED95

TYPY DÁVEK LÉČIVA podprahová dávka - nevyvolá pozorovatelnou změnu sledované funkce prahová dávka - dávka s hodnotitelným účinkem terapeutická dávka - dávka nadprahová vhodná pro terapii maximální dávka - nejvyšší terapeutická dávka, která ještě nevyvolá toxické příznaky dávka nasycovací (útočná) - jednorázová, k rychlému dosažení požadované plazmatické

koncentrace dávka nasycovací - saturace vazebných míst, okamžité dosažení potřebné volné koncentrace dávka udržovací - po nasycení udržuje hladinu léčiva na požadované výši

10a) SYMPATOLYTIKA β (rozdělení; kardiální a nekardiální indikace podávání, nežádoucí účinky).

kompetitivní antagonisté adrenergních receptorůβ FK:

lipofilní - vysoká presystémová eliminace v játrech - snížená extrakce při poruchách funkce metabolismus přes CYP 2D6 - geneticky ovlivněn propranolol, alprenolol; míň pindolol, timolol

hydrofilní acebutolol, atenolol, esmolol vylučovány ledvinami - při poruchách se eliminace snižuje

vždy nutná individuální titrace dávky selektivní i neselektivní zvláštní skupina - kompetitivní dualisté = látky s vnitřní sympatomimetickou aktivitou

při použití brání stimulací receptorů vzniku výrazné bradykardie, snižuje riziko arytmií, brání snížení inotropie atd.

ÚČINKY nejvýraznější účinky na KVS

38

blokáda kardiálních β1 receptorů - snížení frekvence, vodivost, síly stahu; snížení spotřeby kyslíku myokardem

snížení uvolnění reninu účinek závislý na aktivaci sympatiku - výrazně vyšší při stresu jednorázové podání: snížení srdečního výdeje a zvýšení periferního odporu (blok

vazodilatace); při opakovaném podání periferní odpor klesá; pro okamžité snížení odporu je nutno podat látku s ISA nebo blokátor α1 receptoru

u zdravého jedince nemění srdeční výdej nepodávat u akutního nebo nekompenzovaného srdečního selhání - blokují sympatickou

reakci, která udržuje srdeční výdej a ponechávají nedotčenou vazokonstrikci - zhoršují stav snížení maximální námahové tolerance vliv na srdeční rytmus - snížení frekvence (snížení rychlosti spontánní depolarizace SA uzlu)

a zpomalení vedení ve vysokých koncentracích lokálně anestetický účinek blokádou Na+ kanálu - až při intoxikaci snížení krevního tlaku při hypertenzi (bez vlivu na normální krevní tlak)

mechanismus není přesně objasněn - kombinace: snížení uvolňování reninu, vliv na srdeční činnost, blokáda presynaptických receptorů (snížení dalšího výdeje noradrenalinu), βcentrální snížení aktivity sympatiku, vliv na baroreceptory

tlak klesá až po 1-2 týdnech užívání v dýchacím systému blokují β2 receptory - bronchokonstrikce (CHOPN, astma) neselektivní blokátory antagonizují metabolické účinky - lipolýza, glykogenolýza

diabetici - zpomalení zotavení z hypoglykémie, blok tachykardie jako varovného příznaku zvýšení VLDL a TAG, snížení HDL vyvolávají hyperkalémii blokují vlivy na třes kosterních svalů a degranulaci žírných buněk

TERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ hypertenze - jedny z nejčastěji využívaných dlouhodobých antihypertenziv

liší se FK vlastnostmi a NÚ vazodilatační přípravky - snižují i periferní odpor dlouhodobě snižují hypertrofii levé komory omezení hyperkinetické cirkulace u mladých hypertoniků a stresové tachykardie

terapie arytmií - i u feochromocytomu; jinak supraventrikulárních tachykardií hypretyreóza - symptomatická léčba; omezení tachykardie a třesu angina pectoris a ICHS - zlepšení perfuze, omezení spotřeby kyslíku myokardem, snížení frekvence

ochranný účinek u IM - snižují riziko reinfarktu, bezprostředně po IM snižují velikost ischemického ložiska a riziko úmrtí na arytmie

selektivní bez ISA další srdeční onemocnění - hypertrofická KMP, disekující aneurysma aorty, srdeční insuficience (jen

na chronické kompenzované selhání) glaukom - snížení nitroočního tlaku snížením produkce nitrokomorové vody

resorbují se - systémové účinky a interakce (pozor na verapamil) další: prevence migrény, třes kosterních svalů, anxiolýza, cirhóza - snížení tlaku v portálním systému,

snížení rizika krvácení z jícnových varixů

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY srdeční insuficience - u predisponovaných pacientů se srdečním onemocněním bradykardie, AV blokády a arytmie - kontraindikace blokátorů u poruch vedení vzruchu v kombinaci s

blokátory vápníkových kanálů až asystolie hypotenze - při léčbě hypertenze nutno individualizovat dávku bronchokonstrikce zhoršení periferního prokrvení (blok vazodilatace)

39

metabolické - hyperkalémie, zpomalení zotavení z hypoglykémie, zvýšení TAG, snížení HDL antagonizují inhibiční vliv sympatiku na degranulaci mastocytů - zesílení alergických reakcí při vysazení výrazný rebound fenomén - prudké zvýšení tlaku, zhoršení ischemie, náhlá srdeční smrt

(důsledek up regulace receptorů) průnik do CNS - poruchy spánku (nespavost, živé sny), únava, deprese KI: astma, hypotenze, dekompenzovaná srdeční insuficience, bradykardie, AV blokády, diabetes interakce: zvyšují účinek ostatních antihypetenziv, interakce s blokátory vápníkových kanálů a

antiarytmiky; zvýšení účinku perorálních antidiabetik atd.

ZÁSTUPCINeselektivní bez ISA

nejstarší propranolol - referenční látka metipranolol, nadolol, sotalol (antiarytmikum III. třídy) timolol, lovobunolol - pouze v očním lékařství

s ISA - menší bradykardizující účinky, menší snížení inotropie, bez vlivu na prokrvení končetin; asi méně účinné v sekundární prevenci po IM

mohou zvýšit srdeční frekvenci v klidu snižují srdeční frekvenci při námaze pindolol, bopindolol, alprenolol, penbutolol cartelol - lokálně u glaukomu

Selektivní β1

na β2 existuje selektivní antagonista butoxamin - má pouze experimentální význam kardioselektivní bez ISA

atenolol, metoprolol, bisoprolol, esmolol (antiarytmikum) s ISA

acebutolol, celiprolol celiprolol má agonistické účinky na β2 receptorech - blokátor s vazodilatačním působením málo lipofilní, bez centrálních účinků

blokátory II. generaceβ blokují současně oba typy adrenergních receptorů + další účinky: antioxidační působení, blokáda

vápníkových kanálů, vliv na zpětný příjem noradrenalinu do zakončení labetalol - blok obou receptorů, mírný agonista na β2 receptorech, blok zpětného příjmu

noradrenalinu; kompetitivní antagonista vazodilatace, brání reflexní tachykardii FK: dobrá absorpce z GIT, first-pass efekt, poločas 7 hodin I: terapie hypertenze, - per os dlouhodobá, hlavně v kombinaci s ICHS, angina pectoris,

hypertenzní krize i.v. NÚ: všehchny, včetně depresí a poruch ejakulace, posturální hypotenze

carvedilol - antioxidační účinky, blok vápníkových kanálů brání reflexní tachykardii, nesnižuje srdeční výdej příznivý vliv na morbiditu a mortalitu u pacientů s kompenzovaných chronickým selháním

LK I: hypertenze, ICHS, levostranná srdeční insuficience

40

10b) ZVLÁŠTNOSTI FARMAKOTERAPIE V TĚHOTENSTVÍ A BĚHEM LAKTACE; teratogenní účinky léčiv, LÉKY, KTERÉ LZE POUŽÍT U ZÁVAŽNÝCH STAVŮ (hypertenze, diabetes, astma, infekce, epilepsie).

většina těhotenství není plánovaná - pokud je ženě ve fertilním věku podáván lék, který může mít vliv na vývoj plodu, měla by být informována a měla by být zajištěna spolehlivá antikoncepce

o vlivu léku na plod rozhoduje jeho přestup přes placentární bariéru vyšší prostupnost než hematoencefalická bariéra vliv fyzikálně-chemických vlastností látek je minimální (až na obrovský heparin s M přes

1000 Da), do cirkulace plodu přestupují více či méně všechny látky podané matce důležitý je stupeň vývoje placenty

v placentě se vyskytují trasportéry, které mohou i poměrně velké molekuly přenášet do fetální cirkulace, i P-glykoprotein, který přenáší velké množství látek ven

působení léku na plod: terapeutický zásah - perintatální farmakologie - podáním léku matce ovlivňuji plod

podání kortikosteroidů před předčasným porodem - stimulace vývoje plic podání phenobarbitalu - indukce jaterních enzymů zodpovědných za degradaci

bilirubinu zidovudin - snížení rizika přenosu HIV infekce za matky na plod

poškození plodu

POŠKOZENÍ PLODU možné po celou dobu vývoje teratogen = exogenní látka, která při podání matce v určitém stadiu vývoje plodu je schopna vyvolat

morfologické defekty nebo vést k poškození tělesných funkcí výsledek závisí na době působení

před implantací (blastogeneze) - vše nebo nic - reparace nebo odúmrť (výjimkou akohol) období organogeneze - 3. - 16. týden

výsledek: malformace - poškození plodu - závisí na době působení a druhu teratogenu

fetální vývoj - 2. a 3. trimestr - toxický vliv na tkáně - poškození růstu a funkčního vývoje často až pozdní projev- poškození vývoje, zvýšená pravděpodobnost výskytu

malignit rizikové období - období před porodem - př. předčasný uzávěr ductus arteriosus (NSA)

mechanismus působení: obtížně zjistitelný - malformace mohou vzniknout i bez xenobiotika zejména statistický průkaz - obtížný při malformacích s vyšším přirozeným výskytem možnosti:

působení na matku s vlivem na plod - sekundárně hypoxie přímý toxický vliv látek vliv na diferenciaci tkání - retinoidy nedostatek látek - antimetabolity

problém identifikace původce - lék je podáván nemocné ženě, i nemoc může být rizikovým faktorem pro vznik malformací

kazuistiky, kohortní a prospektivní klinické studie nedostatečně léčené onemocnění může být pro plod více rizikové než sama farmakoterapie teratogenita vykazuje výraznou mezidruhovou variabilitu - v rámci preklinických testů musí být

teratogenita testována aspoň na dvou živočišných druzích, z nichž jeden musí být nehlodavec prevence: nepodávat prokázané teratogeny, omezit podávání jakýchkoliv léků na minimum, používat

co možná nejmenší dávky léku

41

kategorie rizik léků podle FDA A - studie neprokázaly riziko pro plod v prvním trimestru B - studie na zvířatech neprokázaly riziko, kontrolované studie u lidí nebyly provedeny C - prokázaná teratogenita nebo embryotoxicita u zvířat, u žen nebyly provedeny studie D - existují doklady rizika pro lidský plod - v těhotenství lze užít pouze při těžkých, život

ohrožujících stavech (ACE-I, -blokátory)β X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem

FARMAKOTERAPIE A LAKTACE do mléka přestupuje méně látek než přes placentu - přestup závisí na lipofilitě, molekulové hmotnosti

(nižší lépe), zásaditosti; některé látky jsou do mléka aktivně secernovány (nitrofurantoin, ranitidin, cimetidin)

pouze malá množství - u kojenců většinou nedosahují terapeutických dávek strategie

rizikové léky s častým podáváním - kojení zcela vyloučit léky jednou denně užívat před nejdelším spánkem dítěte (maximum je v mléce za 1-3 hodiny) užít lék ihned po dokončení kojení

neexistuje jasně daná klasifikace - postup podle SPC a příbalové informace - oddíl obsahující vztah podávaných léků k těhotenství a laktaci (KI/ bezpečný/není dostatek informací)

vždy se posuzuje individuálně

LÉKY PRO ZÁVAŽNÉ STAVY PŘI TĚHOTENSTVÍ A LAKTACI antiepileptika - farmakoterapie se vždy upravuje již před otěhotněním

bezpečné léčivo: magnesium sulfát rizikové jsou phenobarbital, valproát, ethosuximid teoreticky cokoliv (vyjma valproátu) - pokud je matka kompenzována, farmakoterapii

neměním, pouze snížím dávky na minimum prevence VVV - suplementace kyseliny listové, vitamín K

antidiabetika - pouze inzulin antiastmatika - kromony, inhalační kortikosteroidy, β2-sympatomimetika, ipratropium bromid antiemetika - metoclopramid antihypertenziva

metyldopa, labetalol, hydralazin (na eklampsii) rizikové jsou ACE-I a sartany

antihistaminika - lze II. generaci per os hypolipidemika - pouze pryskyřice, nikdy statiny

riziko poruchy vstřebávání vitaminů rozpustných v tucích antitrombotika - jen heparin; warfarin přísně KI, stejně tak fibrinolytika ATB - bezpečný je penicilin, ampicilin, amoxicilin, cefalosporiny, makrolidy

KI: tetracykliny, aminoglykosidy, chinolony, grseofulvin thyroidální léčiva – levothyroxin analgetika – paracetamol

11a) INOTROPIKA A LÁTKY POUŽÍVANÉ PŘI SRDEČNÍM SELHÁNÍ

SRDEČNÍ SELHÁNÍ stav, při kterém srdce není schopno přečerpávat krev tak, aby pokrylo nároky orgánů spojeno s kongescí - městnání krve v cévním systému

42

kompenzační mechanismy (sympatikus, RAAS) vedou k hypetrofii srdce, remodelaci myokardu a arteriální stěny, trvalé vazokonstrikci a retenci sodíku a vody; vazokonstrikce omezuje průtok krve orgány

klinicky: únava, dušnost, otoky, acites; hodnocení NYHA I-IV

SKUPINY LÉČIV POUŽÍVANÉ K TERAPII SRDEČNÍHO SELHÁNÍ: látky snižující nároky na myokard

vazodilatační látky - arterio a veno dilatace, snížení předtížení a dotížení základním lékem ACE-I, diuretika, -blokátoryβ další vazodilatancia pouze při neúčinnosti ostatních

látky s pozitivně inotropním působením srdeční glykosidy na akutní selhání sympatomimetika - dopamin, dobutamin; selektivní inhibitory

fosfodiesterázy III - milrinon, látky senzibilizujcící myokard na Ca2+ - levosimendan

LÁTKY S POZITIVNĚ INOTROPNÍM ÚČINKEMKARDIOTONIKA látky, které zvyšují sílu kontrakce myokardu - de facto synonymum pro srdeční glykosidy

přirozeně se vyskytujcí látky (Digitalis), steroidní jádro, laktonový kruh a cukr zástupce: nejčastěji užívaný digoxin

MÚ: inhibice Na+/K+ ATPázy - poměrně selektivně na kardiomyocytech zvýšení koncentrace Na+, snížení K+ - mírné snížení polarity membrány - snažší vznik

spontánního akčního potenciálu vzestup Na+ vede k vzestupu Ca2+ - zvýšená síla kontrakcí antiport Na+/H+ - snížení IC pH - větší vstup vápníku zvýšení koncentrace IC Ca2+ uvolní více vápníku z ER

terapeutický účinek má inhibice 20-40% přítomných pump, nad 40% vede k toxickým účinkům terapeutická dávky je cca 50-60% dávky toxické - nutno pravidelně monitorovat plazmatické

koncentrace toxické účinky: nahromadění kalcia, deregulace Na+ kanálů - snadný vznik potenciálů, oscilace hladin

vápníku - extrasystoly, pozdní akční potenciály... hlavně u starších nemocných a u hypokalémie, hyperkalcémie, hypoxemie, snížených

renálních funkcích další účinky: zvýšení citlivosti na cholinergní podněty, snížení odpovědi na sympatikus, druhotné

diuretické působení farmakologické účinky:

pozitivně inotropní účinek negativně chronotropní a dromotropní účinek pozitivně bathmotropní účinek při chronickém selhání tlumí sympatoadrenální aktivaci, snižuje aktivaci RAAS nevyvolává tachykardii, nezpůsobí hypotenzi

FK: po i.v. podání nástup do 15 minut, trvá asi 2-3 hodiny po per os podání maximum později, účinek trvá asi 6 hodin;podání 1x denně vazba na proteiny 20-40% vylučování ledvinami beze změn poločas 35-40 hodin - vylučování z organismu trvá cca 10 dnů alernativa digitoxin - vylučován játry

I: terapie srdečního selhání doprovázeného fibrilací síní s rychlým převodem na komory symptomatické chronické srdeční selhání s dysfunkcí levé komory s fibrilací síní terapie symptomatická, nezlepšuje prognózu léčených

43

kombinační léčba k ACE-I a diuretikům, pokud je po jejich podání nemocný symptomatický - těžší formy selhání

KI: diastolická dysfunkce levé komory, bradykardie, AV blokády, sick sinus syndrom, hypertrofická kardiomyopatie, hypokalémie, hyperkalcémie, akutní selhání (zvětšuje ischemické ložisko)

NÚ: často GIT - nechutenství, nauzea, zvracení bolesti hlavy, dezorientace, poruchy zraku, zmatenost kardiální příznaky - bradykardie, poruchy rytmu (AV blok, extrasystoly)

interakce: chinidin, amiodaron, propafenon, verapamil

SYMPATOMIMETIKA účinek: zvýšení frekvence, dráždivosti, vodivosti, spotřeby kyslíku a aktivity reninu podle typu vazokonstrikční nebo vazodilatační působení

vazokonstrikční - indikovány u stavů s nízkou kontraktilitou a nízkou periferní cévní rezistencí

vazodilatační - kombinace β1 sympatomimetika s β2 sympatomimetikem - u stavů s nízkou kontraktilitou a vysokou cévní rezistencí

MÚ: aktivace β1 receptorů - zvýšení hladiny cAMP - fosforylace fosfolambanu - vliv na transport vápníku do ER, ovlivnění troponinu I a C, vliv na ryanodinový receptor a na kalciový L-kanál - zvýšení hladiny kalcia v buňce

I: akutní stavy - akutní exacerbace chronického srdečního selhání; k podpoře fyziologické aktivace sympatiku; krátkodobé podávání u insuficience nereagující na jinou léčbu, při šokových stavech, po kardiochirurgických výkonech

látky: dobutamin - lék volby u těžkého městnavého selhání, zvyšuje minutový objem a snižuje

plnící tlak; velký vliv na inotropii, malý na chronotropii dopamin - po malých dávkách vazodilatace ve splanchnické oblasti a v ledvinách; indikován

u kardiogenního šoku ibopamin - jediná poerorálně dostupná látka; působí hlavně na β2 receptory; řada NÚ

(arytmie, ischémie myokardu) isoprenalin - jako kardiostimulans dopexamin - stimulace obou beta i dopaminových receptorů; těžké selhání nereagující na

jinou léčbu nevýhoda: způsobují down-regulaci receptorů

INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY III zástupce: amrinon, milrinon MÚ: inhibice rozkladu cAMP účinek: pozitivně inotropní, snížení plnícího tlaku i periferního odporu I: i.v. ke zvládnutí akutního těžkého srdečního selhání - při dlouhodobém podávání zhoršují prognózu NÚ: trombocytopenie, poruchy funkce jater

KALCIOVÉ SENZIBILIZÁTORY zástupce: levosimendan MÚ: zvýšení citlivosti troponinu C ke kalciu - zpomalení disociace ⟶ zpomalení relaxace myokardu

nezvyšuje IC hladinu kalcia - nemá arytmogenní účinky další účinek: otevírání ATP-senzitivních kaliových kanálů v cévách - vazodilatace odporových

i kapacitních vén výsledek: snížení preloadu i afterloadu, bez vlivu na diastolické funkce

I: akutně dekompenzované chronické srdeční selhání, pokud základní terapie (ACE-I, diuretika, digoxin) není úspěšná

i.v. infuze na 24 hodin - účinek trvá 7-9 dní

44

minimální zkušenosti s vlivem na prognózu - pouze akutní podání

11b) LÉČIVA POUŽÍVANÁ PROTI HERPETICKÝM VIRŮM A VIRŮM CHŘIPKY A INFEKČNÍCH HEPATITID (PŘEHLED)

LÁTKY POUŽÍVANÉ PROTI HERPETICKÝM VIRŮM- zejména proti HSV 1, HSV 2, vru varicella-zoster, EBV, CMV

Aciclovir- guanin-nukleosidový derivát- účinek: zejména HSV 1 a 2; i EBV, CMV, VZV částečně- konverze na aktivní metabolit aciclovir-trifosfát – pouze v infikovaných buňkách- MÚ: inhibice replikace virové DNA

inhibice inkorporace guanosinových nukleotidů terminátor syntézy řetězce DNA

- rezistence – deficience virové thimidinkinázy, změny ve virové DNA polymeráze – hlavně u pacientů s AIDS léčených dlouhodobě

- FK: podání povrchové, perorální, parenterální absorpce z GIT variabilní, nekompletní poločas 3-4 hodiny, u renální insuficience až 20 hodin – nutno snížit dávky vylučován močí nezměněn

- NÚ: povrchové a perorální podání bez NÚ, někdy bolesti hlavy a průjem, vzácně vyrážka, únava, horečka, ztráta vlasů, deprese; po i.v. podání tromboflebitida

velmi vzácně reverzibilní renální dysfunkce, neurotoxicita, psychické symptomy – pouze po i. v. podání, hlavně při herpetické encefalitidě

- I: oční roztok – terapie herpetické keratitidy, perorálně – plané neštovice (těžší formy u dětí)- proléčivo - valaciclovir

Cidofovir- derivát cytosinu, aktivován konverzí na difosfát – ve všech buňkách organismu neselektivně- účinný na všechny herpetické viry- FK: nízká biologická dostupnost

poločas cca 3 hod – intracelulárně zůstává výrazně déle, 17-65 hod vylučování: nezměněná látka, glomerulární filtrace a tubulární sekrece

- I: léčba a profylaxe CMV retinitidy u pacientů HIV+, léčba HSV infekcí rezistentních na aciclovir- NÚ: nefrotoxicita (proteinurie, azotemie, glykosurie) – ne u pacientů s renálním poškozením- KI současného podávání aminoglykosidů, NSA, foscarnetu a jiných nefrotoxických látek

Docosanol- účinný na HSV, CMV, chřipku a RSV- MÚ: blokáda vstupu virionu do hostitelské buňky- bez vlivu na replikaci – rezistence většinou nevzniká- I: povrchově – mast na herpes labialis

Penciclovir- účinný na oba HSV, VZV a HBV- proléčivo: famciclovir- MÚ: kompetitivní inhibitor virové DNA-polymerázy

v buňce aktivace – fosforylace na aktivní trifosfát rezistence: mutace polymerázy nebo thimidinkinázy

- I: krém k povrchovému podání – herpes labialis

45

famciclovir: léčba herpes zoster, léčba a profylaxe rekurentního herpes genitalis - FK: eliminační poločas 2-3 hodiny, IC 7-20 hodin

eliminace: tubulární sekrece- NÚ: jako aciclovir

Fomivirsen- účinný na CMV, zejména na retinitidu- MÚ: blokuje virovou replikaci vazbou na mRNA a IE2 – brání translaci proteinů

díky odlišnému mechanismu od jiných antivirotik nevzniká zkřížená rezistence- FK: podání – injekce přímo do nitorooční tekutiny – kumulace v sítnici a duhovce- NÚ: vitreitis, zvýšený nitrooční tlak- KI: terapie cidofovirem 2 týdny před aplikací

Foscarnet- MÚ: analog anorganického pyrofosfátu – nekompetitivní inhibitor DNA-polymerázy a reverzní

transkriptázy – ireverzibilní vazba na místo pro pyrofosfát, brání odštěpenípyrofosfátu z trifosfátu- FK: i.v. – nejprve bolus, pokračování infuzí

proniká hematoencefalickou bariérou, akumuluje se v kostech – bimodální poločas eliminace ledvinami

- NÚ: nefrotoxicita; nauzea, zvracení, bolesti hlavy, třes, křeče, halucinace, hematologické změny, abnormální jaterní testy, změny hladiny draslíku a fosforu

po i.v. podání – bolestivé vředy na ústech a genitáliích, nefrogenní diabetes insipidus- I: CMV retinitis u pacientů s AIDS, infekce HSV a CMV rezistentní na aciclovir a ganciclovir

Ganciclovir analog deoxyguanosinu, účinný zejména na CMV MÚ: inhibice syntézy virové DNA - aktivace fosforylací (proces indukován virovými enzymy),

preferenčně inkorporován do virové DNA; v infikovaných buňkách až 100x vyšší koncentrace FK: podání preferenčně i.v., možné i per os

vylučování: ledviny (filtrace, sekrece) - nutno snížit dávky u renální insuficience proniká dobře do nitrooční tekutiny plazmatický poločas cca 4 hodiny, IC až 24 hodin

I: závažné CMV infekce u imunodeficientních pacientů (CMV retinitida u AIDS); per os k udržovací terapii u pacientů s HIV

NÚ: krevní poruchy (anémie, trombocytopenie, neutropenie), GIT, bolesti hlavy, psychózy, křeče, kóma; teratogenní!

proléčivo: valganciclovir

Idoxuridin derivát deoxyuridinu, hlavně na HSV a VZV cytotoxický i na buňky hostitele - nelze použít k systémové terapii I: povrchová terapie herpes simplex očního víčka, rohovky a spojivky; do oka neproniká NÚ: lokální iritace, edém, fotofobie, zamlžení rohovky a tečkovité defekty v epitelu

Trifluridin pyrimidinový nukleotid; aktivní v infikovaných i neinfikovaných buňkách účinný na HSV-1 a HSV-2 I: lokálně - roztoky pro terapii herpetických infekcí oka; chronické kožní afekce rezistentní na

aciclovir nebo u pacientů s AIDS NÚ: pálení oka, edém víčka, dráždění a rozmazané vidění, tečkovité defekty na rohovce, iritace,

zvýšení nitroočního tlaku

46

Vidarabin derivát adeninu, produkován streptomycetami; původně protinádorové chemoterapeutikum účinný na všechny herpetické viry MÚ: kompetitivní inhibice DNA-polymerázy FK: podání infuzí nebo i.m., špatně se rozpouští ve vodě - nutno podat ve velkých objemech;

vylučování močí I: lokálně - herpetická keratitida, průnik do CNS - herpetická encefalitida a diseminované infekce u

novorozenců, varicela u pacientů se sníženou imunitou (nahrazován aciclovirem) není vhodný na CMV infekce

NÚ: nejčastěji GIT obtíže, toxické působení na CNS (třes, parestezie, halucinace, zmatenost, psychózy), vyrážka, snížení hmotnosti, krevní poruchy, zvýšení AST

problémem nutnost podání ve velkých objemech - u encefalitid obecně kontraindikovány mutagenní, teratogenní, kancerogenní

LÁTKY POUŽÍVANÉ PROTI VIRŮM CHŘIPKY- pouze 4 léčiva – používaná pro terapii i profylaxi chřipky

Amantadin a rimantadin tricyklické aminy MÚ: inhibice replikace viru chřipky typu A (H1N1, H2N2, H3N2)

inhibice H+ kanálu (M2 - protein) - v konečném důsledku brání seřazení nových virionů u membrány hostitelské buňky; brání odpláštění virionu po vstupu do buňky

rezistence rychle, asi u 30 % pacientů FK: dobré vstřebávání z GIT

poločas 17 hodin, u starších až 29 hodin eliminace filtrací a sekrecí, bez biotransformace rimantadin vylučován i játry

I: chřipka typu A podání do 48 hodin od začátku příznaků - zmírňuje a zkracuje trvání příznaků profylaxe u neočkovaných - účinné u 70-90 % pacientů amantadin lze využít i pro terapii Parkinsonovy choroby

NÚ: více u amantadinu, častěji u starších pacientů nauzea, závratě, nespavost, snížený křečový práh méně deprese, poškození koordinace, zmatenost, úzkost, sucho v ústech po vysokých dávkách arytmie, halucinace, delirium, suicidální pokusy při dlouhodobé léčbě riziko ortostatické hypotenze a srdečního selhání teratogenní, embryotoxické - ne při těhotenství a laktaci

Oseltamavir MÚ: reverzibilní kompetitivní antagonista neuraminidázy chřipky typu A i B

inhibice neuraminidázy - brání vyplavení progenitorových virů a šíření viru brání proniknutí viru sekretem na povrchu buněk, způsobuje agregaci viru

FK: rychlá absorpce po p.o. podání - konverze v játrech na účinný metabolit poločas 7-9 hodin vylučování glomerulární filtrací a tubulární sekrecí

I: terapie nekomplikované chřipky u jedinců starších 1 roku - zkracuje trvání nemoci při podání do 48 hodin od začátku příznaků

profylaxe - od 13 let NÚ: nauzea a zvracení - lze omezit podáváním při jídle

47

Zanamivir MÚ: reverzibilní antagonista virové neuraminidázy u virů typu A i B FK: po p.o. podání nízká biologická dostupnost - podání inhalátorem v aerosolu s částicemi laktózy

(proniká pouze do faryngu) dostupnost cca 15 % poločas 2,5-5 hodin vylučována ledvinami bez metabolismu

I: terapie nekomplikované chřipky typu A i B, od 7 let výše NÚ: málo, dobře tolerován; vzácně bronchospasmus KI: dekompenzovaná obstrukční bronchitida, těžší astma bronchiale

12a) NEUROLEPTIKA (ANTIPSYCHOTIKA), včetně atypických léčiva, které zmírňují psychotické příznaky psychózy - duševní onemocnění charakterizovaná poruchami myšlení (bludy) a vnímání (halucinace)

typicky chronický průběh, s remisemi a relapsy farmakoterapie umožňuje ambulantní léčbu nemocných dělí se na dvě generace dopaminergní teorie psychóz - vznik psychózy je spojen s hyperaktivitou dopaminergního systému

I. GENERACE ANTIPSYCHOTIK typická antipsychotika, neuroleptika FD: výrazný psychický a motorický útlum - apatie, snížená iniciativa, ospalost (ze spánku lze

probudit); tlumí i agresivitu a neklid vegetativní doprovod: ortostatická hypotenze, sucho v ústech nebo hypersalivace,

extrapyramidové poruchy nástup účiku až po několika týdnech používání

MÚ: tlumení neurotransmiterových systémů - DOP, NOR, ACH, SER, HIS - blokáda receptorů antidopaminový účinek - typický, zásadní pro antipsychotický účinek, hlavně účinek na D2

receptory mezolimbický systém - důležitý pro antipsychotické účinky nigrostriatální systém - nežádoucí účinky -parkinsonismus (třes, hypertonicko-

hypokinetický syndrom) tuberoinfundibulární systém - hyperprolaktinémie, endokrinní poruchy jako vedlejší účinek působí antiemeticky - lze využít porucha až ztráta termoregulace

inhibice dalších neurotransmiterů - většinou zodpovědné za nežádoucí účinky FK: omezená biologická dostupnost (20-35 %) - individuální rozdíly v dávkování; pokud je nutný

předvidatelný účinek, musí se aplikovat parenterálně středně dlouhé až dlouhé poločasy eliminace (10-35 hodin) složitý metabolismus, někdy i s aktivními metabolity velký distribuční objem

dělení na dvě skupiny: bazální neuroleptika - výraznější sedativní působení, méně extrapyramidových účinků,

malá účinnost - nutno podávat ve velkých dávkách incizivní neuroleptika - slabší hypnosedativní působení, častý výskyt extrapyramidových

poruch, účinné v malých dávkách chlorpromazin

první klasické neuroleptikum levopromazin - výrazné zklidňující účinky - vhodný na agresivní a neklidné pacienty

další indikace: hypnotikum u nezvládnutelné nespavosti, neuralgie trigeminu thioridazin - dobře snášen

48

fluphenazin - depotní neuroleptikum, udržovací léčba (i.m. jednou za 2-4 týdny) flupentixol - depotní i nedepotní formy; na schizofrenie i deprese haloperidol - prototypové butyrofenové neuroleptikum

dobrá snášenlivost, málo anticholinergních účinků a ortostatické hypotenze jedno z nejčastěji používaných neuroleptik

II. GEENRACE ANTYPSYCHOTIK - ATYPICKÁ ANTIPSYCHOTIKA menší výskyt extrapyramidových účinků širší terapeutický efekt

na pozitivní příznaky - halucinace, bludy, dezorganizace myšlení, agresivita na negativní příznaky - autismus, hypobulie, emoční oploštělost

vliv na deprese i kognitivní symptomy, někdy účinné i na refrakterní onemocnění lepší tolerance - méně NÚ ze strany KVS, bez vlivu na sexuální funkce - lepší compliance menší riziko vzniku maligního neuroleptického syndromu nová, drahá; pro lepší účinky léky první volby MÚ: různý - selektivnější; podle něj se dělí do skupin; terapeutické účinky jsou více-méně shodné

multireceptoroví agonisté - MARTA antagonisté na α1, dopaminových, serotoninových, histaminových a muskarinových

receptorech zástupci: clozapin, olanzapin, quetiapin clozapin - účinný i u jinak rezistentních nemocných

NÚ: riziko agranulocytózy - nutná kontrola krevního obrazu; ortostatická hypotenze, anticholinergní účinky, ospalost, nárůst tělesné hmotnosti

olanzapin - jako clozapin, bez rizika agranulocytózy antagonisté serotoninových a dopaminových receptorů - SDA

mimo to blokují i α1

zástupci: risperidon, ziprasidon, sertindol risperidon - působí i na negativní příznaky; mírné extrapyramidové účinky,

prolaktinémie, sedace, ortostatická hypotenze selektivní D2/D3 antagonisté

zástupci: sulpirid, amisulprid sulpirid - na negativní i pozitivní symptomy; chybí hypotenze i anticholinergní

účinky, minimální sedace per os omezená absorpce NÚ: projevy hyperprolaktinémie

FK: středně dlouhé poločasy eliminace (6-12 hodin), individuální rozdíly malé distribuční objemy různé FK vlastnosti, je nutno sledovat

INDIKACE psychotické poruchy - schizofrenní a schizoafektivní poruchy

individuálně, titrace dávek účinek s dlouhým nástupem - 4-6 týdnů; terapie dlouhodobá, někdy i celoživotní vysazení postupné - eliminace příznaků z vysazení a nebezpečí relapsů

agitovanost a agresivita úzkostné a další poruchy nepsychiatrické poruchy - antiemetický účinek (haloperidol), hypnotický účinek, neurologie

(Huntingtonova chorea) KI: kóma, intoxikace látkami tlumícími CNS (alkohol), přecitlivělost

relativní: Parkinsonova choroba, neuroleptický maligní syndrom v anamnéze, poruchy krvetvorby, glaukom s úzkým úhlem (anticholinergní), hypertrofie prostaty

49

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKYPredikovatelné útlum a ospalost extrapyramidové poruchy

akutní - parkinsonský syndrom, akutní akatize (přešlapování, neklid, nevydrží sedět), akutní dystonie - plně reverzibilní

pozdní - ireverzibilní, možnost zhoršení po antiparkinsonicích; tardivní dyskineze, dystonie, akatize

ortostatická hypotenze a reflexní tachykardie sucho v ústech, zácpa, ztížení mikce, neostré vidění - anticholinergní účinky zvýšení tělesné hmotnosti poruchy menstruace, galaktorea, sexuální poruchy u mužů, gynekomastie, další projevy

hyperprolaktinémie

Nepredikovatelné vzácně, méně než u 1% pacientů neuroleptický maligní syndrom - horečka a svalová rigidita, poruchy vědomí, vysoká aktivita

kreatinfosfokinázy; život ohrožující stav agranulocytóza - zvýšená teplota, infekce

Interakce FD: snížení účinku antiepileptik, s amiodaronem prodlužují QT interval, zesílení anticholinergních

účinků a účinků antihypertenziv FK: inhibice CYP 2D6 - zvyšuje koncentraci TCA

Intoxikace - hypotenze, poruchy dýchání, hypotenze, extrapyramidové reakce; léčba - výplach žaludku a symptomatická terapie, antidotum není

12b ) KLINICKÉ HODNOCENÍ LÉČIV, BIOEKVIVALENČNÍ STUDIE, FARMAKOTERAPIE ZALOŽENÁ NA DŮKAZECH.

VÝVOJ NOVÝCH LÉČIV: vyhledávání nových léčiv:

1. syntéza analogů přirozených molekul (hormony, mediátory, autakoidy a další)2. modifikace struktury známých léčiv3. náhodné testování přirozených látek, hlavně rostlinného nebo živočišného původu4. vyhledávání nových účinků u již používaných léčiv

každé nově objevené léčivo musí projít preklinickou a klinickou fází testování

PREKLINICKÝ VÝZKUM (DOKLINICKÝ, NEKLINICKÝ) široká paleta testů - metody in vivo i in vitro chemické testy i testy na zvířatech (ověření účinků na živý organismus, toxikologické testy) farmakologické testy

screeningové testy - jednoduché testy ke zjištění základních farmakologických vlastností a hlavního účinku

farmakologický výzkum - určení mechanismu působení na úrovni molekulární, receptorové, orgánové a systémové

testování hlavního potenciálního terapeutického účinku a účinků vedlejších vazba na základní receptory vztah dávka - účinek

50

pohyb léčiva v organismu zvířete, základní farmakokinetika, metabolismus a vylučování látky

ovlivnění základních životních funkcí ověření účinnosti na modelových onemocněních u laboratorních zvířat - různé druhy

zvířat, různá onemocnění - lepší predikovatelnost účinků na lidech toxikologické testy

stanovení letální dávky, mechanismu letálního účinku sledování bezpečnosti léčiva sledování toxicity při jednorázovém podání (akutní toxicita) sledování toxicity látky při opakovaném podávání - délka podávání u zvířat se řídí

předpokládanou dobou užívání u člověka toxicita při i.v. podání a při podávání ostatními aplikačními cestami speciální toxikologické testy - vlivy na reprodukční funkce, kancerogenita, teratogenita,

mutagenita nutnost dodržet zásady Správné laboratorní praxe - mezinárodní standart, zajišťující

objektivitu a reprodukovatelnost preklinických testů - od zacházení se zvířaty přes postupy testů až po vedení dokumentace

cíl: předpovědět terapeutický účinek a toxicitu léku pro použití u člověka

KLINICKÉ HODNOCENÍ podle Správné klinické praxe - pravidla pro navrhování, provádění, zpracovávání a vyhodnocování

dokumentace klinického hodnocení léčiv cíl: zajištění správnosti klinických údajů, práv a nedotknutelnosti osob ve studiích a zajištění

důvěrnosti údajů o osobách zahrnuje 4 fáze:

I. první podání léčiva člověku snášenlivost léčiva, základní farmakokinetické parametry, případně i farmakodynamika,

návrh dávkovacího schématu podání zdravým dobrovolníkům mezi 18 a 70 lety podávání jednorázově nebo pouze krátkodobě pokud indikace nebo etické problémy vylučují podání u zdravých, podává se rovnou

nemocným osobám pod dohledem klinických farmakologů a dalších

II. úvodní klinická studie (pilotní studie, orientační klinický pokus) ověření terapeutického účinku u člověka a vyhledávání nežádoucích účinků u nemocných osob v hlavní indikační skupině zkoumaného léku dílčí studie - zkoumání FK, FD a biotransformace u člověka při opakovaném podání léčiva -

upřesnění dávkovacích schémat v základních indikacích

III. rozšířená klinická studie průkaz terapeutické účinnosti léčiva a jeho relativní bezpečnosti ve srovnání s ostatními metoda kontrolovaných klinických studií - srovnání skupiny pacientů s novým léčivem s

pacienty léčenými nejlepší možnou současnou terapií princip randomizace - náhodný výběr do skupin kritéria pro výběr - jasně daná skupina pacientů indikovaných pro test - vyřazení

kontraindikovaných a nebezpečí interakcí s jinou léčbou zaslepené studie - většinou dvojitě (neví pacient ani ošetřující lékař) objektivizace a omezení vlivu předpojatosti (bias)

51

kontrola placebem - reaguje asi 30% populace - omezení z etických důvodů u závažných onemocnění

rozsáhlé studie s dobou trvání až několik let možnost sledování nežádoucích účinků - typ, frekvence vliv terapie na dlouhodobé přežívání dávkovací schéma, jeho úpravy při komorbiditách a při zvláštních situacích podrobně FK, FD, podávání starým osobám a dětem statistické vyhodnocení experimentu

IV. postregistrační, postmarketingové hodnocení léčiva ověření účinků léčiva v široké klinické praxi za normálních terapeutických podmínek po dobu

nejméně 5 let frekvence nežádoucích účinků a jejich závažnost, kontraindikace, interakce s komedikací,

ověření účinnosti u různých věkových skupin dávkovací schémata, možné kombinace, postavení vzhledem k ostatním léčivům užívaným v

dané indikaci

fázi I-III musí povolit SÚKL - nejvyšší úřad v regulaci léčiv fáze IV musí být SÚKL oznámena žádost o povolení klinického hodnocení musí obsahovat tyto dokumenty:

soubor informací pro zkoušejícího - souhrny preklinických zkoušek (bezpečnost a účinnost léčiva) pro provádějícího lékaře

protokol klinického hodnocení - plán pro provedení studie - výběr pacientů, typ studie, dávkování, hlášení NÚ, způsob zpracování výsledků

informace poskytnuté subjektu hodnocení - rizika pro pacienta ve srozumitelné formě, podpis informovaného souhlasu

ukončení klinické studie: souhrnná zpráva

Bioekvivalence, bioekvivalenční studieBioekvivalence = nový produkt se chová dostatečně podobně jako standardní produkt a může ho nahradit,

aniž by to způsobilo klinické problémy

Bioekvivalenční studie = studie, vyhodnocující shodné působení dvou léčiv obsahujících stejné množství stejné účinné látky v oragnismu, např. srovnání originálního léčiva a generika (kopie léčiva)

Studie, které se používají u generických přípravků k prokázání shodných vlastností s originálním přípravkem.

Bioekvivalenční studie, prováděné s cílem prokázat porovnáním farmakokinetických vlastností léků jejich terapeutickou srovnatelnost, tvoří v rámci klinického hodnocení specifickou skupinu. Tyto studie mají většinou stereotypní uspořádání a nelze je jednoznačně zařadit do žádné z typických fází I. – IV. klinického hodnocení.

Testované i srovnávací přípravky používané v bioekvivalenčních studiích mohou přitom být registrované nebo neregistrované v ČR. Klinické hodnocení v případě bioekvivalenčních studií je většinou prováděno na zdravých dobrovolnících. Vlastnosti referenčního přípravku jsou obvykle dobře známé, vlastnosti testovaného přípravku se s ohledem na obdobné složení od referenčního přípravku příliš neliší. Podání testovaného a referenčního přípravku bývá nejčastěji jednorázové nebo krátkodobé. Subjekty hodnocení účastnící se bioekvivalenčních studií musí dodržovat velmi přísný režim, který provedení takovéto studie vyžaduje (např. jíst předem stanovené množství stravy, v daném čase, podstupují opakované odběry, po podání přípravku mají i předem daný pohybový režim…)

Farmakoterapie založená na důkazech= evidence based pharmacotherapy

52

- cílem použít nejvhodnější terapie pro konkrétního pacienta- položení základních otázek: Existuje důkaz/klinická studie pro použití této terapie?

Jsou výsledky této studie validní?(zaslepení, randomizace, velikost souboru, délka léčby)

Jsou výsledky téte studie klinicky významné? (rozdíly mezi skupinami) Jsou tyto výsledky aplikovatelné na konkrétního pacienta?

13a) ANTIMANIKA A ANTIDEPRESIVA (skupiny antidepresiv včetně SSRI, SNRI aj.)

léky k terapii afektivních poruch = patologické změny nálady od mánie po depresi unipolární nebo bipolární poruchy deprese - smutek, apatie, pesimismus, sebeobviňování, ztráta motivace, sebevražedné tendence,

úzkost; včetně vegetativních symptomů - poruchy spánku, chuti k jídlu, bolesti, hlavy, žaludku mánie - optimismus, entusiasmus, agresivita, impulsivita etiologie - genetické vlivy, prostředí, endokrinní (u některých depresí prokázána zvýšená hladiny

kortizolu), biochemické monoaminová hypotéza deprese - hlavní změny v serotoninergním a adrenergním systému;

doplňkové v dopaminergním deplece monoaminů - vznik depresí patologické změny na úrovni receptorů - nedostatek stimulačního vlivu vede k up regulaci

receptorů up regulace receptorů je v přímém vztahu se závažností deprese - pravděpodobně je jednou z

příčin vzniku - terapie zabere až po určité době, kdy se počet receptorů vrátí k normálu

ANTIDEPRESIVA působí na různé transmiterové systémy, u pacientů účinná různá depresiva - změn odpovědných za

vznik onemocnění je více podle selektivity působení na různé systémy se dělí do tří generací další možné indikace: posttraumatická stresová porucha, obsedantně-kompulzivní porucha, poruchy

spánku, poruchy příjmu potravy, syndrom dráždivého tračníku, enuréza, kožní patologické reakce

ANTIDEPRESIVA I. GENERACE poměrně neselektivní ovlivnění monoaminových systémů

Tricyklická antidepresiva (thymoleptika) MÚ: inhibice zpětného vychytávání monoaminů do neuronu - kompetitivní inhibitor transportéru

plus blokáda H1, M, α1 a α2 receptorů - podílí se zejména na nežádoucích účincích zástupci: imipramin, clomipramin, dosulepin, amitryptilin, nortryptilin u zdravých osob neovlivňují náladu, můžou působit sedativně až hypnoticky nástup účinku po 2-4 týdnech podávání NÚ:

anticholinergní - suchost sliznic, zácpa, retence moči, poruchy akomodace; akutní zhoršení stavu u glaukomu s úzkým úhlem a hyperplázie prostaty

KVS - anticholinergní i katecholaminergní působení - tachykardie, prodloužení vlny T, hypertenze, posturální hypotenze

antihistaminové působení - sedace, zvýšení tělesné hmotnosti na CNS - přesmyk deprese do mánie u bipolárních poruch, snížení křečového prahu, třes HK

(reaguje na -blokátory)β FK: vazba na plazmatické bílkoviny - interakce s ASA, phenylbutazonem a dalšími

53

dobrá absorpce z GIT, ale pomalu (maximum za 2-8 hod) first-pass efekt - až 50% léčiva poločas 16-126 hodin degradace: CYP 2D6, 1A2, 3A4, 2C19 - interakce s kortikoidy, neuroleptiky monitorování u hypertoniků s antihypertenzivy

neužívat s alkoholem - toxická deprese dýchání

Inhibitory monoaminooxidázy (thymoeretika) MAO - dva izoenzymy:

MAO-A - mitochondriální, v nervových bb. a v enterocytech nespecifická degradace všech monoaminů inhibice důležitá pro antidepresivní působení

MAO-B - v lidském mozku, v EC degraduje zejména dopamin a prekurzor monoaminů tyramin selektivní inhibice - selegilin - využití v terapii Parkinsonovy choroby

první generace - neselektivní ireverzibilní inhibitory - phenelzin, iproniazid NÚ:

nedostatečná biodegradace monoaminů přijatých potravou (tyramin - sýry, játra, pivo, fazole, banány, rajčata...) - produkty degradace mají sympatomimetické účinky: akutní hypertenzní krize s intrakraniálním krvácením, srdeční arytmie, KVS selhání

KI: léky s přímým i nepřímým sympatomimetickým účinkem, TCA, ostatní thymoleptika druhá generace - selektivní kompetitivní inhibitory MAO-A - moclobemid, toloxaton, brofaromin,

amiflamin NÚ: snížení tlaku, posturální hypotenze (vlivy na NOR - snížení uvolňování), stimulace CNS -

agitovanost, nespavost, tremor, pocení, při předávkování křeče, narušení sexuálních funkcí, úbytek hmotnosti

parasympatolytické účinky - méně než TCA hyperpyrexie při kombinaci s pethidinem

rychlejší nástup, krátká doba účinnosti degradace v játrech - inhibice enzymů - zvyšují toxicitu antihypertenziv, antikoagulancií,

antidiabetik, myorelaxancií, barbiturátů a spol.

II. GENERACE ANTIDEPRESIV A DALŠÍ LÁTKYNaSSA - noradrenergní a serotoninergní antidepresiva mianserin

MÚ: selektivní antagonista α2 receptorů - blokují presynaptickou inhibici uvolňování noradrenalinu - zvyšují adrenalin

mírné antagonistické působení na histaminových receptorech, α1 a 5-HT působí na neuronální serotoninové receptory - posílení aktivity serotoninu výsledek: mimetické účinky vlastních transmiterů

mirtazapin - podobný mianserinu blokuje 5-HT2 a 5-HT3 receptory - chybí NÚ: insomnie, sexuální dysfunkce, úzkost, GIT obtíže antagonista na H1 - anxiolytickéa hypnosedativní účinky; ospalost, nárůst hmotnosti

Various viloxazin

MÚ: inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu nemá sedativní účinky, dezinhibiční, nemá anticholinergní účinky výhodný pro použití u epileptiků - antikonvulzivní

trazodon, nefazodon MÚ: inhibice zpětného vychytávání serotoninu, antagonista na 5-HT2, α1 a H1 receptorech nefazodon víc anxiolytický a antidepresivní, brání zpětnému vychytávání NOR

54

maprotilin MÚ: inhibice zpětného vychytávání zejména NOR slabé anticholinergní účinky, silné

antihistaminové účinky NÚ: zvýšení záchvatové pohotovosti

amisulprid - antidopaminergní antipsychotikum; v malých dávkách má výraznou afinitu k presynaptickým receptorům - zvyšuje uvolňování dopaminu

extrakt z třezalky tečkované MÚ: inhibice vychytávání SER, NOR, DOP; agonista receptorů pro glutamát, GABA, adenosin -

down regulace a up regulace 5-HTβ 2 receptorů ve frontálním kortexu NÚ: fotosenzitivita, anticholinergní účinky induktor CYP 3A4 - interakce s anti HIV, ciclosporinem a spol.

SNRI - serotonin and noradrenalin reuptake inhibitors venlafaxin, milnacipran MÚ: inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu; ve vysokých dávkách ovlivňují i

vychytávání dopaminu NÚ: agitovanost, poruchy spánku a sexuálních funkcí - zhoršují se se zvyšováním dávky; ve vysokých

dávkách katecholaminergní hypertenzní působení

NRI - selektivní inhibitory vychytávání noradrenalinu zástupce: reboxetin účinek: zesílení NOR transmise, zesílení dopaminergní transmise I: velká deprese a dystymie, panická porucha, hyperaktivní poruchy

NDRI (NOR a DOP reuptake inhibitors) zástupce: bupropion I: deprese refrakterní na jinou léčbu, pacienti netolerující serotoninergní antidepresiva; využití

dopaminergního působení při odvykací kůře u dopaminergních drog - nikotin NÚ: schizofrenní psychózy, delirium KI: epilepsie - výrazně prokonvulzivní účinky

SSE - specifitc serotonin enhancer tianeptin MÚ: stimulace zpětného vychytávání serotoninu, stabilizace serotoninových funkcí; jinak podobný

účinek jako TCA I: deprese, dystymie, anxiózní poruchy, závislost na alkoholu

III. GENERACE ANTIDEPRESIV = selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu zástupci: fluoxetin, sertralin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram MÚ: inhibice vychytávání serotoninu ze synaptických štěrbin - vazba na transportér

zvýšené množství serotoninu v synapsích - postupná down-regulace receptorů desenzitizace neuronálních 5-HT receptorů - zvýšení vedení v serotoninergních neuronech,

stimulace uvolnění dalšího serotoninu neváží se na žádné receptory - méně nežádoucích účinků, méně toxické, předávkování nemá letální

následky I: terapie deprese, obsedantně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, bulimie; další - anxieta,

posttraumatická porucha, sociální fobie, premenstruální dysforie

55

NÚ: výsledek aktivace serotoninových receptorů v mozku, GIT a jinde bolestivé spasmy v GIT, zvýšená motilita, průjem, nauzea, zvýšení chuti k jídlu na CNS: anxieta, insomnie, sexuální dysfunkce, akatize, halucinace serotoninový syndrom - hlavně při špatné kombinaci (hlavně s IMAO)

CNS - zmatenost, dysartrie, třes, svalové záškuby, porucha koordinace abdominální křeče, meteorismus, průjem, hypertenze, tachykardie, pocení vzácně s horečkou, rhabdomyolýzou, renálním selháním

FK: perorální podání, dobrá absorpce velká vazba na krevní bílkoviny biotransformace v játrech - některé tvoří aktivní metabolity (fluoxetin) s dlouhým poločasem kompetitivní inhibitory CYP - velký prostor pro interakce: kofein, paracetamo, propranolol,

TCA, phenytoin, benzodiazepiny, chinidin, kortizol, makrolidy, neuroleptika, opioidy...

ANTIMANIKA antimanika, thymoprofylaktika, mood stabilisers léky k terapii mánií i depresí u bipolárních afektivních poruch hlavní látkou lithium; zkouší se i novější antiepileptika a blokátory vápníkových kanálů

LITHIUM malá terapeutická šíře - monitorování plazmatických hladin účinek se objeví cca za 10 dní od začátku léčby, pro zvládnutí akutní fáze se kombinuje s

neuroleptikem MÚ: kationt - může napěťově řízenými kanály pro Na+ prostupovat do neuronu, není vylučován

Na+/K+ ATPázou - hromadí se v buňce, buňka ztrácí draslík - částečná depolarizace akutní podání - zvýšení obratu NOR a SER vliv na druhé posly - blokuje hydrolýzu PI na inositol - deplece PI v buněčných membránách potlačení hormony stimulované syntézy cAMP - odpověď renálních tubulů na ADH, štítná

žláza a TSH - inhibiční vlivy i na periferní hormonální funkce FK: perorální podání, dobrá absorpce

neváže se na plazmatické bílkoviny eliminace ledvinami, dlouhý poločas interakce na úrovni eliminace: deplece sodíku, NSA, thiazidy - zvýšení resorpce

NÚ: polyurie a polydypsie, GIT obtíže s průjmy a dyspepsií, svalové záškuby, třes HK, zvětšení a dysfunkce štítné žlázy, poruchy srdečního rytmu, deprese vlny T, leukocytóza

intoxikace: poruchy kortikálních funkcí - svalová slabost, narušení koordinace, křeče, kóma, smrt kombinace s SSRI - zvýšené nebezpečí serotoninového syndromu

OSTATNÍ antiepileptika - carbamazepin, valproát, gabapentin, tiagabin, topiramát účinek nastupuje až po delší době podávání v akutní fázi kombinace s neuroleptikem MÚ: nejasný - pravděpodobně vliv na druhé posly - cGMP a následně NO a Ca2+

13b) TYROIDÁLNÍ LÉČIVAHORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY funkce: růst a vývoj, metabolismus, funkce CNS, adaptace na stres a vlivy zevního prostředí hormony: trijodthyronin a tetrajodthyronin (thyroxin)

pro syntézu nezbytný jód a stimulace TSH FK: vazba na plazmatické proteiny - TBG a albumin

biotrasformace: konjugace s kyselinou glukuronovou

56

v periferních tkáních metabolizace na účinný trijodtyronin regulace TSH - pod vlivem TRH a somatostatinu

receptory pro TSH - spřažené s G proteinem hlavní účinek: stimulace vychytávání jodidů

vliv plazmatické koncentrace jodidů - při snížení hladiny méně thyroidálních hormonů účinky:

metabolismus - zvýšení bazálního metabolismu zvýšení spotřeby kyslíku, kalorigenní účinek celkové účinky podobné stimulaci sympatiku (zvýšení sklonů k arytmiím, třes, pocení,

zvýšení periferního odporu) přímá stimulace membránové Na+/K+ ATPázy, zvýšená exprese genů pro receptoryβ ovlivnění produkce růstového hormonu, potenciace účinků nezbytné pro vývoj a udržení normální funkce CNS

cytosolový receptor

LÉČIVA POUŽÍVANÁ U HYPERTYREÓZY hypertyreóza - nejčastěji Graves-Basedowova nemoc

příznaky: zvýšení teploty, pocení, tachykardie, arytmie, nervozita, tremor, únavnost, zvýšení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti

terapie: farmakologická - thyreostatika a mírnění příznaků -blokátoryβ destrukce žlázy radioaktivním 131I částečná nebo úplná chirurgická ablace

terapie thyreostatiky vždy, iniciálně, až poté se rozhoduje o definitivním řešení náhlá exacerbace příznaků = thyreotoxická krize - vystupňování příznaků, horečka, zvracení, riziko

srdečního selhání

Thionamidy zástupci: carbimazol, thiamazol, propylthiouracil MÚ: kompetitivní inhibice thyreoperoxidázy ve folikulech štítné žlázy - snížení organifikace jódu

deplece jódu ve žláze - inhibice tvorby hormonů inhibice dejodace T4 na T3

FK: perorální podání - dobrá biologická dostupnost carbimazol - prekurzor thiamazolu propyluracil - rychlé vstřebávání, krátký poločas thiamazol - per os, mikroklyzmata i injekční aplikace rychlý nárůst hladin a snížení hladiny cirkulujících hormonů; klinický účinek až za 4-8 týdnů

(rezerva hormonů ve tkáních, změna genové exprese) procházejí přes placentární bariéru a do mateřského mléka - riziko vzniku kongenitální strumy NÚ: reverzibilní granulocytopenie, alergické příznaky (exantémy, kopřivka, artralgie, edém),

cholestatická žloutenka, exfoliativní dermatitidy, hypoprotrombinémie, zduření mízních uzlin I: terapie hypertyreózy - zejména u mladých nemocných, terapie do dosažení remise (časté relapsy);

předoperační příprava; při krizi v kombinaci s -blokátory a jodidyβ

Jodidy MÚ: inhibice sekrece hormonů při podání velkých dávek - inhibice proteáz uvolňujících tyroxin z

thyreoglobulinů; inhibice i ostatních stupňů syntézy hormonů rychlý účinek - symptomy mizí během 1-2 dnů, během 10-14 dnů redukce velikosti a vaskularizace

žlázy účinek trvá cca 10-15 dní, potom odeznívá (únik žlázy z blokády) I: thyreotoxická krize, předoperační příprava před thyroidektomií

57

substituční terapie jódem k prevenci endemické strumy v zátěžových situacích (dospívání, gravidita)

blokáda žlázy při nukleárních katastrofách podání per os - jodid draselný, Lugolův roztok (i nitrožilně) KI: plánovaná radioterapie - zajodování žlázy brání průniku radioaktivního jódu NÚ: jodismus - angioedém, léková horečka, ulcerace sliznic, konjunktivitida, bolestivé zduření

slinných žláz, krvácivé poruchy, kovová pachuť v ústech speciální použití radioaktivní jód - destrukce žlázy u karcinomůAniontové inhibitory chloristan, thiokyanát MÚ: kompetitivní blokátory transportního mechanismu pro jodidy využití pouze pro diagnostické účely - značně toxické (aplastická anémie)

-blokátoryβ symptomatická léčba př. metipranolol

Guanethidin - nepřímé SL, úprava exoftalamu

Glukokortikoidy - inhibice konverze T3 na T4, na krizi a úpravu exoftalamu

LÉČIVA POUŽÍVANÁ U HYPOTYREÓZY příznaky: letargie, bradykardie, pomalá řeč, hrubší hlas, přibývání hmotnosti, metroragie, myxedém,

hypotermie příčiny: ageneze žlázy, Hashimotova thyreoiditida jediná možnost terapie - substituce chybějících hormonů - fyziologické nízké dávky (vysoké dávky

blokují syntézu TSH a celou kaskádu - nutný na karcinom a některé formy zánětu) levothyroxin - pomalý rozvoj (3-5 dní), účinek trvá až 3 měsíce po ukončení léčby

podání per os 1x denně - na začátku v malých dávkách k omezení KVS komplikací liothyronin - přímo účinný, nástup za 4-8 hodin

podání ve 3-4 dávkách denně pro urgentní stavy a vzácné myxedémové kóma

NÚ: zejména po vyšších dávkách hypertyreóza (nervozita, špatná tolerance tepla, úbytek hmotnosti)

zejména kardiotoxicita - tachykardie, anginózní bolesti, dysrytmie, srdeční selhání, pomalu se rozvíjející kardiotoxicita

14a) INTOXIKACE LÉKY, zásady péče o pacienta, antidota patří do kategorie nežádoucích účinků terapie závisí na původci intoxikace a dominujících příznacích nejčastěji benzodiazepin,y alkohol, analgetika, návykové látky, oxid uhelnatý, houby je nutné izolovat vzorky látky, která je za intoxikaci zodpovědná - lahvičky, pilulky, biologický

materiál základem terapie intoxikací je symptomatická léčba:

zajištění dýchání zajištění tlaku a krevního oběhu výplach žaludku zamezení dalšího vstřebávání - aktivní uhlí eliminace - forsírovaná diuréza, hemodialýzy, hemoperfuze

cílená terapie: antidota - kompetice na receptoru, adsorpce škodliviny, urychlení eliminace, ovlivnění funkce antagonistického systému

58

Intoxikace a antidota anticholinergní látky - scopoloamin, atropin, antihistaminika, TCA

příznaky: sucho v ústech, suchá horká kůže, retence moči, ileus, dilatace zornic, arytmie antidotum: physostigmin - inhibice ACHE

sympatomimetika - cocain, amfetamin, efedrin, nikotin, kofein příznaky: hyperaktivita, halucinace, paranoia, tachykardie, hypertenze, pocení, mydriáza,

hyperreflexie, arytmie symptomatická terapie: benzodiazepiny

tlumící látky - benzodiazepiny, opiáty, etanol, barbituráty příznaky: útlum, ospalost, deprese dechového centra, mióza, bradykardie, hypotermie, ileus,

hypotenze benzodiazepiny - flumazenil opioidy - naloxon barbituráty - nemají antagonistu, pouze alkalizace moči

cholinergní látky - organofosfáty, pilokarpin, physostigmin zmatenost, slabost, salivace, GIT křeče, zvracení, pocení, svalové záškuby, mióza antidotum: atropin

etylenglykol - etanol digoxin - specifické protilátky kyanidy - oxidace hemoglobinu na methemoglobin oxid uhelnatý - kyslík těžké kovy - chelátotvorné činidlo (EDTA) paracetamol - N-acetylcystein

14b) ANTIASTMATIKA antiastmatika = látky používané k terapii a profylaxi astma bronchiale: látky tlumící zánět a

hyperreaktivitu bronchů, bronchodilatancia a pomocné látky astma bronchiale

chronické zánětlivé onemocnění charakterizované reverzibilní obstrukcí dýchacích cest astmatický záchvat: exspirační dyspnoe, zvukové fenomény (pískoty), kašel, cyanóza,

dechová tíseň dlouhodobá obstrukce bez uvolnění cest = status astmaticus vyvolávající impuls: alergen, námaha, respirační infekce, znečištěný vzduch a produkce: nadměrné množství TH2 lymfocytů - stimulace B-lymfocytů a produkce IgE -

stimulace mastocytů a uvolňování mediátorů vede k vazodilataci, zvýšeé vaskulární permeabilitě, zvýšené adhezivitě endotelu a migraci dalších leukocytů

časná fáze - obstrukce bronchů - spasmus zprostředkovaný histaminem pozdní fáze - zánět, poškození epitelu, odhalení nervových zakončení - vzik

hyperreaktivity bronchů, hypertrofie a hyperplazie hladkých svalů bronchů vyšetření: PEF, FEV1

intermitentní nebo perzistující; noční a denní příznaky u perzistujícího astmatu reaguje pacient na běžnou zátěž obstrukcí, potřebuje úlevová léčiva

cíle terapie: udržení bezpříznakového stavu - žádné chronické příznaky, minimální počet záchvatů prevence akutního zhoršení prevence možného úmrtí na akutní projevy omezení nežádoucích účinků použitých léčiv

lékové formy perorální, parenterální, inhalační (správná lokalizace, malé celkové nežádoucí účinky, rychlé

působení)

59

LÁTKY SNIŽUJÍCÍ ZÁNĚT A HYPERREAKTIVITU BRONCHŮKORTIKOSTEROIDY nejúčinnější potizánětlivá léčiva, používají se dlouhodobě u perzistujícího astmatu zásady použití:

zahájit terapii co nejdříve inhalační formy začátek vyššími dávkami, postupné snižování na nejmenší ještě účinnou dávku (nejdřív za 3

měsíce od začátku podávání) MÚ: snížení tvorby cytokinů TH2 - omezení aktivace eosinofilů, produkce IgE, leukotrienů, inhibice

indukce COX-2, snížení vaskulární permeability, zvýšení účinnosti β2 sympatomimetik účinné i na CHOPN a alergickou rinitidu

Inhalační formy pravidelná profylaktická léčba, nevhodné na těžké formy a status astmaticus NÚ: zejména lokální - chrapot, orofaryngeální kandidóza, dráždění dýchacích cest, kašel, paradoxní

bronchospasmus; systémové málo (ale procházejí přes placentární bariéru i do mateřského mléka) beclometason

KI: přecitlivělost na látku, bakteriální, virová nebo mykotická infekce dýchacích cest, aktivní plicní tuberkulóza; relativní v těhotenství a při laktaci

forma aerosolu nebo prášková účinek za týden používání

budesonid - podobný beclometasonu, delší účinek fluticason - lipofilní, vysoká afinita k receptorům; zanedbatelná systémová resorpce další: flunisolid, mometason, triamcinolon (alergická rinitida), dexometason

Systémově podáváné kortikosteroidy těžké stavy, u kterých použití běžných léčiv nevede ke zlepšení akutní záchvat: poer os prednison nebo metylprednisolon 3-10 dnů pravidelné podávání - těžké perzistující astma i.v. aplikace při intenzivní péči u těžkých stavů - methylprednisolon dlouhodobá aplikace vede k řadě nežádoucích účinků

IMUNOPROFYLAKTIKA preventivní udržovací léčba lehkého a středně těžkého perzistujícího astmatu neúčinkují na akutní příznaky KI: přecitlivělost na látku, 1. trimestr gravidity NÚ: podráždění dýchacích cest, nauzea, bolest hlavy, vzácně bronchospasmus kromolyn sodný

MÚ: stabilizace membrán mastocytů (asi i eosinofilů a bazofilů) - snížení degranulace pravděpodobně inhibuje vstup vápníku do buněk vliv na funkci lymfocytů snížení impulsů z nervových zakončení

volně kombinovatelné se všemi ostatními antiastmatiky - snižují spotřebu FK: špatná absorpce z GIT - inhalační podání, absorbuje se asi 10 % (vyloučen beze změn

močí a stolicí) účinek: potlačení časné i pozdní alergické reakce, brání bronchokonstrikci po podráždění pravidelná aplikace vícekrát denně, nástup účinku za cca 4 týdny

nedocromil MÚ: podobný, vliv na chloridové kanály

60

silnější účinek než kromolyn, potlačuje bronchokonstrikci, větší vliv na pozdní fázi alergické reakce

ketotifen - H1 antagonista, snižuje degranulaci mastocytů FK: dobrá asorpce z GIT, dostupnost asi 50 % NÚ: sucho v ústech, sedace, závrať účinek po 8-12 týdnech aplikace

BRONCHODILATANCIA úlevové léky, krátkodobě i dlouhodobě účinné

krátkodobé - zvládnutí akutních příznaků, prevence pozátěžového astmatu, skutní exacerbace perzistujícího astmatu

β2 sympatomimetika, anticholinergika, xantiny dlouhodobé - noční projevy, doplněk protizánětlivé léčby u perzistujícího astmatu

retardované xantiny, dlouhodobě účinná β2 sympatomimetika, antileukotrieny

β2 SYMPATOMIMETIKA MÚ: relaxace bronchiálního svalstva - vez ohledu na spasmogen; snížení uvolňování mediátorů z

mastocytů formy: preferenčně inhalační; i per os a injekční (těžké stavy, hospitalizace) krátkodobě účinná

aplikace intermitentní zástupci: fenoterol, salbutamol, terbutalin, hexoprenalin inhalačně - rychlý nástup, maximum do 30 minut, odezní do 4-6 hodin

dlouhodobě účinná salbutamol v retardované formě, inhalační salmeterol a formoterol, perorálně

clenbuterol, procaterol, bambuterol účinek trvá cca 12 hodin

vzácně se používá neselektivní SM adrenalin - zvládnutí status astmaticus

ANTAGONISTÉ MUSKARINOVÝCH RECEPTORŮ blokují účinek ACH - může se podílet na spasmu bronchiálního svalstva inhalační podání málo nežádoucích účinků; mohou zesílit účinek β2 sympatomimetik, lze je použít při kontraindikaci

jiných bronchodialtancií I: CHOPN, perzistující astma, astma nereagující na β2 sympatomimetika, astmatický záchvat ipratropium - kompetitivní inhibitor na M2 a M3

inhalační podání minimální absorpce, do CNS neproniká, NÚ: vzácně - sucho v ústech, zácpa, bolesti hlavy, retence moči relativní KI: glaukom, gravidita, laktace, hyperplazie prostaty pomalý nástup, účinek asi 4-6 hodin; slabší než β2 sympatomimetika

tiotropium - inhalační, terapie CHOPN oxitropium

METHYLXANTINY MÚ: inhibice fosfodiesterázy I-IV + antagonismus adenosinových receptorů - zvýšení IC koncentrace

cAMP účinek: bronchodilatace, kardiostimulace, dilatace GIT, diuretické účinky, stimulace CNS FK: dobrá absorpce z GIT (zpomalení potravou), metabolismus v játrech, vyloučení močí

distribuce do všech tkání procházejí placentární bariérou a do mateřského mléka

61

neretardované formy se využívají jako podpůrná léčba pro prevenci pozátěžového astmatu, retardované pro terapii těžších forem astmatu perzistujícího

theophyllin účinek: brocnhodilatace, stimulace dechového centra, stimulace CNS, zvýšení srdeční

frekvence a síly stahu, vazodilatace v plicích, koronárních cévách a ledvinách, zvyšuje sekreci HCl v žaludku, zlepšuje mukociliární clearance

neovlivňuje hypereraktivitu bronchů nutné monitorování plazmatických koncentrací KI: KVS onemocnění, GIT poruchy, anxiózní poruchy, hypertyreóza, laktace, epilepsie, děti předávkování: bolesti hlavy, nauzea, křeče, tachyarytmie dávkování individuální

aminophyllin - komplex tjeophyllin + edamin, rozpustný ve vodě - injekční formy I: reverzibilní obstrukce a noční dušnost - CHOPN, emfyzém, bronchitida;retardované formy

při těžších formách astmatu etophyllin - výraznější vazodilatace, slabší bronchodilatace než theofyllin

používá se na poruchy prokrvení CNS a myokardu

DALŠÍ VYUŽÍVANÁ LÉČIVA - podpůrné látkyANTILEUKOTRIENY antagonizují tvorbu nebo účinky leukotrienů (spasmogenní účinek, zvýšení cévní permeability)

blok lipooxygenázy antagonisté LT receptorů

zafirlukast - kompetitivní receptorový antagonista účinek: tlumí časnou i pozdní alergickou reakci, tlumí bronchokonstrikci I: perzistující astma - snižuje nutnou dávku používaných kortikoidů FK: nástup za 2h, poločas cca 10h, podání p.o.

montelukast - podobný; delší poločas, účinek trvá až 24 hodin zileuton - inhibitor lipoxygenázy

ANTAGONISTÉ H1 - ketotifen; ovlivňují alergické reakce, bronchokonstrikci ne

HYPOSENZIBILIZAČNÍ ALERGENY přípravky obsahující alergenové extrakty určené pro diagnostiku specifická imunoterapie pyl, prach, roztoči, hmyz, bakterie, plísně, potraviny dlouhé léčení s částečným účinkem

ANTI-IgE MABs proti části IgE, která se váže na receptory mastocytůpř. Omalizumab

15a) ČASOVÝ PRŮBĚH HLADIN LÉČIV V   ORGANISMU, VÝZNAM PRO OPTIMALIZACI DÁVKOVÁNÍ, TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ HLADIN LÉČIV (PŘÍKLADY)- zvláštní otázka, zahrnuje spoustu věcí z farmakokinetiky, na doporučení jedné z magister ústavu

farmakologie nakreslit graf závislosti koncentraci na čase, vyznačit fáze absorbce, peak, eliminace, mluvit o distribuci, kompartmentech, kinetikách 0. a 1. řádu, saturační kinetice, biologický poločas, eliminační konstantně, zmínit, že účinek látky závisí na čase/AUC/koncentraci a podle toho určujeme dávkování (u látek, jejichž účinek závisí na čase, je lepší zkrátit interval nežli zvýšit dávku, atd..). Všechny tyto věci tady jsou, rozházeny do různých otázek.

62

Terapeutické monitorování koncentrací léčiv a optimalizace dávkovacího režimu- používá se u léčiv, u kterých se nesnadno měří jejich účinky, jsou podávány profylakticky, jsou toxická,

mají nízký terapeutický index, nebo existuje obava, že léčivo nebude dostatečně účinné- v těchto případech je důležitá volba dávkování (nasycovací, koncentrace v ustáleném stavu – steady

state)- důležité je vymezení terapeutický cíl (= střední koncentrace terapeutického rozmezí = mezi Cmax ss a

Cmin ss)- k dosažení Css použití kontinuální infuze nebo opakovaných dávek- primární cíl vypočítat udržovací dávku (rychlost podání se musí rovnat rychlosti eliminace)- pro léčiva s úzkým terapeutickým rozmezím (např. digoxin) důležité určit max a min koncentrace- někdy k dosažení cílove koncentrace použítí loading/nárazová/nasycovací dávka

nárazová dávka = cílová C × Vss/F (Vss – distribuční objem v ustáleném stavu, F – biologická dostupnost v %)

- nárazová dávka – užití tam, kde doba k dosažení ustálené koncentrace (=čtyři elminičaní poločasy) příliš dlouhá (např. lidokain při srdečních arytmiích)

- k návrhu dávkování nutno znát F, Cl, Vss a t ½- individualita v těchto parametrech (stanovení vlastního f-kin profilu u konkrétního pacienta – např.

antiarytmika, srdeční glykosidy, antikonvulzivní látky)- návrh dávkování na základě koncentrací (pozor na renální selhání, měřit ve správných odstupech –

časový odběr vzorku)- je-li distribuce podle 1. řádu pak platí

Css naměřená/Css požadovaná = dávka předchozí/dávka nová- P-glykoprotein – důležitá role v exkreci do moči, žluči, střev, inhibicí se může látka hromadit v CNS

15b) MAKROLIDY A PŘÍBUZNÉ LÁTKY• bakteriostatická antibiotika, středně široké antimikrobiální spektrum• ambulantně využívaná antibiotika• MÚ: inhibice syntézy bílkovin - vazba na 50S podjednotku• spektrum: G+ i G- bakterie, anaeroby, IC bakterie (chlamydie, mykoplazmata), spirochety včetně

borelií• rezistence: významný nárůst - zkřížená rezistence mezi makrolidy; u stafylokoků vzniká i v průběhu

léčby• FK: vstřebávání rychlé, ale nespolehlivé• dobrý průnik do tělních tekutin kromě cerebrospinálního moku• průnik do leukocytů a tkáňových makrofágů• metabolismus CYP 3A4• výrazně orientovaná na tkáně• FD: účinek nezávislý na koncentraci - nutno udržet nad MIC; bakteriostatické, ve vyšších

koncentracích možná i baktericidní• KI: hypersenzitivita, relativní - poruchy funkce jater• NÚ: špatná GIT tolerance (výrazný prokinetický efekt - receptory pro motilin)• I: intracelulární patogeny, streptokokové a stafylokokové infekce u nemocných alergických na -β

laktamy

ERYTHROMYCIN• nejstarší zástupce, typické vlastnosti i spektrum• rezistence:• metylace rRNA - u bakerií MLSB fenotyp (zkřížená rezistence s linkosamidy a streptograminem B)• eflux• enzymaticky - zcela výjimečně• FK: typicky perorálně

63

• NÚ: GIT intolerance (nauzea, zvracení, subileózní stavy), vzácně exantémy, hypersenzitivita, cholestatický ikterus; zcela vzácně ototoxicita

• interakce: četné, přes CYP - theophyllin, zvýšený účinek antikoagulancií, carbamazepinu, digoxinu, ciclosporinu; nepodávat s antiarytmiky I. třídy

• I: lék volby pro mykoplazmové pneumonie, legionelózy, kampylobakteriózy, chlamydiové infekce u těhotných žen a dětí, černý kašel a záškrt, erythrasma; streptokoky a stafylokoky u alergiků na -βlaktamy

• empirická terapie komunitní pneumonie, hlavně u mladých dospělých

SPIRAMYCIN• lék volby pro terapii prenatální kongenitální toxoplazmózy• nemá interakce - makrolid volby u pacientů léčených cyklosporinem a u astmatiků léčencýh

theophyllinem

CLARITHROMYCIN• účinný na mykobakteria (kromě tuberkulózy) a na Haemophilus influenzae• pro diseminovanou mykobakteriózu v kombinaci s dalšími dvěma tuberkulostatiky• lék volby do kombinace pro eradikaci Helicobacter pylori• dávka 250-500 mg co 12 hodin - dlouhé poločasy

AZALIDY• příbuzné makrolidům• azithromycin - souhlasná struktura s 15 členným laktonovým kruhem• vyšší účinnost na hemofily, neisserii a kampylobaktery, účinný i na atypická mykobakteria• FK: velmi intenzivní tkáňová kinetika - koncentrace ve tkáních výrazně převyšují koncentrace v

plazmě; extrémně dlouhé poločasy (možno podávat jen 1-5 dní, 1x za 24 hodin)• bez interakcí

NOVÁ PŘÍBUZNÁ ANTIBIOTIKA• vyvinuty za účelem likvidace rezistentních stafylokoků• streptograminy• dalfopristin a quinupristin - streptograminy A a B - Synercid• velmi účinné na polyrezistentní G+ koky• ketolidy - zástupce telitromycin• velká metabolizace, vylučování stolicí• účinný na G+ koky, hemofily, mykobakterie a další respirační bakterie• oxazolidinony - linezolid• narušení proteosyntézy• rezervní ATB na závažné G+ infekce - MRSA, VRE - septické stavy• lépe dostupný v plicích - alternativa vankomycinu pro léčbu MRSA pneumonií

16a) TERAPEUTICKÉ MOŽNOSTI SNÍŽENÍ AKTIVITY RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERONOVÉHO SYSTÉMU, význam pro prognózu u kardiovaskulárních onemocnění

RAAS aktivace: reakce na vazokonstrikci a snížení průtoku krve ledvinami - juxtaglomerulrání aparát

produkuje renin kaskáda: renin štěpí angiotenzinogen na angiotenzin I - ACE ho přeměňuje na angiotenzin II

stimulace uvolnění aldosteronu z nadledvin

64

retence sodíku a vody vazokonstrikce a stimulace sympatiku, zvýšení noradrenergní transmise remodelace myokardu

uplatňuje se v patogenezi srdečního selhání i u hypertenze

INHIBITORY ACE MÚ: inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu - snižují koncentraci cirkulujícího AT II

snížení degradace bradykininu - stimulace tvorby NO - větší vazodilatační působení tlumení sympatiku - využití u arteriální hypertenze zlepšení funkce endotelu při endoteliální dysfunkci, snížení hypertrofie svaloviny cév, tlumí

fibrotické procesy, zvyšují koncentraci tkáňového aktivátoru plazminogenu farmakologické účinky:

vazodilatace v arteriálním i venózním řečišti- pokles dotížení i předtížení - pokles plnících tlaků a srdeční dilatace

zvýšení srdečního výdeje bez zvýšení srdeční frekvence - zlepšení perfuze orgánů vyšší průtok ledvinami - zvýšení diurézy, eliminace sodíku snížení tvorby aldosteronu - větší diuréza, zvýšení hladiny draslíku

FK: liší se zejména délkou působení:

krátkodobě působící: captopril středně dlouho: enalapril, quinapril dlouhodobé: perindopril, ramipril, lisinopril, imidapril atd.

vylučují se převážně ledvinami hlavní indikace: srdeční selhání ve stadiu II-IV podle NYHA a asymptomatická systolická dysfunkce LK

(ejekční frakce pod 40% - hlavně u AIM) snížení mortality u nemocných s chronickým srdečním selháním, prodloužení života brání progresi asymptomatické systolické dysfunkce do manifestního selhání opatření před léčbou: snížit nebo přerušit podávání diuretik (změny po ACE závisí i na

plazmatické hladině natria); vyšetřit ionty, ureu a kreatinin (dilatace vas efferens může vést k poklesu GF)

další indikací je arteriální hypertenze - plný účinek až za 8-12 týdnů; bez metabolických vlivů, brání progresi růstových změn (i mírná regrese)

diabetická nefropatie - zpomaluje rozvoj poškození ledvin při podání po AIM zabraňují následné remodelaci myokardu terapie se zahajuje nejnižší možnou dávkou - po 2-3 týdnech se upravuje podle reakce pacienta sledovat hladinu draslíku, nepodávat z vnějších zdrojů, nekombinovat s diuretiky šetřícími draslík KI: stenóza obou renálních tepen, těhotenství, laktace, přecitlivělost na ACE-I, kardiogenní šok,

hyperkalémie, porfyrie; relativní: aortální a mitrální stenóza, restriktivní nebo hypertrofická KMP, renální insuficience, stenóza karotid

NÚ: dráždivý kašel, vyrážky, angioneurotický edém - důsledek bradykininu hyperkalémie, zhoršení renálních funkcí hypotenze po první dávce - po captoprilu

BLOKÁTORY AT1 RECEPTORŮ sartany nejsou FK ani FD jednotná skupina - z účinku jednoho nelze predikovat účinek ostaních (př.

telmisartan - až přes PPAR receptory) I: chronické srdeční selhání - při intoleranci ACE-I, menší vliv na morbiditu a mortalitu

hlavní indikace (mono)terapie arteriální hypertenze - hlavně dlouhodobě působící látky MÚ: kompetitivní antagonisté na receptorech

nezvyšují hladinu bradykininu - nemají tak intenzivní vazodilatační působení působením na receptorech antagonizují i účinky AT II vzniklého jinak než přes ACE

65

NÚ: méně než ACE-I - ani jeden z bradykininových KI: těhotenství, laktace zástupci:

losartan - dobrá absorpce z GIT, first-pass efekt; v játrech konverze na účinný metabolit valsartan, irbesartan - delší poločas, vyšší afinita k receptorům, nemají aktivní metabolity candesartan - proléčivo, aktivní má velmi vysokou afinitu k receptorům telmisartan - nejdéle působící, bez aktivních metabolitů; pozitivní účinky na metabolismus eprosartan - nový; blokuje i některé další účinky AT

16b) ANDROGENY A ANTIANDROGENY – účinky, užitíMUŽSKÉ POHLAVNÍ HORMONY• testosteron - ve tkáních konvertován na účinný dihydrotestosteron• v pubertě nastupuje sekrece GRH - stimuluje LH a FSH• LH - stimuluje intersticiální buňky varlat - vyvíjejí se v Leydigovy buňky a produkují testosteron• FSH - stimulace zárodečných buněk - nástup spermatogeneze; pod jeho vlivem Sertoliho bb.

přeměňují část testosteronu na estradiol - nutný pro zrání spermií v kombinaci s testosteronem (ve varlatech aktivní v původní formě)

• vliv na rozvoj sekundárních pohlavních znaků

TESTOSTERON A JEHO ESTERY• přirozené androgeny: testosteron, dihydrotestosteron - vznik v Leydigových bb, část v kůře

nadledvin• hlavní prekurzor: dihydroepiandrosteron• ve tkáních je z části testosteronu působením aromatázy vytvářen estradiol• terapeuticky využitelný pouze testosteron - aplikace možná pouze transdermálně• pro systémovou aplikaci dostupné estery testosteronu - typicky depotní přípravky pro i.m.

aplikaci, vzácně perorálně• testosteron propionát, phenylpropionát, isocaproát, decanoát - olejové roztoky• isobutyrát - vodná suspenze• undecanoát - jediný účinný při perorálním podání; ze střeva odchází lymfatickými cestami -

obchází játra• NÚ: u žen virilizace, hirsutismus, alopecie; u mužů útlum spermatogeneze, atrofie varlat (inhibice

sekrece gonadotropinů), priapismus při vysokých dávkách, retence sodíku a otoky - zhoršení existujícího srdečního selhání

• I: substituční terapie hypogonadismu u mužů - při aplikaci prepubertálně umožňují normální pohlavní vývoj; substituční léčba u starších mužů; výjimečně u žen k terapii metastazujícího ca prsu, v kombinaci s estradiolem k HST

• účinky:• zrání reprodukčních orgánů u muže, vývoj sekundárních pohlavních znaků, růst, vývoj

spermatogeneze• zvýšení tvorby proteinů, myotropní účinky - růst svalové hmoty• retence solí, vápníku, vody• ve vyšších dávkách zástava růstu uzavřením epifyzárních štěrbin• brání vývoji osteopenie a osteoporózy• obnovuje sexuální aktivitu včetně libida a potence• obnovení spermatogeneze; ve vyšších dávkách zpětnovazebná inhibice spermatogeneze• MÚ: vliv na genovou transkripci• FK: po perorálním podání absorbován ve střevě, ale okamžitě rozložen játry• aplikace hlavně i.m.• v plazmě vázán na SHBG, účinná pouze volná frakce

66

• poločas 10-100 minut• konjugované metabolity vylučovány močí• část metabolizována aromatázami na estradiol• KI: karcinom prostaty, pokročilá benigní hyperplazie prostaty, hyperkalcémie

SYNTETICKÉ ANDROGENY• mesterolon - analog dihydrotestosteronu• FK: dostupnost asi 3%, poločas 12-13 hodin• na rozdíl od starších preparátů není hepatotoxický• v terapeutických dávkách nesnižuje sekreci gonadotropinů a netlumí spermatogenezi• I: substituční terapie hypogonadismu, postpubertálně stimuluje spermatogenezi; odstranění obtíží u

starších mužů při andropauze• NÚ: stimulace androgenních receptorů prostaty - zhoršení hyperplazie, možnost vzniku nebo

urychlení vývoje karcinomuPRASTERON

• dehydroepiandrosteron - prekurzor endogenních androgenů; normálně se metabolizuje na testosteron, dihydrotestosteron a estradiol

• vyšší hladiny v nižším věku, se stárnutím klesají u mužů i u žen - předpokládán ochranný účinek, součást přípravků ke zpomalení procesu stárnutí - součást výživových dopňků

• NÚ: při dlouhodobém podávání stimuluje růst hormonálně dependentních nádorů, u žen může vyvolat virilizaci

• I: v kombinaci s estradiol valerátem k HST

ANTIANDROGENY• látky snižující účinek androgenů - snížením biosyntézy nebo blokádou adrenergních receptorů

INHIBITORY STEROID-5- -REDUKTÁZYα• MÚ: inhibice konverze testosteronu na dihydrotestosteron• dva izoenzymy:• typ 1: játra, kožní adnexa• typ 2: prostata, pohlavní orgány, pokožka zevních genitálií• finasterid - blokuje prefernčně typ 2• I: léčba benigní hyperplazie prostaty - snížení objemu prostaty, zmírnění dysurie; v nízkých

dávkách terapie androgenní alopecie u mladších mužů (neúspěšně)• NÚ: poruchy potence, snížení objemu ejakulátu, snížení libida• ketoconazol - antimykotikum• MÚ: inhibice produkce androgenů v testes, ovariích i nadledvinách (inhibice hydroxy-steroid-

dehydrogenáz), včetně glukokortikoidů• I: hyperkortikalismus

ANTAGONISTÉ ANDROGENNÍCH RECEPTORŮ• spironolacton - antiandrogenní účinek je bonus• I: akné, mírný hirsutimus• cyproteron acetát - antiandrogen s progestinovou aktivitou• slabá androgenní aktivita - ve vyšších dávkách blokuje sekreci gonadotropinů a snižuje

koncentraci testosteronu - silná antiandrogenní aktivita• I: vysoké dávky - léčba sexuálních deviantů, pubertas praecox, ca prostaty• nízké dávky - jako součást HAK k léčbě akné a hirsutismu u mladých žen• HST v kombinaci s estradiolem• NÚ: únava, snížení výkonnosti, porucha potence a libida, dlouhodobá neplodnost, ztráta

ochlupení, gynekomastie, osteoporóza

67

• dienogest, drospirenon• flutamid, nilutamid, bicalutamid - selektivní na receptory nádorových buněk, k terapii

pokročilých karcinomů prostaty• fluridril - pro lokální aplikaci k léčbě alopecie

17a) BIOLOGICKÁ, GENOVÁ LÉČBA, LÉKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ (orphan drugs) – význam, příklady

BIOLOGICKÁ LÉČBA• biologická léčba = podávání látek různého složení a mechanismu účinku, které zasahují do

imunitních a zánětlivých dějů provázejících vznik a vývoj léčených chorob• princip léčby: cílený zásah do dějů provázejících chorobu• biologická léčiva = látky, které mění biologickou odpověď na molekulární úrovni; látky velmi

podobné nebo shodné s látkami vytvářenými v organismu• hlavní odlišnost od běžné farmakoterapie: použití biologických látek• toxiny, antitoxiny, séra, produkty živých nebo usmrcených organismů• př. očkovací látky, přípravky z lidské krve• příjemce je vnímá jako cizorodou látku - můžou provokovat vznik imunitních reakcí• představitelé:• MABs - proti cytokinům (př. TNF )α• nativní přípravky a izoláty - koagulační faktory, hyperimunní globuliny• rekombinantní proteiny• syntetické oligonukleotidy• genová terapie• podle účinné látky:• MABs - humánní, humanizované, chimerické• rekombinantní receptor - etanercept• méně nežádoucích účinků než běžná systémová terapie, ani lékové interakce, kumulace a spol., i

když definitivní hodnocení rizik není zatím možno provést• sama terapie je nákladná; na druhou stranu snižuje náklady na následná vyšetření, dobu pracovní

neschopnosti, riziko invalidity, počet lékařských kontrol a další nepřímé náklady spojené s léčbou• terminologie protilátek:• obecně MAB, připravovány na myších• chimerické (60-70% lidské složky, 30-40% myší) - ximab• humanizované (jen 5-10% myši) - zumab• humánní - mumab• nevýhody: hypersenzitivita, tvorba neutralizačních protilátek• MÚ:• aktivace komplementu, likvidace membrány• buňkami zprostředkovaná cytotoxicita - vazba na Fc receptor, fagocytóza napadené buňky• antiidiotypové - proti Ag nádorových buněk - indukce apoptózy• konjugované - nesou toxin, cytostatikum, radionuklid...• proti antigenům buněk, solubilním molekulám (růstové faktory, Ig, cytokiny)• NÚ: uvolnění cytokinů - teplota, třesavka, nevolnost; tvorba protilátek, toxické projevy

konjugovaných látek, deplece buněk nesoucích antigen• I: onkologie, revmatologie, nespecifické střevní záněty

GENOVÁ LÉČBA• genová terapie = užití nukleových kyselin pro genetickou modifikaci somatických buněk za účelem

prevence, mírnění nebo léčby nemoci• cíl: donutit cílové buňky k expresi modifikovaných proteinů

68

• aktuálně ve stadiu experimentů a klinických studií• použití vektorů - nosičů pro vnesení požadovaného genu do buňky; musí zasáhnout buněčné jádro• možnosti ovlivnění somatických buněk:• postup ex vivo - odebrání buněk, přenos vektorem, navrácení buněk do organismu• př. krevní buňky• postup in situ - vektorem se vpraví informace rovnou do postižené tkáně• př. dystrofický sval, solidní nádor, intratracheálně u pacientů s plicní fibrózou• zavedení in vivo vektoru do krevního oběhu - ideální verze; vektor by byl schopen najít sám svou

cílovou buňku• cíl terapie: korekce genové poruchy• původně cílena zejména na geneticky podmíněné choroby, v současnosti se teoretické využití

rozšiřuje na maligní onemocnění, infekce (HIV), KVS onemocnění• nevýhody a úskalí• slabá exprese genů, v cílových buňkách obtížně řiditelná• imunitní reakce in vivo• vektorové systémy nejsou ani zdaleka ideální• bezpečnost není zcela klinicky ověřená• možnost obnovení patogenity virových vektorů, vznik zánětlivých reakcí• poškození vlastního genomu buňky - riziko malignizace• etické problémy - kdy je opodstatněn genový zásah, zda je přípustný na zárodečných buňkách• perspektiva: pravděpodobně dojde k vyřešení velké části problémů, ale až za určitý čas - problémem

je zejména finanční náročnost terapie

VIROVÉ VEKTORY• RNA virové vektory - skupina retrovirů• pronikají do velkého množství různých buněk, integrují se do genomu - trvalá exprese genů• nespecifické napadení buněk - patogenní potenciál• používají se viry pro člověka nepatogenní - myší leukémie (MuLV)• účinné pouze na dělící se buňky, typicky se využívají v ex-vivo postupech; z viru se odstraňuje veškerý

jeho vlastní genetický materiál• špatný průnik do dělících se buněk - nelze zajistit účinnost po celý život hostitele• pro průnik do buňky důležitý amfotropní receptor - ve všech dělících se buňkách, účinek je značně

nespecifický - musí se cílit (změna virového obalu - ligandy, protilátky)• experimentálně se zkoušejí lentiviry (HIV-1) - nejsou zatím bezpečné• DNA virové vektory - adenovirové vektory• dobrý průnik do všech typů buněk, samy se neinkorporují; použitelné i in situ• vnesení genu zbaví virus možnosti vlastní replikace• snaha vytvořit vektor s co nejmenší imunogenitou• adeno-asociované viry - nepatogenní viry, které se včleňují na krátké raménko chromozomu 19 -

bezpečné; zvládne pouze malé geny• herpes simplex - proniká do neuronů - využití na neurologické poruchy

NEVIROVÉ VEKTORY• výhoda: pouze známé komponenty - odpadá riziko obnovení patogenity viru• liposomy - fosfolipidový obal, uvnitř různé látky nebo sekvence DNA• aniontové - vychytávány RES• kationtové - vychytávány preferenčně nádorovými buňkami• větší struktura - lipoflex• biologicky erodovatelné mikrosféry• podávány per os, rozbaleny v játrech• naked DNA - necílitelná, vyvolává imunitní reakce - využití pravděpodobnější ve vakcínách• komplex DNA-protein - lze pomocí ligandu zacílit

69

INDIKACE• geneticky podmíněné poruchy• první genetická terapie - deficit adenin deaminázy, dále deficit α1 antitrypsinu - familiární emfyzém,

familiární hypercholesterolémie s poruchou LDL receptorů• cystická fibróza - adenovirové vektory s afinitou k dýchacím cestám; pouze krátkodobá exprese• Duchennova dystrofie, chronická granulomatóza, poruchy lysozomů• neinfekční získané choroby - zejména maligní onemocnění• suicide-gene therapy - sebevražedný gen, který kóduje enzym se schopností přeměnit neúčinnou

prolátku na toxický metabolit - likvidace buňky (př. virová thimidinkináza - aktivace gancicloviru)• bystander efekt - odumřou i buňky sousedící s buňkou zasaženou• zkoušen u glioblastomu• fluoruracil - na tumory tlustého střeva• imunoterapie - zvýšení imunitní reakce• transfer genů pro cytokiny do nádorových buněk• zvýšení imunogenity zavedením MHC I a II molekul• kombinace• podpora exprese tumor-supresorových genů - funkční p53• snížení exprese onkogenů - antisense nukleotidy• ochrana zdravých buněk před následky chemoterapie - gen MDR-1 pro P-glykoprotein• antiangiogeneze• infekční onemocnění• vývoj vakcín proti běžným onemocněním• terapie infekce HIV - modifikace proteinů nezbytných pro replikaci viru• posílení odpovědi cytotoxických T-lymfocytů• solubilní CD4 - vychytávání volného viru

LÉKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ• anglicky "orphan drugs"• léky používané pro vzácná onemocnění (prevalence pod 5:10 000 obyvatel) - tak zřídkavá, že běžné

náklady na vývoj a testování léku jsou naprosto nevratné• př. muskulární atrofie, morbus von Recklinghausen, mukolipidózy, metabolická onemocnění, AML,

Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza - až 80% je geneticky podmíněno• léčiva neprocházejí běžným schvalovacím procesem - neexistuje dostatečně velká testovací skupina• 40% onkologická onemocnění, 20% metabolická onemocnění, 10% onemocnění hematopoetického

systému, KVS, respiračního systému a spol.• př. natazulimab - na RS, substituce u střádavých chorob

17b) Glukokortikosteroidy – terapeutické využití, NÚ• glukokortikoidy = 17-hydroxy-steroidní hormony s účinky převážně na glycidový metabolismus; dále

účinky na metabolismus lipidů, imunosuprese, protizánětlivé účinky• endogenní glukokortikoid: hydrokortison• syntéza řízena hladinou ACTH - limitní krok je konverze cholesterolu na pregnenolon• osa CRH - ACTH - nadledviny, glukokortikoidy inhibují sekreci obou řídících• při dlouhodobém exogenním přísunu snížení sekrece regulačních hormonů a atrofie kůry nadledvin -

vysazovat postupně!• vnější stimuly pro sekreci: infekce, poranění, teplota, psychické vlivy• syntetické glukokortikoidy• pomalejší degradace• větší afinita ke glukokortikoidním než k mineralokortikoidním receptorům• podle účinnosti

70

• prednison a jeho aktivní metabolit prednisolon• methylprednisolon• dexametason• triamcinolon• betamethason• FK: lipofilní, dobrá absorpce z GIT i jiných míst podání• poločas malý - hydrokortison 8 minut, prednison 3-4 hodiny• nástup účinku se zpožděním - cca za 2-8 hodin• v plazmě vazba na kortikosteroidy vázající globulin (CBG) a albumin u endogenních; syntetické se

vážou pouze na albumin• metabolismus ve střevě a v játrech, konjugace se sulfáty nebo kyselinou glukuronovou• vyloučení močí• MÚ: receptory - ve všech typech tkání• transkripce metabolických proteinů a anexinu 1 (vliv na hypothalamus a hypofýzu)• inhibice genů pro iNOS, COX-2 a cytokiny - protizánětlivé a imunosupresivní působení• non-genomické účinky - membránové receptory, hlavně v hipokampu• účinky: vliv na většinu funkcí organismu, hlavně přímo; nepřímé účinky dány inzulinem a glukagonem• metabolické účinky• vliv na metabolismus glycidů, lipidů i proteinů - katabolismus, snížení proteosyntézy, lipolýza

(permisivní působení), redistribuce tuku• hyperglykémie• protizánětlivé a imunosupresivní účinky• při podání vyšších dávek silné protizánětlivé a imunosupresivní působení - akutní i chronický zánět,

včetně reparativních procesů• akutní: snížení produkce PG a IgG, snížená migrace buněk a exprese adhezivních faktorů, aktivace

lymfocytů; blokuje vazodilataci, exsudaci, bolest, zvýšení teploty• chronický: snížení aktivity mononukleárů, fibroblastů, snížení tvorby kolagenu, proliferace cév,

snížení uvolňování histaminu, zvýšení aktivity ostaoklastů, snížení tvorby NO• vliv na zánět po jakémkoliv podnětu• využití - prevence odvržení štěpu• mineralokortikoidní - retence vody a sodíku, ztráta draslíku• účinky na krev a lymfatický systém - snížení počtu lymfocytů a eosinofilů, zvyšují trombocyty a

erytrocyty• ledviny a KVS• brání přesunu vody do buněk - udržují objem ECT• v ledvinách zásadní pro udržení cirkulace a filtrace• zvýšení citlivosti ke katecholaminům - vazokonstrikce, zvýšení kontraktility myokardu• snížení cévní permeability - inhibice aktivity kininů• CNS - regulace nálady - pocit dobré nálady a svěžesti; velmi vysoké dávky vedou ke vzniku

psychotických poruch• GIT - sekrece HCL a pepsinu; zvýšení vstřebávání lipidů a snížení vstřebávání vápníku• kostní metabolismus - navozují negativní vápníkovou bilanci - snížení absorpce, zvýšení exkrece;

katabolismus kolagenu• vliv na zrání plic plodu . stimuluje tvorbu surfaktantu• NÚ: většinou odpovídají fyziologickým funkcím; závisí na druhu přípravku, délce podávání a výši

dávek - ne při malých dávkách a při substituční terapii, hodně při antiflogistické a imunosupresivní léčbě

• snížení odpovědi na infekci a tkáňové poškození• zvýšení vnímavosti k infekcím, těžší až fulminantní průběh infekcí, aktivace latentních infekcí (TBC),

zpomalení hojení ran• snížení schopnosti nadledvin syntetizovat hormony• porucha reakce na zátěž, rebound fenomén po vysazení léčby

71

• metabolické účinky• iatrogenní Cushingův syndrom, inhibice růstu u dětí (při terapii delší než 6 měsíců), hyperglykémie,

atrofie pojiva a podkoží, úbytek svalové hmoty, osteoporóza se zvýšeným rizikem fraktur, snížení cévního zásobení kostí (riziko avaskulární nekrózy hlavice femuru)

• další: katarakta, exacerbace glaukomu, zvýšení intrakraniálního tlaku, zvýšení srážlivosti krve, poruchy menstruace

• použití: vnitřní i externí formy• výběr podle poměru mezi glukokortikoidní a mineralokortikoidní aktivitou• aplikace perorálně i parenterálně• často lokálně - intraartikulární injekce, inhalační aerosol, oční a nosní kapky, krémy a další externa• minimální riziko systémového efektu• lokální atrofické změny• látky: betamethason, beclomethason, fluticason, flunisolid - při lokální aplikaci lepší účinek než

systémově• dermatologie - jako pomocné látky, ne lék volby• indikace:• substituční terapie - hydrokortison (zachovaná mineralo aktivta) + fludrokortison - nejmenší nutné

dávky, zvyšují se při zátěži a při stresu• protizánětlivá terapie - potlačení imunitní odpovědi• není příčinná léčba, po vysazení se zánět opět aktivuje• syntetické kortikoidy• malé dávky, velké pouze v závažných indikacích (terapie leukémií, transplantace, exfoliativní

dermatitidy)• prevence atrofie nadledvin: celá dávka ráno/ob den/pulsní terapie; vždy vysazovat postupně• astma, lokální zánětlivé procesy, hypersenzitivní reakce, anafylaktický šok, autoimunitní choroby,

střevní záněty• podpora zrání plic a tvorby surfaktantnu u nedonošených novorozenců - prevence RDS• další onemocnění: sclerosis multiplex, neuritida optiku, maligní exoftalamus, hypertyreóza• dexametazonový test - test suprese ACTH - u Cushinga klesá po menších dávkách, u ektopické

produkce nikoliv

18a) LÉČIVA POUŽÍVANÁ V DERMATOLOGII• externa = látky určené k lokální aplikaci na kůži a na sliznice• systémová absorpce většinou nízká; ovlivněna místem aplikace, stavem kůže a přítomnosti

onemocnění; ze strany látky lipofilitou, vehikulem a koncentrací látky• absorpci lze zvýšit okluzí - zakrytím místa obvazem, igelitem atd.

VEHIKULA• vehikulum = nosič účinného léčiva• základní formy: roztok, zásyp, mast; zbytek jsou přechodné formy (emulze, tekutý pudr, pasta)• pravidlo pro mazání: na suché suché, na mokré mokré, na chronické mast• koupele a obklady - účinná látka rozpuštěná ve vodě nebo v alkoholu• koloida - vehikula s elastickou hmotou, na kůži tvoří pevně lpící film• zásypy - práškovitá hmota s 1% účinné látky• minerální prachy, talcum, oxid zinečnatý; rostlinné prachy - pšeničný a rýžový škrob• absorbují z kůže pot a mast, protisvědivý efekt• tekuté pudry - suspenze prachu v roztoku - voda, glycerol, alkohol - protisvědivý efekt• oleje - aplikace látek rozpustných v tucích; rostlinné i živočišné• masti - léčiva až do 20%, působí do hloubky a dlouhodobě• základy: vazelíny, parafín, syntetické základy (macrogol), vepřové sádlo, včelí vosk

72

• do minerálního základu lze dodat emulgátor - vzniká hydrofilní základ (synderman, ambiderman, neoaquasorb)

• pasty - masťový základ s obsahem tuhých částic nad 25%• emulze (krémy) - olej a hydrofilní komponenta - podle poměru oleje a vody mastné/suché

ÚČINNÉ LÁTKYAntimikrobiální látky• striktně povrchová ATB - mupirocin, kyselina fusidová, meklocyklin, primycin• běžná ATB - erytromycin, neomycin, klindamycin, chloramfenikol• chemoterapeutika: metronidazol, kloroxin, nitrofurantoin• antimykotika: ketokonazol, flukonazol, klotrimazol...• antivirotika: acyklovir, pencikovir, deoxyuridin; nespecifiké antivirotikum je heparin• podofylotoxin - terapie kondylomatózy

Glukokortikoidy• imunosupresivní, protizánětlivé a protisvědivé účinky• pomocná symptomatická terapie• terapie se začíná slabšími látkami, až při neúčinnosti se postupně zvedá• NÚ: lokální atrofie, strie, teleangiekátzie, purpura• tachyfylaxe, po vysazení rychlý návrat do původního stavu• I: ekzémy, těžké život ohrožující dermatózy - psoriáza, lichen planus, lupus erytematodes• kategorie I - VII, od hydrokortizonu po betametazon

Retinoidy• deriváty vitaminu A• regulace buněčné diferenciace, produkce kožního mazu, imunitní reakce• kyselina retinová - špatně se hojící rány, poruchy epitelizace• tretinoin, isoretinoin - akné, poruchy keratinizace• acitrein - psoriáza, terapie prekanceróz a kožních karcinomů

Léky na psoriázu• imunosupresiva - metotrexát, cyklosporin A• lokální cytostatika - podofylotoxiny, fluorouracil• lokální látky:• kamenouhelný dehet - antiflogistikum, antiseptikum• dithranol

Další látky• emoliencia - látky, které zklidňují kůži a hydratují• protektiva - látky používané k preventivní ochraně kůže před vnějšími vlivy - talek, slizy, emulzní

krémy a masti s tekutým parafinem• filtry proti slunečnímu záření - titanium dioxid• místní antiseptika a antiflogistika - kyselina boritá, ASA, kloroxin, ichtamol• dexpantenol - urychlení regenerace kůže• dezinficiencia:• slabé kyseliny - boritá, salicylová• oxidační látky - peroxid vodíku, manganistan draselný, kyselina peroctová, iodpovidon• těžké kovy - rtuť a stříbro• derivancia = látky dráždící pokožku a sliznice, způsobují místní překrvení - urychlují ohraničení,

průběh nebo resorpci zánětlivých pochodů• methylsalicylát, včelí jed, kapsaicin, kafr, chloroform• antipruriginóza - látky, které mírní svědění

73

• mentol, kamenouhelný dehet, ASA• lokální antihistaminika - difenylhydramin, dimetinden• ethylchlorid - rychlé odpařování, lokálně anestetický účinek• adstringencia - látky, které koagulují povrchové vrstvy bílkovin epitelů a poraněných ploch; svíravý

pocit po aplikaci, snížení kapilárního prokrvení, mokvání, krvácení a projevy zánětu; mírný antiseptický účinek

• síran hlinitý (kamenec), síran a oxid hlinitý, peroxid vodíku, manganistan draselný• organické látky: tanin, další třísloviny (arnika, nátržník)• keratoplastika = látky stimulující bazální vrstvu kůže k produkci a zrání vrstev horních• kyselina salicylová - koncentrace 0,5 - 2%• resorcinol• keratolytika = látky rozpouštějící zrohovatělou vrstvu• urea - 20%• kyselina salicylová - nad 10%• kaustika = leptavé látky, dřív k odstranění granulací a bradavic; dusičnan stříbrný• granulancia - peruálnský balzám, kyselina salicylová• eptielizancia - flavonoidy, vitaminy A, D, E, dexpantenol, ichtamol• proteolytické enzymy - zkapalnění a odstranění krust, nekrotických tkání, hnisavých exsudátů• trypsin, chymotrypsin, koalgenáza, streptokináza na fibrinové sraženiny• lokální vazodilatancia - kyselina nikotinová, ketanserin, minoxidil• heparinoidy - zrychlení absorpce hematomů, exsudátů, infiltrátů• heparin, heparinoid, glykosaminogylkan polysulfát• trichogenní látky - minoxidil - zvýšení prokrvení folikulů

18b) VEDLEJŠÍ A NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV – klasifikace (závislost na dávce – konkrétní příklady), význam farmakovigilance

TERMINOLOGIE nežádoucí účinky = taková odezva na léčivo, jež je škodlivá, nepředpokládaná, a jež se objevila u

dávek běžně používaných u člověka k profylaxi, diagnóze nebo léčbě nemoci nežádoucí příhoda = nepříznivá změna zdravotního stavu léčeného, i když není známo, zda je v

přímém vztahu s přípravkem vedlejší účinky = mírná forma NÚ, se kterou se do značné míry počítá; výskyt většinou nevyžaduje

intervenci př. mírná sedace po H1 antihistaminicích, zácpa po opioidech, sucho v ústech po

antimuskarinicích toxické účinky - nežádoucí toxická reakce na supraterapeutickou dávku léčiva

iatrogenní, omyl pacienta, suicidum v preklinickém testování je nutná důkladná charakterizace toxických účinků

KLASIFIKACE NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ výskyt nežádoucích účinků se pohybuje v rozmezí 1-30% - zodpovědné za cca 5% hospitalizací a asi

0,1% úmrtí na interních odděleních výskyt se hlásí SÚKL

závažné a neočekávané nežádoucí účinky další hlášení událostí: předávkování, neúčinnost

TYP A (AUGMENTED) "účinek léku" - manifestace i pravděpodobnost výskytu predikovatelná cca 75% NÚ, většinou bez závažných důsledků

74

závisí na dávce - zvýšení účinku farmaka - hlavního terapeutického nebo jiného úprava dávky omezí efekt, v ostatních případech je indikováno použití antagonisty lze vyvolat experimentálně př. hypotenze při léčbě antihypertenzivy, deplece sodíku při léčbě diuretiky, přetrvávající útlum po

hypnoticích, hypoglykémie po antidiabeticích, krvácení po antikoagulanciích příčiny:

nevhodně zvolené dávkovací schéma - velikost dávky vs. povrch těla, děti, závažnost onemocnění, dávkovací interval

ve farmakokinetice - patologický stav výrazně ovlivnil kinetiku léčiva (eliminace, snížená hladina plazmatických bílkovin), věk, genetický polymorfismus

ve farmakodynamice - genetický polymorfismus, patologický stav (KI!) non-compliance pacienta

prevence: titrace dávek, individualizace terapie, monitorování terapie a výskytu NÚ

TYP B (BIZARRE) "reakce pacienta" nepředvídatelné, často na dávce nezávislé reakce - na základě imunopatologické reakce nebo

metabolické odchylky - alergie nebo idiosynkrazie nejčastěji reakce přecitlivělosti - všechny 4 typy (viz otázka 21a) obzvláště nepříjemné jsou projevy orgánové toxicity - agranulocytóza, hepatotoxicita, anafylaktické

reakce nemají vztah k podané dávce ani k farmakologickému účinku frekvence 0,1-0,01% závažné, vyšší mortalita terapie: okamžité vysazení léčiva a symptomatická léčba následků - antihistaminika, glukokortikoidy,

adrenalin + nefarmakologické zásahy prevence složitá - pečlivě odebraná anamnéza, volba léčiv bez potenciálu B NÚ,

alergie - anamnéza, kožní a in vitro testy, omezený význam desenzitizace idiosynkrazie - genotypizace, fenotypizace

idiosynkrazie - nevyžadují předchozí senzibilizaci; většinou geneticky podmíněny př. deficit G-6-P dehydrogenázy - hemolytické anémie (chinidin); atypická

pseudocholinesteráza - zhoršené odbourávání suxamethonia kožní nekrózy po warfarinu

TYP C (CHRONICAL USE) kumulativní dlouhodobý účinek léčiva - kumulace změn léčivem navozených vztah ke kumulativní dávce léčiva napodobuje projevy vzácných onemocnění

př. nádorové onemocnění, omezení funkce nadledvin po glukokortikoidech, analgetická NSAID nefropatie (intersticiální nefritida, nekróza, skleróza), antracyklinová kardiotoxicita

léčba obtížná při dlouhodobém podání a těžkém poškození často ireverzibilní prevence: redukce kumulativní dávky, terapie pouze nezbytně nutnou dobu, monitoring, prevence

non-compliance a abúzu léčiv

TYP D (DELAYED) projevují se s delší dobou latence teratogeneze, mutageneze, karcinogeneze, případně tardivní dyskineze

TYP E (END OF USE) syndromy z vysazení léčiv, rebound fenomén

75

typický příklad dlouhodobá terapie -blokátory - up-regulace receptorů, po vysazení hypertenze, βtachykardie, zhoršení anginózních obtíží; náhlé vysazení glukokortikoidů - hypofunkce nadledvi, hrozí náhlé zhoršení stavu až smrt

u léčiv způsobujících závislost abstinenční syndrom (má příznaky navíc proti rebound fenoménu) prevence: postupné snižování dávek, riziková léčiva nikdy nevysazovat náhle

Farmakovigilance farmakovigilance = dohled nad léčivými přípravky po jejich registraci směřující k zajištění maximální

bezpečnosti a co nejpříznivějšího poměru rizika a prospěšnosti zahrnuje zejména získávání informací o bezpečnosti přípravku, informací z klinických studií,

vyhodnocování a zaujímání opatření - zejména informací o nežádoucích účincích hlášení nežádoucích účinků: povinnost každého lékaře, farmaceuta nebo jiného zdravotnického

pracovníka - hlásí každý závažný nebo neočekávaný nežádoucí účinek nutno neprodleně oznámit SÚKL - i když přípravek nebyl užit v souladu s SPC nebo byl

zneužit součinnost při ověřování skutečností, včetně poskytnutí dokumentace při používání léčivých přípravků se řídit systémem řízení riziky, který byl odsouhlasen

SÚKLem závažný nežádoucí účinek = účinek, který má za následek smrt, ohrozí život, vyžaduje hospitalizaci

nebo prodlouží hospitalizaci stávající, způsobí trvalé nebo významné poškození zdraví nebo omezí schopnosti, případně se objeví jako vrozená vada nebo anomálie u potomků

neočekávaný nežádoucí účinek - povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s informacemi uvedenými v SPC nebo v rozporu s dostupnými informacemi u zkoušeného přípravku

aktualizované informace o bezpečnosti musí výrobce pravidelně předkládat SÚKL SÚKL vyhodnocuje všechna hlášení o nežádoucích účincích léčiv a přijímá opatření - informuje

odbornou veřejnost, zajišťuje změny v SPC a v příbalové informaci

19a) LÁTKY POUŽÍVANÉ U ANGINY PECTORIS (přehled skupin, další indikace, NÚ, absolutní kontraindikace)

Nitráty – viz koronární vazodilatanciaBetablokátory – viz sympatolytikaβBlokátory vápníkového kanálu – viz koronární vazodilatancia/samostatná otázkaOstatní léčiva – kyselina acetylsalicylová – viz antiagregancia

19b) Nežádoucí účinky antibiotik (alergické reakce, toxický vliv na nervové   ústrojí, pohybový aparát, gastrointestinální, hematopoetický, kardiovaskulární, nefrotoxicita) - příklady.

TOXICKÉ ÚČINKY• ATB obecně patří mezi málo toxické léky

Přímé toxické účinky• vyplývají z fyzikálně-chemických vlastností, lékové formy a místa aplikace• reakce v místě aplikace - bolestivost v místě vpichu, vznik sterilního abscesu po i.m. aplikaci, flebitida

po i.v. aplikaci, nechutenství a nauzea po perorální aplikaci• akumulace krystalů sulfonamidů v tubulech - obstrukční nefropatie• Hoigné syndrom - po depotních penicilinech, důsledek vstupu do cévního systému• příznaky: úzkost, zrakové halucinace, změny vědomí a krevního oběhu

76

• red man syndrom po vankomycinu - zarudnutí obličeje, návaly horka, svědění• příčina: hyperosmolarita po příliš rychlém podání - uvolnění histaminu• fototoxicita - tetracykliny, fluorochinolony, klotrimazol• inhibice buněčného metabolismu - útlum kostní dřeně po chloramfenikolu, útlum proteosyntézy po

tetracyklinech• tkáňové poškození - polypeptidy a polyenová antimykotika - detergentní účinek na membrány, hlavně

v ledvinách

Poškození orgánových systémů• hematotoxicita - anémie, leukopenie, trombocytopenie• chloramfenikol - aplastická anémie• deficit G-6-P dehydrogenázy - hemolytické anémie po sulfonamidech, nitrofurantoinu• nefrotoxicita• aminoglykosidy, peptidy, amfotericin B• závislá na dosažených hladinách• hepatotoxicita• chloramfenikol a gray baby syndrome - nedostatečná konjugace• erytromycin, sulfonamidy - cholestáza• neurotoxicita• důsledek vysokých dávek - porucha vylučování nebo přestřelené dávkování• aminoglykosidy, peptidy - neuromuskulární blokáda• ototoxicita - gentamycin

IMUNOALTERACE• typicky po penicilinech - zkřížená s cefalosporiny (na chemickou strukturu)• projevy: kopřivka, exantémy, horečka, Quinckeho edém

BIOLOGICKÉ ALTERACE• Jarisch-Herxheimerova reakce - reakce na likvidaci bakterií a vyplavení toxinů do organismu• typická pro léčbu syfilis• třesavka, horečka, celkové zhoršení stavu pacienta• hypovitaminózy - K a B12; vzácně, spíš jako doplnění celkově špatného stavu organismu

VZNIK BAKTERIÁLNÍ REZISTENCE A SUPERINFEKCE• důsledek potlačení přirozené kolonizace• nejčastěji přechodné GIT potíže (průjmy) a superficiální kandidózy

nejzávažnější pseudomembranózní kolitida - infekce Clostridium difficile

20a) ALFA A BETA SYMPATOMIMETIKA (rozdělení podle selektivity, terapeutické využití, nežádoucí účinky).

• sympatomimetika = látky, které vazbou na adrenergní receptory simulují podráždění sympatiku• neselektivní - přirozené transmitery; působí na všechny receptory• selektivní - na určitý druh receptoru• dělí se na látky působící přímo a nepřímo

ÚČINKY SYMPATOMIMETIK• závisí na množství a typu receptorů přítomných v dané tkáni + na vyvolaných kompenzačních

reakcích• základní účinky:

77

• periferní stimulace - hladké svaly a žlázy, přes α1

• periferní inhibice - hladké svaly bronchů, dělohy, GIT; přes β2

• působení na metabolismus - lipolýza a glykogenolýza• vliv na endokrinní žlázy - inzulin, stimulace uvolňování reninu• presynapticky vliv na uvolňování neurotransmiterů• účinky na CNS• účinky na srdce - excitační působení na myokard• hlavně β1 receptory - pozitivně chronotropní, dromotropní, inotropní i bathmotropní (hlavně na SA

uzel)• méně β2 a - ve fyziologickém myokardu máloα• zvýšení spotřeby kyslíku, klesá efektivita srdeční práce• využití u kardiostimulace, převodních blokád, srdeční zástavě• při vyšších dávkách riziko tachykardií a arytmií• účinky na hladké svalstvo• α1 - stimulace, kontrakce hladké svaloviny přes zvýšení IC koncentrace vápníku• cévy - redistribuce průtoku; nereagují koronární, plicní a CNS cévy; vazokonstrikce v kůži, na

sliznicích a ve splanchnické oblasti - včetně vén a arterií• zvýšení periferního odporu a krevního tlaku• proliferace hladkých svalů v cévách a prostatě• vliv na průtok krve ledvinami• β2 - relaxace hladké svaloviny - zvýšení cAMP, snížení vápníku• zvýšení průtoku krve kosterními svaly• vazodilatace závislá na endotelu a produkci NO• relaxace hladkých svalů bronchů• potlačení děložních kontrakcí• GIT a URO: snížení tonu, útlum peristaltiky, kontrakce sfinkterů• účinek na krevní tlak závisí na druhu sympatomimetika a regulacích• vliv na metabolismus - přes β2

• odbourávání glykogenu, stimulace lipolýzy• přes α2 receptory snižuje výdej inzulinu• zvýšení metabolismu a spotřeby kyslíku• krátká hyperkalémie následovaná hypokalémií (vstup K+ do buněk)• oko - α1 mydriáza, β2 akomodace do dálky• účinek na CNS• většina neprochází hematoencefalickou bariérou; neklid, bolesti hlavy atd. - důsledek ovlivnění KVS• lipofilní procházejí - využití jako psychostimulancia a anorektika• třes kosterních svalů - β2

• potlačení uvolňování histaminu z mastocytů - terapie alergických reakcíINDIKACE• α1

• lokální vazokonstrikce - snížení absorpce lokálních anestetik, nasální dekongesce• periferní vazokonstrikce - při hypotenzi (předávkování antihypertenzivy, míšní anestezie), šok

(krátkodobě pro udržení tlaku a perfuze)• mydriáza - př. phenylefrin• α2 - antihypertenziva - clonidin, methyldopa• β1 • stimulace převodního srdečního systému - bradyarytmie, srdeční zástava• stimulace srdečních funkcí při operacích nebo při akutním selhání nereagujícím na jinou terapii• β2

• bronchodilatace - astma, CHOPN• tokolýza• antialergické působení

78

• nepřímo působící SM• psychostimulace - narkolepsie• anorektika

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY• látky pronikající do CNS - strach, úzkost, nespavost, předrážděnost; u stimulačních látek léková

závislost• na KVS: zvýšení tlaku - krvácení do CNS, plicní edém; myokard - tachykardie, palpitace, tachyarytmie,

anginózní obtíže (náhlé úmrtí na arytmie i po lécích ve formě aerosolu)• reflexní bradykardie po náhlém zvýšení krevního tlaku• nekrózy myokardu, lokální nekrózy a gangrény po vazokonstrikci• desenzitizace receptorů - zejména při dlouhodobé terapii astmatu• rebound fenomén - slizniční dekongestiva• zvýšení plazmatické koncentrace glukózy - dekompenzace diabetu• další: nevolnost, porucha mikce, pocení, třes, hypokalémie• interakce:• přirozené transmitery nesmí být podávány s inhibitory MAO a KOMT, TCA a kokainem• kardiální glykosidy a anitarytmika - riziko arytmií• celková anestetika - senzibilizace myokardu na adrenalin - prudká hypertenzní reakce, arytmie

ZÁSTUPCINESELEKTIVNÍ SYMPATOMIMETIKA• přirozené neurotransmitery nemůžu podat per os - špatný prostup membránami, nevstřebají se kvůli

místní vazokonstrikci, rozklad MAI ve stěně střeva• noradrenalin• stimulace i receptorů, přednostně a α β α β1 - stimulace myokardu zvýší systolický tlak,

vazokonstrikce zvýší periferní odpor a diastolický tlak - reflexně bradykardie• I: vazokonstrikční přísada k lokálním anestetikům; periferní analeptikum při šokových stavech (i.v.

infuze 0,1 mg /10 kg) - podání nesmí být rychle přerušeno kvůli hypotenzní reakci• adrenalin• silný aktivátor všech receptorů• účinný zejména na cévy - redistribuce krve v organismu; vazokonstrikce, stimulační účinky na

myokard• malá dávka - stimulace myokardu (zvýší systolický tlak), periferní vazodilatace (sníží diastolický) -

bez bradykardie• po vysokých dávkách převládá vazokonstrikce - bradykardie• krátkodobě zvýší srdeční výdej a tepový objem, dlouhodobě zásadně zhoršuje metabolickou situaci v

myokardu (KI: angina pectoris)• I: kardiostimulans při srdeční zástavě (0,01mg/kg pomalu i.v.)• antialergikum - při reakcích I. typu, brání uvolňování histaminu a bronchokonstrikci - prevence šoku;

hluboko podkožně nebo i.v.• bronchodilatans při astmaickém záchvatu s.c., když nelze podat β2 SM• vazokonstrikční přísada k lokálním anestetikům• dopamin• působí hlavně na receptory, ve vyšších dávkách i na β α• vlastní dopaminové receptory• D1 - mozek, hladké svaly splanchnického a renálního řečiště; zvyšuje cAMP• D2 - CNS, hladké svalstvo, presynapticky - snižuje výdej noradrenalinu ze zakončení• zbylé 3-5 v mozku

79

• v malých dávkách vazodilatace v mezenterické a renální oblasti - zvýšení průtoku krve ledvinami a glomerulární filtrace; ve středních dávkách aktivace β1 a zvýšení systolického tlaku, ve vysokých dávkách vazokonstrikce

• I: šokové stavy - hlavně kardiogenní šok s oligurií; krátkodobě jako kardiostimulans při operacích nebo při těžkém levostranném srdečním selhání pro zvládnutí akutních stavů

• dopexamin• syntetický analog dopaminu s účinkem na D1 - vazodilatace v ledvinách, D2 - snížení výdeje

katecholaminů ze zakončení; zvyšuje průtok renální a splanchnickou oblastí, podporuje diastolickou relaxaci myokardu, příznivě ovlivňuje metabolické poměry v myokardu; blokuje zpětný příjem noradrenalinu do zakončení

• I: těžké poruchy kontraktility myokardu (městnavé selhání), které nereagují na jinou léčbu• v ČR není registrován• efedrin• přirozený rostlinný alkaloid• přímo působí na i , stimuluje mozkovou kůru a podkorové oblasti, působí psychostimulačně α β

uvolněním noradrenalinu z nervových zakončení• FK: možno podat per os; poločas asi 4 hodiny• účinek: zvyšuje srdeční výdej, zvyšuje periferní odpor; v močových cestách ztěžuje odtok moči,

vyvolává relaxaci svaloviny bronchů• dlouhodobé podávání: vazokonstrikce a plicní edém s městnáním + léková závislost• I:reverzibilní obstrukce dýchacích cest v kombinaci s antitusiky, periferní a centrální analeptikum,

centrální stimulans při narkolepsii, sinusová bradykardie• urologie - stresová inkontinence, enuresis nocturna• terapie obezity - tzv. Elsinorské prášky• stereoizomer pseudoefedrin - méně nežádoucích účinků; dekongescens při nachlazení

SYMPATOMIMETIKAβNeselektivní• isoprenalin• na srdce intenzivně, na cévy vazodilatačně - pokles diastolického tlaku a vzestup systolického; zvýšení

srdečního výdeje, zvýšení spotřeby kyslíku myokardem• palpitace, tachykardie, koronární insuficience, srdeční arytmie; velké dávky mohou vést k nekróze cév

a myokardu• FK: pomalý rozklad; možnost podat i p.o., většinou ale i.v.• I: dočasné kardiostimulans při resuscitaciSelektivní β1

• dobutamin• vysoká afinita pouze ke kardiálním receptorům (částečně i vliv na α1 a β2); nemění periferní cévní

odpor; zvyšuje srdeční výdej, snižuje plnící tlak a odpor v plicním řečišti• podání: i.v. infuze• I: kardiogenní šok, krátkodobě při těžkém srdečním selhání, stavy po operacích srdce• ibopamin• stimuluje D1 - vazodilatace v ledvinách a β1

• I: levostranné srdeční selhání nereagující na běžnou léčbu

Selektivní β2

• základní léky pro akutní astmatický záchvat a stavy s akutní obstrukcí dýchacích cest; tokolytika• kromě přímé bronchodilatace i omezení uvolňování histaminu a úprava mukociliárních funkcí• NÚ: kardiální, plynou z neúplně selektivity - tachykardie, tachyarytmie, ischemie myokardu;

náchylnější pacienti léčení TCA, s KVS poruchami, s nestabilní hladinou kalia• podání per os nebo nejčastěji inhalačně

80

• při opakovaném podávání down regulace receptorů - nutno zvyšovat dávky (u astmatu se využívají glukokortikoidy - zvyšují počet receptorů)

• antiastmatika• krátkodobě účinné látky - inhalační přípravky, pro prevenci pozátěžového astmatu a u akutních

stavů; malá biologická dostupnost, účinek nastupuje během minut a trvá 3-6 hod• látky: salbutamol, terbutalin, hexoprenalin, fenoterol• dlouhodobě účinné látky - noční projevy astmatu, doplněk léčby perzistujícího astmatu; perorálně,

inhalačně, retardované formy• látky: clenbuterol, retardovaný salbutamol, formoterol, salmeterol• vyšší biologická dostupnost, prodloužený eliminační poločas, podání 2x denně• tokolytika• relaxace uteru, inhibice kontrakcí dělohy, prevence předčasného porodu - nejprve v i.v. infuzi,

následně per os• KVS účinky - nutná neustálá kontrola

SYMPATOMIMETIKAαSelektivní α1

• manifestace účinku: vazokonstrikce, zvýšení periferního odporu• I: hypotenze, šokové stavy• phenylefrin - periferní, bez centrálních účinků• I: lokálně k dekongesci sliznic, mydriatikum - konjunktivitidy, vyšetření, uveitidy, oční chirurgie;

periferní analeptikum• po podání reflektoricky bradykardie• methoxamin - periferní analeptikum, podání i.v.• midodrin• prodloužený účinek, podání per os nebo injekčně• I: hypotenze (ortostatická, chronická, předávkování antihypertenzivy), inkontinence moči• látky k dekongesci sliznic - konjunktivitidy, rýma• lipofilní látky, hlavně imidazolinové deriváty• látky: naphazolin, oxymetazolin• přímo i nepřímo působící látky - etilefrin, hydroxyamfetamin, mephentermin• I: hypotenze, močová inkontinence

Selektivní α2

• I: terapie hypertenze - pouze ve speciálních případech (těhotenství)• MÚ: stimulace receptorů v CNS - inhibice periferních sympatických vláken, snížení aktivity symatiku;

podíl stimulace centrálních imidazolinových receptorů• NÚ: sedace, salivace; méně u selektivních I agonistů• sedace kvůli aktivaci α2 receptorů v locus coeruleus• methyldopa - prekurzor -methylnoradrenalinuα• MÚ: výrazná afinita k α2 receptorům - aktivace• NÚ: sedace, snížení výkonnosti, ortostatická hypotenze; interference s metabolismem dopaminu -

příznaky parkinsonismu, zvýšení sekrece prolaktinu (galaktorea)• I: hypertenze v graviditě• clonidin• imidazolinový derivát, působí na α2 i I1 receptory; na periferii stimulací α2 snižuje další výdej NOR ze

zakončení• FK: dlouhý poločas (cca 12 hod); per os nebo i.v. podání, i transdermálně• NÚ: výrazná sedace, u starších poruchy kognitivních funkcí; bradykardie, poruchy ejakulace,

posturální hypotenze; po ukončení léčby náhlá hypertenzní reakce

81

• I: hypertenze, snížení průjmů diabetiků, odvykací léčba při lékových závislostech (snižuje touhu, zmirňuje vegetativní projevy); snížení nitroočního tlaku u glaukomu, někdy i sedativní působení

NEPŘÍMO PŮSOBÍCÍ SYMPATOMIMETIKA• vytěsnění mediátorů z vezikul v zakončeních• liposolubilní - pronikají do CNS• účinek: psychostimulační, anorektické, periferní analeptické účinky• látky: ephedrin, amfetamin, metamfetamin• látky blokující zpětný příjem mediátorů - cocain, TCA• inhibitory MAO a KOMT

20b) PŘÍVODNÍ CESTY LÉČIVA DO ORGANISMU (VZTAH ZPŮSOBU APLIKACE K RYCHLOSTI A DÉLCE ÚČINKU, VZTAH K FARMAKOKINETICE LÁTKY); LÉKOVÉ FORMY

ABSORPCE rychlost, kterou léčivo opustí místo podání a rozsah celého děje biologická dostupnost = rozsah, ve kterém léčivo dosáhne systémové cirkulace a následně pak místa

svého účinku F = AUCp.o / AUC i.v.

vlivy: anatomické - místo, fyziologické, aptofyziologické faktory ovlivňující absorpci léčiv:

fyzikálně-chemické - transport přes membrány rozpustnost léčiva - rychleji se absorbují vodně roztoky než olejové roztoky nebo suspenze -

lépe se mísí s vodní fází absorpčního místa léčiva v pevné formě - rozhodujícím faktorem absorpce je rychlost rozpouštění

lokální podmínky ovlivňující rozpustnost léčiva koncentrace léčiva - rychleji při vyšší koncentraci průtok krve v místě absorpce - zvýšený průtok (masáž, zahřátí) - rychlejší absorpce, snížený

průtok (vazokonstrikční látky) - pomalejší absorpce velikost absorpčního povrchu

PŘÍVODNÍ CESTY LÉČIVA DO ORGANISMUENTERÁLNÍ PODÁNÍ - absorpce z GIT perorální podání

nejčastější, nejbezpečnější, nejpohodlnější, nejekonomičtější některá léčiva nelze podat- moc polární, rozloží se trávicími enzymy first pass efect - část léčiva projde v. portae do jater a je metabolizována dřív, než se dostane do

systémového řečiště - nemá klinický efekt nevýhody: léčiva metabolizována už střevní flórou a játry, dráždění GIT - nevolnost, zvracení většina se absorbuje pasivními procesy - absorpci lze podpořit setrváním léčiv v lipofilní a

neionizované formě absorpce vždy spíš ze střeva než z žaludku - výrazně větší povrch, anatomické uspořádání léčiva, která dráždí žaludek nebo nepřežijí HCl, lze podat v enterosolventních tabletách rychlost absorpce léčiv v pevné formě je závislá na rychlosti rozpouštění - lze upravit (léky s

řízeným uvolňováním, léky s postupným uvolňováním) - pomalá stálá absorpce po dobu několika hodin

sublinguální podání absorpce přes ústní sliznici - vyhne se enzymům, absorpce rychlá, rychlý účinek př. nitroglycerin - účinný jen při s. l. podání - lipofilní, málo ionizovaný

82

rektální podání I: perorální podání obtížné nebo nemožné (zvracení, nevolnost); pacient v bezvědomí, děti absorpce nepravidelná, neúplná, mnoho léčiv dráždí sliznici first pass efectu podlehne pouze 50% podaného léčiva

PARENTERÁLNÍ PODÁNÍ sterilní přípravky, použití apyrogenní vody kromě podání přímo do systémové cirkulace musí být vždy přípravek izotonický s plazmou, jinak

dochází k přesunům tekutin a bolesti v místě aplikace intravenózní - léčivo ve vodném roztoku

okamžité dosažení požadované koncentrace léčiva v plazmě, bez absorpce stěny cév necitlivé - je možno podat i léčiva, která by kvůli vysoké dráždivosti nebylo možno

podat jiným způsobem opatrně s koncentrací - příliš vysoká koncentrace v místě účinku může vyvolat nežádoucí

reakce forma bolusu nebo i.v. infuze nesmí se podat: suspenze, olejový roztok, léčiva způsobující hemolýzu, léčiva dráždící endotel

subkutánní - pouze na nedráždivá léčiva absorpce konstantní, pomalá, snadno modifikovatelná - suspenze pomaleji, vazokonstrikce podkožní pevné pelety - uvolňování léčiva v řádu měsíců

intramuskulární aplikace - lze vodný roztok, olejovitý roztok, suspenzi rychlost absorpce - forma léčiva, typ svalu (perfuze) NÚ: nekróza svalu v místě vpichu, bolest - nepoužívat dráždící roztoky

intraarteriální - pro dosažení účinku jen v určité tkáni nebo orgánu; diagnosticky subarachnoideální - rychlý účinek na CNS, obejde hematoencefalickou bariéru intraperitoneální - pouze v experimentu, ne u lidí - riziko infekce a vzniku adhezí

INHALAČNÍ PODÁNÍ těkavá a plynná léčiva, aerosol absorpce přes plicní epitel a sliznici dýchacích cest - velká plocha, rychle v cirkulaci výhody: chybí first pass efect, u léčiv cílených na respirační aparát podání přímo do cílového místa nevýhody: dráždění epitelu

LOKÁLNÍ APLIKACE v případě, že podáním léčiva chci dosáhnout topický účinek na kůži nebo na mukózních membránách

(spojivka, nosohltan, děloha, tračník, močová trubice a močový měchýř) možnost systémové absorpce - celkové nežádoucí účinky! možný cílený systémový účinek po lokální aplikaci - antidiuretický hormon na nosní sliznici,

transdermální náplasťové systémy s řízeným uvolňováním látek

SPECIÁLNÍ ZPŮSOBY APLIKACE (SPECIÁLNÍ PŘENAŠEČOVÉ SYSTÉMY) mikrosféry - biologicky se rozpouštějící polymery, přilnou na epitel střeva - v kombinaci s

vysokomolekulárním léčivem mohou zlepšit absorpci proléčiva - inaktivní prekurzor, který získá aktivitu až po metabolické přeměně v organismu

př. leovodopa, zidovudin, valaciclovir a famciclovir navázání léčiva na protilátku - selektivní zasažení cílových buněk (př. nádor) liposomy - vezikuly připravené sonikací vodného roztoku fosfolipidů

náplň: léčivo nerozpustné v tucích, sekvence NK - uvolněny po rozpuštění lipozomu vychytávány hlavně játry nebo maligními nádory možnost pevného potahování - uvolňování léčiva z implantátů (př. antiproliferační faktory

uvolňované do koronárních arterií ze stentů)

83

LÉKOVÉ FORMY léková forma = konečná podoba, v níž je lék podán pacientovi dána potřebou podání léku základní dělení: podle konzistence

tuhé prášky (pulveres)

nedělené - vnitřní a vnější dělené - nejčastěji ve formě želatinových tobolek

forma dividovaná - celý objem - div. in cos. forma dispenzovaná - předpis na 1, d.t.d.

zásypy (pulveres adspersorii) polotuhé

čípky (suppositoria) - jednodávkové, aplikace per rektum, 2-3 g (dětské 1 g), dividované a dispensované

poševní kuličky (globuli vaginales) - 3-4 g, místní i celkové účinky masti (unguenta) - aplikace na kůži nebo na sliznice; emulgující, neemulgující,

hydrofilní krémy (cremores) - aspoň 10 % vody; podle poměru složek oleokrémy a

hydrokrémy (Ambiderman, Cremor neoaquasorb) gely - tekutiny, které gelovatí az přítomnosti vhodných gelotvorných látek pasty - aspoň 25 % tuhých dispergovaných částic (př, Zinci oxidi pasta)

tekuté roztoky (liquida, solutiones) - tekuté přípravky k vnitřnímu nebo jinému užití

pravé nebo nepravé roztoky liquida peroralia, aquae aromaticae, tincturae, liquida cutanea, otoguttae,

rhinoguttae, oculoguttae, pulveres adspersorii liquidi, injectiones, infusiones plynné

inhalanda - molekulární, koloidní, makrodisperze disperze pevných, kapalných nebo plynných léčiv ve vzduchu dávkované aerosoly, tekutiny pro rozprašování, prášky k inhalaci,

medicinální plyny podle způsobu užití: k vnitřnímu užití + k jinému upotřebení podle dávky:

jednodávkové - tvarově specifické vícedávkové - tvarově nespecifické

podle Českého lékopisu lékové formy s neřízeným uvolňováním - bez zvláštní úpravy l.f. s řízeným uvolňováním - speciální úprava složení nebo výrobních postupů

l.f. s prodlouženým uvolňováním l.f. se zpožděným uvolňováním l.f. s pulzním uvolňováním

velkoobjemové parenterální přípravkymaloobjemové - do 100 ml

21a) ANTIHYPERTENZIVA DRUHÉ ŘADY

PŘÍMÁ VAZODIALTANCIA• nejsou vhodné k monoterapii - pouze do kombinace nebo pro terapii akutní hypertenzní krize• účinek: přímá dilatace arteriol - snížení krevního tlaku bez ohledu na etiologii• netlumí aktivitu sympatiku

84

• dilatují více arterie než vény - malé nebezpečí ortostatické hypotenze• snížení tlaku vyvolává kompenzační reakci s aktivací sympatiku - tachykardie, zvýšení srdečního

výdeje a tlaku (pro lepší účinek kombinace s -blokátory); nepříznivý vliv na metabolickou situaci v βmyokardu

• v rámci kompenzace i aktivace RAAS (kombinace s diuretiky)• MÚ: snížení IC vápníku - blok vstupu do buněk, sekvestrace vápníku, vypuzování z buněk, bránění

uvolnění z IC zásob

HYDRALAZIN• MÚ: blok vyplavení vápníku z ER + uvolnění NO z endotelu• účinek: rozsáhlá vazodilatace - hlavně koronární cévy, mozek, splanchnikus, ledviny• pouze na arterioly - bez ortostatické hypotenze• kompenzace: aktivace sympatiku, retence vody a sodíku• FK: dobré vstřebávání z GIT, first-pass efekt• plazmatický poločas 2h, působí až 12 hodin - akumulace v arteriální stěně• nutná aktivace v játrech N-acetylací - geneticky podmíněná• eliminace ledvinami - při poškození výrazně prodloužen poločas• I: středně závažná hypertenze - kombinace s diuretiky a -blokátoryβ• NÚ: hydralazinový syndrom - revmatoidní stav podobný lupus erythematodes (závisí na dávce,

pohlaví, rase a acetylačním fenotypu - nejčastěji u bělochů, u žen)• účinky související s poklesem tlaku - bolest hlavy, kongesce sliznic, palpitace, tachykardie, anginózní

bolesti, retence soli a vody - riziko srdečního selhání

MINOXIDIL• MÚ: aktivace draslíkových kanálů - hyperpolarizace hladkého svalu stěny cév• účinek: velmi výrazná vazodilatace se snížením krevního tlaku• FK: účinek za 2 hod, trvá až 12 hod - akumulace v cévní stěně; metabolismus jaterní• I: závažná, život ohrožující hypertenze, hlavně u pacientů s renálním selháním• středně závažná hypertenze rezistentní na antihypertenziva první volby• androgenní alopecie - lokální aplikace; velmi úspěšný, ale po vysazení vlasy vypadají• NÚ: bolest hlavy, ucpaný nos, tachykardie, palpitace, hypertrichóza

DIAZOXID• podobný minoxidilu• účinek: stejný jako předchozí, dočasně snižuje průtok krve ledvinami; snižuje uvolňování inzulinu• FK: podání i.v.; silná vazba na plazmatické bílkoviny• po rychlé injekci sníží tlak do 5 minut, po pomalé účinek mírnější• eliminace játra i ledviny• I: hypertenzní krize, maligní hypertenze, hypertenzní encefalopatie, eklampsie• není určen k dlouhodobému podávání• kombinace s diuretiky a -blokátoryβ

NITROPRUSSID SODNÝ• I: pouze hypertenzní krize - podání i.v. infuzní pumpou za stálé monitorace krevního tlaku• MÚ: uvolnění NO (jako nitráty a nitrity)• FK: velmi rychlá biotransformace - v erytrocytech, rozklad na NO a kyanid (konverze na thiokyanát)• nástup do 30 sekund, odezní do 2-3 minut po ukončení infuze• NÚ: delirium, toxické psychózy, metabolická acidóza - hlavně při dlouhé infuzi; preventivně se podává

s hydroxycobalaminem• KI: urémie, gravidita

85

LÁTKY CENTRÁLNĚ OVLIVŇUJÍCÍ SYMPATIKUS METHYLDOPAα

• MÚ: dříve teorie falešného prekurzoru; v současnosti centrální agonista na α2 receptorech a snížení aktivity sympatiku (až produkt -methylnoradrenalin)α

• účinek: krátkodobě - snížení tlaku přes snížení afterloadu, dlouhodobě - snížení srdečního výdeje• udržuje průtok krve ledvinami i glomerulární filtraci• retence vody a sodíku - edémy, expanze plazmatického objemu• I: těhotenská hypertenze, hypertenze u astmatiků• při dlouhodobé terapii nutno kombinovat s diuretiky• NÚ: únava, ospalost, deprese, nasální kongesce, impotence, ortostáza• vzácně autoimunitní hemolytická anémie, trombocytopenie, jaterní poškození, flu-like symptomy

CLONIDIN• MÚ: agonista centrálních α2 receptorů• účinek: snížení srdečního výdeje; snížení reninu, nemá vliv na baroreceptorové reflexy• FK: dobrá absorpce, poločas 12 hodin, vylučování ledvinami beze změn• I: terapie mírné a střední hypertenze bez odpovědi na léčbu diuretiky• vždy v kombinaci s diuretiky - retence vody a sodíku• vhodný pro pacienty s poškozením ledvin• NÚ: ospalost, sucho v ústech, konstipace, impotence, rebound hypertenze

RILMENIDIN, MOXONIDIN - selektivní agonisté imidazolinových receptorů

ADRENERGNÍ -BLOKÁTORYα• pro terapii hypertenze se používají hlavně α1 zbytek ne• účinky:• pokles periferní cévní rezistence a krevního tlaku• močové cesty - relaxace hladkého svalstva uretry, inhibice kontrakce svěračů - snažší odtok moči• centrální blokáda α2 receptorů - zvýšení aktivity sympatiku• indikace:• hypertenze - hlavně selektivní; první volba u feochromocytomu• poruchy periferního prokrvení (Raynaudova choroba, vazospasmy)• benigní hyperplazie prostaty - uroselektivní látky (tamsulosin, doxazosin)• premedikace před operací - prevence hypotenze při celkové anestezii• městnavé srdeční selhání - sníží preload i afterload, omezí dušnost; nemají dobrý vliv na

prognózu

NESELEKTIVNÍ BLOKÁTORY• centrální i periferní účinek - tachykardie, arytmie, zhoršení metabolismu myokardu, při

chronickém podávání kompenzační vzestup plazmatického objemu; vazodilatace arterií i vén, pokles tlaku

• námelové alkaloidy - i uterotonické, -agonistické účinky, vliv na serotninové a dopaminové αreceptory

• indikace: antimigrenika (dihydroergotamin - profylaxe), poruchy prokrvení (dihydroergotoxin)• syntetické látky - deriváty imidazolinu• tolazolin• kompetitivní antagonista, slabé účinky na histaminové receptory (stimulace sekrece HCl)• I: oběhové poruchy - oční lékařství a ORL, plicní hypertenze, poruchy periferního prokrvení• phentolamin

86

• kompetitivní agonista, agonista histaminu, agonista na muskarinových receptorech, blokuje serotoninové receptory

• NÚ: kardiální stimulace, tachykardie, arytmie, ischemie myokardu• I: antihypertenzivum - polékové hypertenze, krize u pacientů s feochromocytomem, urologie - při

akutní retenci moči• phenoxybenzamin• ireverzibilní antagonista - alkyluje receptory, efekt trvá až 3-4 dny• NÚ: posturální hypotenze, tachykardie, inhibice ejakulace• I: hypertenze u feochromocytomu

SELEKTIVNÍ BLOKÁTORY• účinek: intenzivní vazodilatace (snížení preloadu i afterloadu) bez reflexního zvýšení frekvence• i venodilatace• větší efekt na diastolický krevní tlak• příznivý vliv na metabolismus glycidů i lipidů - hodné pro pacienty s diabetem, dyslipoproteinémií,

hypertrofií prostaty• NÚ: fenomén první dávky - akutní pokles tlaku, posturální hypotenze až synkopa do 90 minut po

podání - léčbu zahajuji malou dávkou na noc• nevolnost, závratě, bolesti hlavy, ospalost, únava, pocení, sexuální poruchy, nasální kongesce,

perimaleolární otoky• prazosin - krátký poločas, podání 2-3x denně, účinek až 10 hodin - vazba na bílkoviny, vylučování

stolicí• pouze do kombinace při závažné hypertenzi• terazosin, doxazosin - delší poločas a stabilnější účinek, lze podat 1x denně• tamsulosin - uroselektivní, I: benigní hyperplazie prostaty• urapidil - kombinované periferní a centrální působení - blok α1, v CNS blokuje H1, aktivuje receptory

serotoninu, centrálně snižuje aktivitu sympatiku - bez reflexní tachykardie• I: hypertenze (per os, i i.v. na krizi), Raynaudova choroba, benigní hyperplazie prostaty• indoramin, ketanserin - podobné urapidilu

21b) ANTIMYKOTIKA k   celkovému i lokálnímu použití AMFOTERICIN B• systémové polyenové antimykotikum• nejúčinnější antimykotikum, nejširší spektrum• I: progresivní, život ohrožující infekce; lék volby pro terapii mukormykózy a aspergilových mykóz• profylakticky - po protinádorové léčbě, horečky u granulocytopenie, po transplantacích orgánů• FK: amfoterní molekula, nerozpustná ve vodě - po perorálním podání se nevstřebá, jen i.v.• vysoká vazba na plazmatické bílkoviny• obrovský distribuční objem - vysoká vazba na buněčné membrány• vysoké koncentrace v játrech a ve slezině• neproniká do likvoru a do moči• vylučování žlučí, odchod stolicí• nelze odstranit dialýzou• MÚ: vazba na ergosterol - rozpuštění buněčné membrány• kromě antimykotického účinku indukuje tvorbu PGE2, TNF a IL-1 - akutní nežádoucí účinky• rezistence - zkřížená s ostatními polyenovými antimykotiky; velmi vzácná• NÚ: • akutní - horečka, třesavka, rigor, nauzea a zvracení, bolesti hlavy a kloubů, koliky, průjem, alergické

reakce• chronické - nefrotoxicita s poruchou elektrolytové rovnováhy, neurotoxicita, anémie z inhibice tvorby

EPO

87

• přímý vazokonstrikční účinek na kapiláry glomerulů - lze eliminovat verapamilem• interakce: synergické působení s flucytosinem; neměl by se kombinovat s jinými nefrotoxickými

látkami; hypokalémie zvyšuje toxicitu srdečních glykosidů a periferních myorelaxancií• speciální forma v lipidových komplexech - méně nefrotoxická• lokální polyeny - nystatin, natamycin• indikovány u kožních a slizničních kandidóz

ANTIMETABOLITYFlucytosin• systémové antimykotikum s úzkým spektrem• MÚ: fluorovaný analog pyrimidinů - aktivován na 5-fluoruracil v buňkách hub - inhibice syntézy NK• ve vyšších dávkách fungistatický, v nižších blokuje adhezi kandid na sliznice• spektrum: kandidy, kryptokoky, chromomykózové patogeny• vysoký výskyt sekundární rezistence• FK: hydrofilní, proniká do všech tekutin a tkání, prochází placentou• vylučování močí• poločas cca 4 hodiny• NÚ: granulocytopenie, zvýšení jaterních testů, GIT intolerance• I: orgánová kandióza, kryptokokóza a další - kombinace, monoterapie jenom na mykotické infekce

močových cest• synergický účinek s amfotericinem B

AZOLOVÁ ANTIMYKOTIKA• MÚ: inhibice syntézy ergosterolu, u dimorfních hub blokují přechod z kvasinkové do mycelární formy• spektrum: kandidy, histoplazmy a spol.; rezistentní jsou aspergily a zygomykózy• rezistence poměrně výrazná• fungistatický až fungicidní účinek• KI: přecitlivělost• interakce: přes metabolismus v játrech - CYP 3A• I: zejména kandidové infekce

Systémová azolová antimykotika• ketoconazol - poměrně hodně nahrazován novějšími• širokospektrý• výrazná akumulace v kůži - systémová terapie mykóz kůže, vlasů a nehtů, které vzhledem k závažnosti

nebo lokalizaci nelze léčit topickými přípravky • i na kvasinkové infekce GIT• fluconazol - parenterální i per os• jako jediný je hydrofilní• vysoký terapeutický index, málo NÚ a interakcí• omezuje adhezi a kolonizaci sliznic, umělých povrchů a endotelu• FK: per os - dobré vstřebávání, proniká do všech tkání a tělesných tekutin• vazba na bílkoviny nízká• vylučování glomerulární filtrací• NÚ: dyspepsie, bolesti hlavy, potíže ze strany GIT, v závažných případech i exfoliativní dermatitidy

(hlavně u AIDS pacientů); vzácně poškození hepatocytů• interakce: sulfonylurea, warfarin, midazolam, triazolam - všechny zvyšují účinnost• synergické působení s flucytosinem, antagonista amfotericinu• I: kandidózy, kryptokokózy, dermatomykózy, profylaxe i terapie

Lokální azolová antimykotika

88

• econazol • fungistatický až fungicidní, bakteriostatický na G+ bakterie, nedráždivý• FK: systémová absorpce nízká, zůstává ve stratu corneum• I: dermatofytózy, kandidózy, smíšené bakteriální a mykotické kožní infekce, doplněk při systémové

léčbě onychomykóz• NÚ: mírné lokální dráždění• clotrimazol• proniká do celé epidermis ukládá se; systémová absorpce nízká• I: dermatofytózy, kandidózy, paronychia, balanitidy a vulvitidy, interdigitální mykózy• délka terapie 2-4 týdny

GRISEOFULVIN• antimykotický účinek na dermatofyty• MÚ: denaturace cytoskeletu, inhibice proteosyntézy a syntézy DNA, blok proliferace výběžků - zastaví

množení plísní v kůži a adnexech• rezistence vzácná• FK: absorpce většinou dobrá, individuálně odlišnosti• velká vazba na bílkoviny• průnik do nově vytvořených keratinizovaných tkání, exkrece exokrinními žlázkami• metabolismus v játrech• NÚ: zkřížená alergie s penicilinem, bolesti hlavy, dyspepsie, nechutenství, průjmy, neurologikcé

projevy (ospalost, závratě, poruchy koordinace a koncentrace), exantém, anémie a leukopenie, cholestáza a poškození jater, nefritida s proteinurií

• KI: těžší jaterní léze, porfyrie, těhotenství, laktace, novorozenci

TERBINAFIN• MÚ: blok syntézy ergosterolu bez vlivu na CYP 450 - neinhibuje syntézu steroidních hormonů• fungicidní• spektrum: dimorfní houby, dermatofyty, někteří paraziti• FK: lineární, dobře se vstřebává• velká vazba na plazmatické bílkoviny• lipofilní, keratofilní, koncentrace v tukové tkáni, kůži a adnexech• biotransformace v játrech• NÚ: dyspepsie, alergický exantém, ztráta chuti• synergický účinek s ketokonazolem• I: léčba tineí, kvasinkových infekcí, onychomykóza• není účinný na systémové mykotické infekce

22a) LÉČIVA POUŽÍVANÁ K TERAPII U OBEZITY A METABOLICKÉHO SYNDROMU

• metabolický syndrom = diabetes 2. typu, abdominální obezita, hypertenze, hypertriacylglycerolémie• kritérium posuzování tělesné hmotnosti: BMI - norma do 25, nadváha do 30, obezita 1. stupně do 35,

obezita 3. stupně nad 40; v rámci distribuce tělesného tuku se za rizikový považuje obvod pasu - nad 88 cm u žen a nad 102 cm u mužů

• genetické komponenty obezity:• mutace genu pro leptin - anorexigenní hormon produkovaný tukovou tkání• mutace β3 receptorů - porucha lipolýzy, vliv na rozvoj metabolického syndromu• mutace receptoru pro glukokortikoidy - narušení metabolické rovnováhy• základem terapie obezity je behaviorální intervence• farmakoterapie obezity je indikována u osob:

89

• s BMI nad 30• s obvodem pasu v rizikových hodnotách• s nižším stupněm obezity, ale s přítomností komplikací• BMI nad 40 nebo nad 35 s komplikacemi je indikováno k chirurgické léčbě• mechanismus účinku léčiv:• snížení příjmu energie• zvýšení výdeje energie• omezení využití přijatých živin• anorektika - léčiva ovlivňující příjem potravy centrálním mechanismem - působením na

katecholaminergní a serotoninergní systém

LÁTKY INHIBUJÍCÍ ZPĚTNÉ VYCHYTÁVÁNÍ SEROTONINU A NORADRENALINU• sibutramin• MÚ: inhibuje zpětné vychytávání hlavně noradrenalinu, méně serotoninu a dopaminu - hlavně v hypotalamických centrech regulujících příjem potravy• stimulace termogeneze - vliv na adrenergní receptory v CNS i v periferiiβ• zvýšení pocitu sytosti• FK: perorální podání, dobré vstřebávání, velký first-pass efekt• metabolismus v játrech - aktivní metabolity s poločasem cca 15 hodin• podání 1x denně• NÚ: sucho v ústech, obstipace, nespavost, zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence• fluoxetin, sertralin - antidepresiva III. generace, v terapii obezity mají dobré účinky

SYMPATOMIMETICKY PŮSOBÍCÍ ANOREKTIKA• phentermin - nepřímé SM s psychostimulačním účinkem• potlačuje chuť k jídlu• I: hyperalimentační obezita se zvýšenou chutí k jídlu• pouze přechodný účinek, léčba maximálně na 3 měsíce (obvykle 4-8 týdnů)• Elsinorské prášky - 200 mg kofeinu + 20 mg efedrinu• amfetaminy - nejsou používány pro riziko vzniku závislosti; efekt velmi dobrý

LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ LIPIDOVÝ METABOLISMUS• orlistat - ireverzibilní inhibitor pankreatické lipázy• snižuje celkový cholesterol a LDL, úprava lipidového spektra i krevního tlaku• FK: po per os podání se vstřebává pod 5% dávky vylučuje se stolicí• poločas cca 16 hodin - 1x denně• NÚ: nedostatečné trávení tuků - bolesti břicha, řídké stolice, spontánní odchod stolice,

flatulence - edukační léčba; malabsorpce vitaminů rozpustných v tucích

LÁTKY VE STADIU VÝVOJE• analoga leptinu, antagonisté receptorů pro neuropeptid Y - centrální působení• linitript - analog choelcystokininu - snižuje chuť k jídlu• butanabid - inhibitor enzymu rozkládajícího cholecystokinin• agonisté β3 receptorů• insulotropin (glucagon-like peptid) - zpomalení vyprazdňování žaludku, zvýšení sekrece inzulinu• rimonabant - antaginostia kanabinoidových receptorů, snižuje chuť k jídlu

22b) ALKYLAČNÍ LÁTKY V TERAPII ZHOUBNÝCH NÁDORŮ;

mechanismus cytotoxického působení, nežádoucí účinky a toxicita, terapeutické využití.

90

• deriváty yperitu• v molekule bis(chlorethyl)amin, ethylenimin, nitrosmočovinu• reaktivní alkyl - přenesení na molekulu buňky (hlavně na DNA) - po alkylaci DNA buňka hyne• působí na rychle se dělící buňky - nádorové buňky, kostní dřeň, epitely GIT• fázově nespecifické• toxicita:• koreluje s dávkou• zaměřena zejména proti granulocytům a trombocytům• mírně selektivní, různě silné emetogeny

BIS(CHLORETHYL)AMINYMechloretamin = dusíkatý yperit, mustin• pomalá aplikace, přísně i.v. - nebezpečí nekróz okolních tkání• I: v kombinacích k léčbě Hodgkinovy choroby• toxické účinky: přechodný útlum kostní dřeně (leukopenie, trombocytopenie) - maximum 1-3 týdny

po podání; nauzea a intenzivní zvracení, při kontaktu s kůží vznik puchýřů• zvýšení rizika sekundárních malignit, mutagenní• imunosuprese - manifestace latentních infekcí (herpes zoster)

Chlorambucil, melphalan• vstřebávání z GIT - metabolismus přes CYP 450 a nemetabolickými cestami - účinné hydroxyderiváty• chlorambucil - selektivní účinek na lymfatickou tkáň• I: chronikcé lymfatická leukemie, non-Hodgkinské lymfomy• mephalan - maligní melanom, sarkomy měkkých tkání, plazmocytom, ca prsu a ovarií

Cyclophosphamid• bioaktivace přes CYP 450 - aktivní metabolity; vylučování ledvinami• účinný po perorálním i i.v. podání• ve vysokých dávkách silně emetogenní• lokální iritace - metabolit acrolein - hemoragická cystitida• prevence: mesna - donor SH skupin, tvoří s acroleinem thioethery, do močového měchýře se dostane

vylučováním přes ledviny• podání v dávce cca 20% cytostatika co 4-8 hodin• při dlouhodobém podávání zvyšuje riziko ca močového měchýře - také omezeno podáváním mesny• I: kombinovaná terapie leukémií, lymfomů, myelomu - dávkování se řídí antitumorózním účinkem a

leukopenií• účinné imunosupresivum při transplantacích kostní dřeně• nefrotický syndrom, revmatiodní artritida

Busulfan• selektivní účinky na kostní dřeň - v nižších dávkách potlačuje granulocyty a destičky, ve vyšších

erytropoézu• I: chronické leukemie

Ifosfamid• příbuzný cyklofosfamidu• urotoxický, nefrotoxický, neurotoxický

DERIVÁTY NITROSMOČOVINY• zástupci: carmustin, lomustin - bioaktivace neenzymatickou cestou• rozpustné v tucích - pronikají do CNS

91

• carmustin - paliativní léčba primárních a metastatických tumorů mozku, kombinovaná léčba relapsů lymfomů

• lomustin - perorální terapie mozkových nádorů a Hodgkinovy choroby• toxicita: prolongovaná myelosuprese, nauzea a zvracení, alopecie, neplodnost, hepatotoxicita

DERIVÁTY PLATINY• cisplatina• ničí buňky ve všech stadiích buněčného cyklu• I: karcinomy urogenitálního systému - varlata, ovaria, močový měchýř, ORL tumory• toxicita: jeden z nejsilnějších emetogenů; nefrotoxicita - může vyvolat akutní tubulární nekrózu,

ototoxicita• u léčby nutné zajištění hydratace a diurézy• monitorování plazmatických hladin• carboplatina• druhá generace - dobrý účinek na solidní tumory, menší nefrotoxicita a neurotoxicita, slabší emetogen• kombinace s modulátorem - amifostin - inaktivace volných radikálů, vazba alkylujících látek a platiny

bez redukce cytostatického účinku• pro efekt je nutno podat před cytostatikem• oxaliplatina - třetí generace, jako jediný NÚ zůstává neurotoxicita

23a) VÝZNAM ZVÝŠENÉ AKTIVITY SYMPATIKU U KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ - TERAPEUTICKÉ   MOŽNOSTI JEJÍHO SNÍŽENÍ.  

chronická aktivace sympatiku má na oběhový systém řadu negativních vlivů trvalá vazokonstrikce - zvýšení afterloadu vliv na myokard - výrazné zhoršení metabolických poměrů vazokonstrikce v ledvinách vede k aktivaci RAAS - retence vody a Na+, další vazokonstrikce,

přestavbové změny v myokardu a cévní stěně na hypertenzi má paradoxně vliv pouze u feochromocytomu uplatňuje se při srdečním selhání zhoršuje stav při ischemické chorobě srdeční

látky k ovlivnění sympatiku používané u KVS chorob: centrálně působící α2 agonisté - antagonistéβ α1 antagonisté

- pro akutní stavy se potom používají neselektivní sympatomimetika a -agonistéβ

23b) OPIOIDNÍ ANALGETIKA• opioidní analgetika = látky vážící se na opioidní receptory - receptory endogenních opioidů• endogenní: -endorfiny, dynorphiny, enkefaliny - funkce hormonů, neurotransmiterů, β

neuromodulátorů na synapsích• fce endogenních: analgezie, vliv na psychické funkce a endokrinní funkce• rychlé odbourávání - terapeuticky nevyužitelné• MÚ: působení na oblasti přijímající a zpracovávající bolestivé impulsy (nociceptory, zadní rohy míšní,

kmen, periakvaduktální šedá hmota, thalamus, hypotalamo-limbická oblast, senzorická korová oblast)• působí i v intramurální nervové pleteni střevní - regulace motility

OPIOIDNÍ RECEPTORY

92

• tři typy receptorů, spřažené s Gi proteinem - vliv na iontové kanály• inhibice vstupu vápníku do buňky - snížení uvolňování neurotransmiterů, inhibice synaptického

přenosu• postsynapticky - zvýšený prostup draslíku, hyperpolarizace - omezení přenosu vzruchu• receptoryμ• silná supraspinální analgezie, euforie, psychická a fyzická závislost• tlumí dýchací centrum, sedace• snížení GIT motility• mióza• receptoryκ• spinální analgezie• dysforie, sedace, mióza, fyzická závislost• snížená motilita GIT• receptoryδ - spinální analgezie, dechová deprese, snížení motility GIT• některé opioidy mají halucinogenní účinky - agonisté receptorů - už se mezi opioidní neřadíσ

FARMAKOKINETIKA• dobré vstřebávání z GIT, vysoký first-pass efekt - dostupnost jen 10-50% (morfin) - individuálně

variabilní, vhodná per os dávka se musí titrovat• rychlá distribuce do tkání, plazmatická koncentrace malá - vychytávána parenchymatózními orgány,

kosterními svaly• v mozku malé koncentrace, pronikají jen lipofilní látky - fentanyl, sufentanil - depa v tuku, dvoufázový

útlum CNS• biotransformace v játrech, metabolity vylučovány ledvinami• často aktivní metabolity (morphin, codein, pethidin) - prodloužený účinek• prostupují placentou - útlum dechu u novorozence

ÚČINKY• analgetický - na těžké, stálé bolesti; selektivně analgetický účinek• emoční zklidnění, odstranění strachu, pocit spokojenosti, dobrá nálada• sedace - již po terapeutických dávkách, ve vyšších dávkách hypnóza, při intoxikaci působí narkoticky• při silných bolestech pacienti tolerují i vysoké dávky bez nežádoucích účinků• euforie, vznik psychické i somatické závislosti• útlum dechového centra - všechny typy receptorů• dávkově závislý útlum, při předávkování i smrt paralýzou dýchacího centra• I: tlumení dušnosti u astma cardiale a plicního edému• antitusické účinky - tlumí centrum pro kašel i v subanalgetických dávkách• nauzea, zvracení - stimulace chemorecepční zóny area postrema, podíl vestibulární složky (často u

onkologických pacientů)• mióza - dráždění parasympatického centra n. III - výrazná při intoxikacích; nevzniká na ni tolerance• neuroendokrinní účinky - vzestup prolaktinu a ADH; ostatní tlumí• účinky na GIT - zvýšení tonu svaloviny, snížení motility• obstipace• spasmus detrusoru a sfinkteru žlučníku, i Oddiho svěrače - riziko ruptury• urogenitální systém - zvýšený tonus pánviček, ureteru, detrusoru, sfinkteru; tlumí vnímání pocitu

plného měchýře - retence moči• snížení tonu dělohy - prodloužení porodu• průnik do mateřského mléka - deprese dýchání, závislost• KVS - vazodilatace a ortostatická hypotenze po vyplavení histaminu• nemá fentanyl - u hemodynamicky nestabilních pacientů• útlum řasinkového epitelu - bronchy, vejcovody; bronchokonstrikce - bronchopneumonie,

provokace astmatického záchvatu

93

• po vysokých dávkách svalová rigidita - hlavně hrudního koše

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY• celkový útlum, nauzea a zvracení - po čase vzniká tolerance• úporná zácpa - nevzniká tolerance, po čase přestávají zabírat laxativa• dávkově závislý útlum dýchání• možnost vzniku drogové závislosti• závažné interakce:• IMAO - dechová deprese, hyperpyrexie, útlum nebo excitace• benzodiazepiny - výrazné zesílení útlumu• vznik závislosti - tolerance, psychická i fyzická závislost• abstinenční příznaky: neklid, deprese, nervozita, úzkost, slabost, rozšíření zornic, sekrece z nosu,

studený pot, bolesti ve svalech, průjem, stenokardie• abstinenční příznaky lze u závislého vyvolat podáním antagonisty i parciálních antagonistů

INTOXIKACE• nevolnost, zčervenání a pocit tepla v obličeji, hučení v uších, apatie, hluboký spánek, povrchové

dýchání• přechod do periodického dýchání, kůže bledá a studená, rychlý tep, pacient upadá do kómatu• zornice stále miotické• typická trias: kóma, mióza, útlum dýchání• terapie: naloxon + řízená ventilace + parenterálně tekutiny a elektrolyty

INDIKACE• kruté bolesti známého původu, které nelze účinně tlumit jinými léčivy - IM, plicní embolie, těžké

úrazy, asthma cardiale• opatrně u pacientů s respiračními poruchami, zvýšeným intrakraniálním tlakem, poruchou funkce

jater a ledvin• u akutních bolestí parenterálně, u chronických perorálně nebo přes transdermální systémy• těžké trvalé bolesti - kontinuální epidurální aplikace• podávání se řídí časovými intervaly, ne pocity pacienta - při nástupu bolesti je nutno podat větší

dávku k utlumení, při kontinuálním dávkování lze udržet dávku nižší

ROZDĚLENÍ OPIOIDŮOPIOIDNÍ AGONISTÉ• agonisté na receptorechμ• silně, středně a slabě působící látky• morphin - prototyp, viz výše• pethidin - kratší doba působení než morfin, menší spasmogenní efekt• méně výrazný dechový útlum• metabolizace v játrech na norpethidin - velmi dlouhý poločas• při intoxikaci excitace - křeče, záškuby, tremor• parenterálně i per os• methadon - silné analgetikum• I: terapie závislosti na opiátech• podání perorálně a bukálně• kumulace v organismu, vazba na proteiny - dlouho udržuje aspoň nízkou hladinu, mírnější abstinenční

příznaky• fentanyl, sufentanil, alfentanil a spol.• velmi účinné, vysoká selektivita k -receptorůmμ• velmi lipofilní, průnik do CNS, rychlá analgezie

94

• pouze pro parenterální podání• minimální vliv na KVS - anesteziologie, analgetikum u AIM• transdermální formy - dlouhodobé tišení bolestí (onkologie)• codein - pouze mírné analgetické účinky (metabolizuje se na morfin)• antitusikum, snížení bronchiální sekrece• jako analgetikum v kombinaci s paracetamolem, ASA• malé riziko vzniku závislosti - nemusím psát na modrý recept

PARCIÁLNÍ AGONISTÉ A SMÍŠENÍ AGONISTÉ-ANTAGONISTÉ• látky, které mají analgetický účinek založený na působení na receptorech - menší analgetický κ

účinek, méně nežádoucích účinků• nevzniká závislost (dána působením na -receptor)μ• vyvolávají nauzeu a zvracení, obstipace pouze mírná, dechová deprese také (a má strop - nikdy

neumře po útlumu centra)• u jedinců závislých na heroinu může podání vyvolat abstinenční příznaky• buprenorphin - parciální agonista na μ• dobré analgetické účinky - na akutní i chronické bolesti• pouze parenterální podání, poločas 6-8 hod• využití pro terapii závislosti• pomalu nastupující úporná dechová deprese, špatně reaguje na naloxon• pentazocin - smíšený agonista ( , ) - antagonista ( )κ δ μ• minimální riziko vzniku závislosti• per os méně účinný• aktivace sigma receptorů - psychotomimetické účinky• další: nalbuphin, butorphanol

ATYPICKÁ OPIOIDNÍ ANALGETIKA• účinky slabší, pouze částečně dány vlivem na opioidní receptory• účinek nelze plně antagonizovat naloxonem• tramadol• nízká afinita k -receptorům, účinek způsoben blokádou vychytávání serotoninu a μ

noradrenalinu do nervových zakončení - aktivace descendentních inhibičních drah• nižší analgetická účinnost x netlumí dýchání, bez obstipace• tilidin - silné analgetikum

ANTAGONISTÉ• naloxon, naltrexon• blok -receptorů - centrálně i periferněμ• I: specifické antidotum při akutní intoxikaci - útlum dechového centra, ukončení anestezie, obnovení

vigility u intoxikace novorozenců• pouze i.v. podání, poločas 2-3 hodiny - musí se podávat opakovaně nebo v infuzi• naltrexon - k odvykací léčbě, působí dlouhodobě

24a) ANTIHYPERTENZIVA PRVNÍ VOLBYDIURETIKA thiazidy

vhodná k monoterapii i ke kombinační léčbě hypertenze příznivý vliv na morbiditu a mortalitu léčených při podávání malých dávek

snížení rizika vzniku orgánových komplikací hypertenze (hypertrofie LK) velká terapeutické šíře, dlouhodobý efekt (podávání jednou týdně) nemají negativní vliv na CNS

95

kombinovatelné se všemi ostatními hypertenzivy nové látky - indapamid, metipamid - bez metabolických NÚ

kličková diuretika indikována u akutních stavů - akutní srdeční selhání, hypertenzní krize použitelné u hypertoniků se sníženou funkcí ledvin

kalium šetřící diuretika - do kombinace pro vylepšení draslíkové bilance antagonisté aldosteronu - omezení ztrát kalia a blok růstového působení aldosteronu podávání je významné pro vyloučení sodíku - jeho retence je častý NÚ jiných antihyperetnziv

BLOKÁTORYβ obecně - 10b jako antihypertenziva - 41b

BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ kategorie přímých vazodilatancií nesnižují krevní tlak u normotoniků, nemají vliv na metabolismus (glycidy, lipidy), neovlivňují hladinu

reninu indikace:

dihydropyridiny - starší nemocní, systolická hypertenze, angina pectoris, ischemie DK, ateroskleróza karotid

verapamil a diltiazem - supraventrikulární tachykardie, angina pectoris, ischemie dolních končetin

nezpůsobují retenci sodíku a vody (na rozdíl od ostatních vazodilatancií)

ACE-I A SPOL. - samostatně, viz 16a

24b) ANTITUBERKULOTIKA• látky preferenčně používané pro terapii tuberkulózy• dvě skupiny:• antibiotika - streptomycin, rifampicin, capreomycin, cycloserin• chemoterapeutika - isoniazid, etambutol, pyrazinamid• základní antituberkulotika: streptomycin, rifampicin, isoniazid, etambutol, pyrazinamid

STREPTOMYCIN• aminoglykosidové ATB• MÚ: inhibice syntézy proteinů vazbou na 30S podjednotku• spektrum: TBC, Listeria, Yersinia, Brucella, Franciscella, Pseudomonas - používáno především na TBC• vlastnostmi typický aminoglykosid - viz tam• rychlý rozvoj rezistence - vždy v kombinaci

RIFAMPICIN• polysyntetické antibiotikum• bateriostatický, ve vyšších koncentracích baktericidní• I: léčba TBC, případně i na stafylokokové infekce• MÚ: blokáda RNA-polymerázy; poměrně rychlý vznik rezistence• FK: per os podání, dobrá absorpce (lepší nalačno)• vazba na bílkoviny 75-90% , u nemocných s TBC se snižuje• dobrý průnik do tekutin, tkání a do fagocytů; vysoké koncentrace v močí a ve žluči• metabolizace játrech deacetylací - metabolit stejně účinný jako mateřská látka• vylučování 60% stolicí, 30% močí

96

• poločas cca 4 hodiny - postupně se zkracuje kvůli indukci enzymů

CAPREOMYCIN• polypeptidové ATB• FK: z GIT se nevstřebává, pouze parenterální podání• NÚ: nefrotoxicita, ototoxicita, změny v krevním obraze, kožní alergické projevy, poruchy CNS (bolesti

hlavy, závratě)• I: pouze kombinační léčba TBC

CYCLOSERIN• širokospektré antibiotikum• MÚ. inhibice syntézy buněčné stěny• FK: podání per os, dobrá absorpce; dobře proniká do všech tělních tekutin• NÚ. výrazná neurotoxicita - křeče, somnolence, bolest hlavy, tremor, parézy, zmatenost, poruchy

paměti, psychózy, suicidální sklony; riziko srdečního selhání, alergické reakce• I: terapie plicní i mimoplicní TBC s prokázanou citlivostí k cycloserinu při selhání terapie primárními

antituberkulotiky

ISONIAZID• selektivní baktericidní působení na Mycobacterium tuberculosis intracelulární i extracelulární• rezistence vzniká rychle, vždy se používá v kombinaci• FK: podání per os - dobré vstřebávání, rychlé• dobrý průnik do tkání i tělních tekutin, i přes placentu, výpotků, sputa• vazba na plazmatické bílkoviny malá• metabolizace v játrech acetylací - výrazný genetický vliv; účinek neovlivněn• poločas mezi 1,5 - 4 hodinami• NÚ: hepatotoxicita (v kombinaci s rifampicinem i ikterus), neurotoxicita• výskyt stoupá s dávkou, větší u pomalých acetylátorů• hepatitida s nauzeou, zvracením, únavou; vzácně akutní nekróza jater• nervy - periferní polyneuritida, bolesti hlavy, křeče, závratě, psychické poruchy, neuritida n. optici• GIT obtíže - anorexie, nauzea, zvracení, bolesti břicha• kožní projevy - svědění, ekzémy, kopřivka, exantémy, purpura• horečka, vaskulitida (lupus like syndrom), vzácně poruchy krvetvorby• deficit pyridoxinu - při terapii se podává preventivně• interakce• alkohol zvyšuje toxicitu isoniazidu• isoniazid zvyšuje toxicitu antiepileptik, perorálních antikoagulancií, některých benzodiazepinů, • s rifampicinem horší hepatotoxicita• s cycloserinem a disufiramem neurotoxicita• I: terapie i profylaxe TBC

ETHAMBUTOL• MÚ: inhibice metabolismu mykobakterií• působí na aktivně rostoucí kmeny• FK: dobré vstřebávání z GIT; vylučování ledvinami rychlé, při poruchách se kumuluje• NÚ: retrobulbární neuritida s poruchou vnímání zelené. zhoršení zrakové ostrosti• I: terapie tuberkulózy v kombinaci s dalšími antituberkulotiky

PYRAZINAMID• bakteriostatický nebo baktericidní účinek podle koncentrace v místě infekce• FK: per os podání, dobrá absorpce• průnik do všech tkání a tekutin včetně likvoru

97

• vazba na bílkoviny jen 25%• poločas cca 10 hodin• vylučování močí - glomerulární filtrace, prodlužuje se u insuficience• NÚ: hepatotoxicita, dna, porfyrie, horečka, myalgie, artralgie, alergické reakce• I: kombinační terapie tuberkulózy, infekce, kde selhala iniciální léčba jinými antituberkulotiky

25a) PARASYMPATOMIMETIKA (indikace podávání, NÚ)• látky, které napodobují působení ACH na muskarinových receptorech• dělení:• přímá - většinou neseletkivní, částečně účinná i na N receptory• nepřímá - inhibitory acetylcholineserázy - účinky na všech receptorech

PŘÍMÁ PARASYMPATOMIMETIKA• acetylcholin a látky od něj odvozené, přirozené alkaloidy• účinky:• KVS - stimulace M2 receptorů a útlum sympatiku• negativně chronotropní, dromotropní, inotropní; větší vliv na síně• riziko bradyarytmií• snižují spotřebu kyslíku myokardem a riziko tachyarytmií• cévy - vazodilatace stimulací M3 - zvýšené uvolňování NO• účinky modifikovány reflexní aktivací sympatiku• respirační systém - kontrakce hladkých svalů bronchů, stimulace žlázové sekrece• GIT - zvýšení sekrece slinných žláz, sekrece v žaludku, zvýšení tonu a motility + relaxace svěračů• močové cesty: stimulace detrusoru, relaxace sfinkterů• nemá vliv na dělohu• zvýšení žlázové sekrece• oko - mióza, akomodace do blízka, usnadnění odtoku komorové vody• CNS - procházejí pouze látky s terciárním dusíkem• zvýšení lokomotorické aktivity, zlepšení kognitivních funkcí, vznik tremoru, hypotermie

Estery cholinu• působí na M i N receptory• I: atonie v trávicím a močovém ústrojí, vazodilatace při poruchách periferního prokrvení,

paroxysmální supraventrikulární tachykardie• acetylcholin - neselektivní působení, N receptory ovlivňuje až po podání velkých dávek• rychlá degradace - účinek trvá jen 5-20 s; nelze podat per os• I: dříve i.v. aplikace pro vazodilataci při poruchách periferního prokrvení; mióza pro operaci

katarakty• carbachol• FK: špatný průnik membránami• rezistentní vůči ACHE• I: oční lékařství - snížení nitroočního tlaku při glaukomu• methacholin, bethanechol

Přirozené alkaloidy• muscarin - Amanita muscaria• působí pouze na periferní M receptory; pouze toxikologický význam• arecolin - trojmocný dusík, prochází hematoencefalickou barérou - stimulace CNS (betel)• I: pokusy s terapií Alzheimerovy demence• pilocarpin - trojmocný (i do CNS). působí hlavně na M, ale i na gangliové N• hlavní účinek: zvýšení žlázové sekrece, méně na KVS

98

• I: oční lékařství - snížení tlaku u glaukomu

NEPŘÍMO PŮSOBÍCÍ PARASYMPATOMIMETIKA• MÚ: blokáda ACHE - neselektivní účinky na N i M receptory• dvě důležité součásti enzymu:• anionické místo - vazba ACH• aktivní esterické místo• inhibitory se liší strukturou a fyzikálně-chemickými vlastnostmi - hlavně průnik membránou• podle struktury trvání účinku• případný vlastní parasympatomimetický účinek - látky s kvarterním dusíkem• dělení podle struktury:• primární alkoholy s kvarterním dusíkem - edrophonium• estery kyseliny karbamové s alkoholem - karbamáty• organofosfáty - organické sloučeniny kyseliny fosforečné

Reverzibilní inhibitory ACHE• edrophonium - kvarterní dusík; vazba jen na anionické místo enzymu• neostigmin, physostigmin - vazba na obě místa jako acetylcholin, hydrolýza trvá výrazně déle• účinky: jako přímá PSM• srdce - M účinky, aktivací ganglií tendence k bradykardii - snížení srdeční frekvence a výdeje• cévy - málo výrazný účinek - současně dochází k aktivaci ganglií a stimulaci sympatiku; tlak se

nemění, nebo je pouze mírně snížen• nervosvalový přenos - stimulace nahromaděním ACH - zvýšení síly stahu, ve vyšších dávkách až

fibrilace svalu a depolarizační blokáda• kvarterní dusík - přímý účinek na kontrakci• CNS - stimulace CNS, při nadměrné až křeče, útlum CNS, selhání dechu a bezvědomí• důsledek aktivace M receptorů - antagonizovatelné atropinem• indikace:• pooperační atonie močových cest a GIT• mióza a snížení nitroočního tlaku při glaukomu• antidota periferních kompetitivních myorelaxancií• symptomatická léčba mírných a středně těžkých forem Alzheimerovy demence• myastenia gravis• NÚ: mióza, zvýšená žlázová sekrece, nevolnost, zvracení, křeče v GIT, průjmy, poliakisurie,

bronchokonstrikce, bradykardie a snížení srdečního výdeje• CNS: excitace, zmatenost, křeče, kóma• předávkování - cholinergní krize - depolarizační blokáda ve vegetativních gangliích a na

nervosvalovém spojení - svalová paralýza, včetně bránice• látky:• edrophonium - krátký účinek, hlavně na nervosvalovém spojení• I: diagnóza myastenia gravis, rozlišení cholinergní a myastenické krize, antagonista kompetitivních

myorelaxancií• neostigmin - kvarterní dusík• I: pooperační atonie, antagonista myorelaxancií, bulbární syndromy, myastenia gravis• FK: poločas 3-4 hodiny - podání per os až 6x denně, akutně i.m. nebo s.c.• NÚ: často - podání atropinu• pyridostigmin - slabší účinky, delší poločas; I: myastenia - kombinace s neostigminem• ambenonium - biskvarterní báze, I: myastenia rezistentní na neostigmin• prodloužený účinek, vlastní agonistický efekt na NM

• distigmin • physostigmin - trojmocný dusík - dobrý průchod membránami

99

• I: někdy jako antagonista centrálních účinků předávkování atropinem nebo antimuskarinovými látkami (TCA); oční lékařství

Ireverzibilní inhibitory ACHE• MÚ: interakce pouze s aktivním místem enzymu; neselektivně blokují více serinových hydroláz• vazba fosforu se serinem - hydrolyzuje pomalu nebo vůbec, komplex stárne - vazba na enzym s časem

zesiluje• atidota: silně nukleofilní látky - oximy - pralidoxim, trimedoxim• kvarterní dusík - neprochází do CNS• vysoká afinita k organofosfátu - vyvazuje z komplexu s ACHE (jenom do několika hodin po intoxikaci -

po zestárnutí komplexu nefunguje)• rychlý projev účinku na svalech, pomalu na parasympatiku• zástupci: nervové jedy (sarin, tabun, soman), insekticidy (parathion, malathion)• FK: vysoce lipofilní, velmi snadné vstřebávání - i přes intaktní kůži• účinek dlouhodobý (dny až týdny), pozdní komplikace - demyelinizace, polyneuritidy• projevy: mióza, poruchy vidění, bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, křeče v GIT, slinění, pocení,

bradykardie a pokles tlaku, svalové záškuby až křeče• druhá fáze: útlum CNS - apatie, ptlum dechového a vazomotorického centra, bezvědomí, zástava

dechu• terapie: rychlá• zabránit dalšímu vstřebávání látky• řízené dýchání• protikřečová léčba - diazepam• velké dávky atropinu - 2 mg co 5 minut až do projevů předávkování• velké dávky reverzibilních inhibitorů ACHE• antidotum – reaktivátory

25b) ANTIEMETIKA, ANTIMIGRENIKAANTIEMETIKA• látky snižující nebo odstraňující pocit nauzey a zvracení• pouze symptomatická léčiva• I: nauzea a zvracení jako důsledek protinádorové terapie nebo radioterapie, onemocnění jater nebo

GIT, kinetózy, zvracení doprovázející zvýšení nitrolebního tlaku, pooperační nauzea a zvracení, výjimečně úporné zvracení v prvním trimestru gravidity

• parasympatolytika• scopolamin(anticholinergikum) - centrálně tlumivý a periferně parasympatolytický účinek• I: prevence kinetóz - působí 4-6 hodin• NÚ: útlum CNS• dostupný i ve formě transdermálních systémů• antihistaminika• zástupci I. generace - dále antimuskarinový účinek, sedace• I: prevence nauzey a zvracení při kinetózách, vestibulárních poruchách (Ménierova choroba)• NÚ: ospalost, útlum psychomotorické aktivity; zesilují účinek alkoholu a dalších látek tlumících CNS• vzácně poruchy krvetvorby, alergické reakce, fotosenzitivita, GIT obtíže, sucho v ústech• látky: promethazin, moxastin, embramin• fenothiazinová a butyrofenová neuroleptika• zástupci: thietylperazin, haloperidol, perphenazin, droperidol• antagonisté dopaminu na D2 receptorech chemorecepční zóny pro zvracení• výrazný účinek, nepůsobí u kinetózy• I: zvracení u migrény a závratí, vyšší dávky v kombinaci s dexometazonem u zvracení po chemoterapii

nebo radioterapii

100

• NÚ: dystonie• thietylperazin - možný i při zvracení v prvním trimestru gravidity• antiemetika-prokinetika• zástupci: metoclopramid, domperidon• antagonisté na D2 receptorech• I: zvracení po cytostaticích v kombinaci s kortikosteroidy, gastroduodenální a hepatobiliární poruchy,

zvracení u status migrenicus, zvracení u parkonsoniků léčených bromokriptinem• NÚ: akutní dystonické reakce, únava a ospalost, snížení reakcí, dyspepsie, bolesti hlavy• antagonisté 5-HT3 receptorů - setrony• zástupci: ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron• MÚ: selektivní antagonisté serotoninu - na periferii i v chemorecepční zóně• nemají sedativní působení• I: terapie emetogenními cytostatiky a radioterapií, pooperační nauzea• per os nebo pomalu injekčně - podle emetogenuNÚ: zácpa, bolesti hlavy, pocit tepla v hlavě a žaludeční krajině, hypotenze, bolest hlavy, závratě, poruchy

spánku, zvýšená aktivita transamináz

Antimigrenika- migréna = benigní záchvatovitá bolest hlavy, trvá hodiny až dny, společně s nauzeou, zvracením

- patogeneze: tři mechanismy – 1. Vazomotorická komponenta 2. Spouštecí zóna 3. Aktivace trigeminovaskulárního systému

- u lehčích forem: stačí analgetika (např. salicylové řady/paracetamolem) + antiemetika

- těžší záchvat: námelové alkaloidy nebo sumatriptan (triptany)

Námelové alkaloidyErgotamin- parciální agonista serotoninových alfa-adrenergních receptorů -> vazokonstrikce- špatně se vstřebává, křeče, bolesti břicha, zvracení, vazokonstrikce cév končetinDihydroergotamin- lepší, menší NÚ

Triptany- důležitá skupina, působí jako agonisté na serotoninových receptorech vazodilataci kraniálních tepen,

snižují dráždivost trigeminu- podání na začátku záchvatu- sumatriptan, rizatriptan

Prevence migrény- úprava životosprávy, vyloučit spouštěcí faktory- antagonisté serotoninu a histaminu, tricyklická antidepresiva, betablokátory (propranolol), blokátory

kalciových kanálů, antiepileptika

26a) BETALAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA (kromě cefalosporinů) společná struktura - základem je -laktamový kruhβ skupiny:

peniciliny cefalosporiny inhibitory -laktamázβ nová -laktamová antibiotikaβ

101

PENICILINY základní strukturou -laktamový kruhβ MÚ: vazba na PBP - inhibice syntézy buněčné stěny - inaktivace transpeptidační reakce

zábrana zpevnění stěnového mureinu inaktivace dalších enzymů, které se účastní obměny polysacharidů ve stěně

rychle nastupující baktericidní účinek spektrum: G+ mikrobi, oxacillin pouze Staphylococcus aureus

širokospektré peniciliny - rozšíření na G- (Pseudomonas aeruginosa) FK: dobrý průnik do tělesných tekutin, malý průnik do buněk

poločas cca 1 hodina vylučování ledvinami

účinek nezávislý na koncentraci - nutné je udržovat koncentraci nad MIC aspoň 40% dávkovacího intervalu

velmi dobrý bezpečnostní profil - málo toxické NÚ: pouze reakce z přecitlivělosti - kopřivka, exantémy, enantémy, anafylaktický šok rezistence:

tvorba -laktamáz - chromozomální nebo přenosná plazmidemβ změna PBP - mutace genů omezení průniku bakteriální stěnou

I: respirační infekce, další komunitní infekce - empirická terapie; v monoterapii nebo v kombinaci s aminoglykosidy základem terapie i pro nosokomiální infekce

dávkování: nemají postantibiotický efekt, vylučují se ledvinami - úprava dávek při renální insuficienci intervaly co 4 nebo co 4-6 hodin, amoxicilin a spol. co 6-8 hodin

ZÁKLADNÍ PENICILINY benzylpenicilin (penicilin G) - parenterální podání

nevstřebává se z GIT, v kyselém prostředí žaludku je nestabilní účinný na G+ koky (jen Streptokoky), na G- koky (Neisserie) vylučování tubulární sekrecí krystalický - sodná nebo draselná sůl

i.v. infuze lék volby na meningokoky, pneumokoky, Streptococcus pyogenes, klostridie,

aktinomycety dávkování v UI - 600 mg odpovídá 1 milionu UI

procainpenicilin - ester pro i.m. podání I: spála, streptokoková tonsilofaryngitida

benzathilpenicilin - depotní forma, I: profylaxe revmatické horečky phenoxymethylpenicillin (penicillin V)

per os podání - stabilní v kyselém prostředí žaludku lék první volby u streptokokové faryngitidy

PENICILINY STABILNÍ VŮČI STAFYLOKOKOVÉ PENICILINASE spektrum: pouze stafylokoky a streptokoky oxacilin - indikován pouze u prokázaných stafylokokových infekcí

per os nebo nitrožilně

ŠIROKOSPEKTRÉ PENICILINYAminopeniciliny spektrum rozšířeno o G- bakterie - hemofila a escherichii, účinné i na enterokoky a listerie nestabilní vůči -laktamázám - kombinace s inhibitoryβ NÚ: u infekční mononukleózy a lymfatické leukémie je častější výskyt kožních alergických projevů

102

ampicillin acidorezistentní, absorpci snižuje potrava - podává se i.m

amoxicillin - perorální forma interval co 8 hodin, u vysokých dávek co 12 hodin I: akutní otitis media, sinusitidy, bronchitida

Karboxypeniciliny širokospektrý účinek i na Pseudomonas aeruginosa ticarcillin - účinný na G+ i na G-, na protea

kombinován s inhibitorem -laktamázβ synergický účinek s aminoglykosidy

Acylureidopeniciliny širší spektrum než předchozí, nestabilní vůči -laktamázámβ piperacillin - účinek lepší na enterokoky, pseudomonády

kombinace s tazobactamemnitrožilní podání, kombinace s aminoglykosidy

INHIBITORY -LAKTAMÁZβ rozšiřují spektrum ostatních -laktamových ATB o kmeny produkující laktamázyβ antibakteriálně neúčinné látky - kombinují se s účinnými látkami kyselina klavulanová

slabá antibakteriální účinnost MÚ: inaktivace -laktamázy - sebevražedná aktivace; působí na enzymy vázané na plazmidy, β

nikdy ne na chromozomální cefalosporinové laktamázy FK: po perorálním podání, absorpce cca 75%, distribuce do tkání, vazba na plazmatické

bílkoviny cca 30% průnik do tkání špatný, do cerebrospinálního moku neproniká vůbec vylučování ledvinami

sulbactam - kombinace s ampicilinem nebo cefoperazonem jako jediný má klinicky významnou antibakteriální aktivitu - acinetobactery, bakteroidy

tazobactam - aktivní na širokospektré -laktamázy vázané na plazmidyβ kombinace:

clavulanát + amoxicilin - co-amoxicilin spektrum širší o stafylokoky, hemofily, neiserie a enterobakterie I: parenterální terapie po kousnutí zvířetem nebo člověkem

klavulanát + ticarcillin - co-ticarcillin účinný i na escherichie, hemofily, klebsiely

sulbactam + ampiclin - co-ampicillin/sultamicin sulbactam + cefoperazon - sulperazon tazobactam + piperacillin - co-piperacillin

velmi široké spektrum účinnosti - aerobní G+ i G- bakterie, většina anaerobů I: středně těžké a těžké polymikrobiální systémové i orgánové infekce

NOVÉ -LAKTAMYβMonobaktamy aztreonam - baktericidní, účinný jenom na aerobní G- patogeny - pseudomonas, enterobacteriaceae

MÚ: inhibice syntézy buněčné stěny odolné vůči -laktamázámβ FK: špatné vstřebávání po per os podání, pouze parenterálně

dobrý průnik do tělních tekutin a tkání vylučuje se primárně ledvinami

103

I: počáteční terapie sepse a břišních infekcí jako bezpečnější alternativa aminoglykosidů, v kombinaci s ATB účinným na stafylokoky a látkami účinnými na anaeroby (metronidazol)

Karbapenemy imipenem, meropenem, karbapenem přechodné induktory chromozomálních -laktamázβ široké spektrum - většina G+ i G-, aeroby i anaeroby FK: pouze parenterálně, dobrý průnik do tělesných tkání i tekutin

vylučování ledvinami NÚ: alergické projevy, GIT obtíže I: terapie nemocničních infekcí vyvolaných multirezistentními bakteriemi (kromě Pseudomonas),

monoterapie těžkých smíšených infekcíertapenem - závažné pneumonie komunitního původu, komplikované nitrobřišní infekce, těžké infekce

kůže a měkkých tkání

26b) Zvláštnosti farmakoterapie a dávkování léků u dětí a starších pacientů. Úprava dávkování v   závislosti na funkci eliminačních orgánů

Farmakoterapie u starších pacientů pro stáří jsou typické:

polymorbidita - výskyt více onemocnění současně polypragmazie - současné užívání většího množství léků změna spektra užívaných léků

změny farmakodynamiky: hypoxie tkání (snížení srdečního výdeje) poruchy homeostatických mechanismů (zvýšená incidence ortostatické hypotenze) zhoršení tepelné regulace (hypotermie) snížení respirační kapacity poruchy funkce jater a ledvin změny aktivity enzymů snižování počtu receptorů - zejména -adrenergníchβ zvýšení citlivosti na hypnotika a sedativa hyperegní a paradoxní rekace

změny farmakokinetiky - absorpce, distribuce i eliminace nejvýraznější změny v jaterním metabolismu a renální exkreci - plynulý pokles od 45 let absorpce - vliv nutričního stavu, snížení acidity, zpomalení motoriky GIT, pokles aktivního

transportu, venostáza ve splanchnické oblasti distribuce - změny rozložení hmotnosti (snížený podíl vody, zvýšený podíl tuků), pokles

srdečního výdeje, změny v koncentraci sérového albuminu, zvýšení kyselého -glykoproteinuα změny poměru volná-vázaná frakce léků, změny účinnosti polypragmazie - vzájemné vytěsnění léků z vazby na proteiny

eliminace - změny v I. fázi (omezení) i ve II. fázi; pokles průtoku krve játry - omezení clearance

změna renální exkrece - v 50 letech na 75%, v 75 letech na 50% (bez korelace s kreatininem - tvoří se ho méně)

korekce dávkování podle Crockoftovy-Gaultovy rovnice

clearance kreatininu=

(140−věk ) xhmotnost (kg)

48,9 x plazmatickA? hladina kreatininu(moll )104

u žen x 0,85 prodloužená eliminace léků: aminoglykosidy, lithium, digoxin, ACE-I, -blokátoryβ

zvýšení rizika nežádoucích účinků a lékových interakcí zásady farmakoterapie:

co nejmenší počet léků co nejmenší možná dávka - titrovat sledovat nežádoucí účinky a interakce vyhýbat se lékům, které mohou zhoršit onemocnění nebo interferovat s kognitivními

funkcemi skupiny léčiv:

antihypertenziva - dobře účinná všechna antihypertenziva I. řady ne látky způsobující ortostatickou hypotenzi - prazosin, labetalol diuretika v nízkých dávkách - riziko hypovolémie vhodné ACE-I, zejména při dysfunkci LK ne léky zhoršující kognitivní funkce - clonidin a spol. tlak snižovat postupně

kardiotonika - zvýšená citlivost antikoagulancia - riziko hyperergní reakce antirevmatika - kortikosteroidy dobře tolerovány, po NSA riziko NÚ zvýšené (krvácení do GIT

a perforace), interakce látky ovlivňující CNS - žádné léky s centrálním anticholinergním působením; zvýšená citlivost

na sedativa a hypnotika, zvýšení rizika útlumu po analgeticích antidepresiva - doporučovány SSRI lithium - redukce dávek (ledviny)

ZVLÁŠTNOSTI FARMAKOTERAPIE U DĚTÍ významná změna ve farmakokinetice léků - zejména v prvním roce života změny i ve farmakodynamice - zvýšená citlivost receptorů (morfin - útlum dechového centra, snížení

křečového prahu po podávání antihistaminik, hyperergní reakce na hypnotika a sedativa, Reyeův syndrom po podání ASA)

nevhodné podávat léky, které mají vliv na růst a vývoj hlavní rozdíly ve fyziologických procesech: absorpce

i.m. - zejména u nedonošených dětí s malou svalovou hmotou naprosto nepředvídatelná, nepravidelná - riziko náhlého zvýšení hladin

změna GIT absorpce - prodloužení doby vyprazdňování žaludku (novorozenec 6-8 hodin), nedonošené děti mají malou gastrickou sekreci; nástup léků absorbovaných v žaludku rychlejší, ve střevě pomalejší (pomalá a nepravidelná peristaltika)

snížená hladiny pankreatických lipáz a žlučových kyselin - snížená absorpce látek rozpustných v tucích

biologická dostupnost snížená - paracetamol, phenytoin, phenobarbital zvýšená - peniciliny

distribuce - podíl vody až 70-75%, vyšší podíl ECT - mnohem více látek distribuováno v ECT (aminoglykosidy a další látky rozpustné ve vodě)

variabilní množství tuku - novorozenec cca 15%, nedonošený 1% vazba na plazmatické bílkoviny - snížení množství albuminu (hlavně u nedonošených) - vyšší

volná frakce; kompetice o vazebná místa s bilirubinem - riziko vzniku jádrového ikteru (sulfonamidy)

metabolismus - snížená aktivita enzymů o 50-70% - CYP 450 i konjugační enzymy k dospělým hodnotám se dostanou až okolo 3-4 roku života

105

prodloužení poločasu u léčiv metabolizovaných v játrech eliminace - snížení glomerulární filtrace i tubulární sekrece - hodnot dospělých dosáhne za 6-12

měsíců po narození výjimkou jaterní eliminace - u starších dětí jsou aktivní enzymy a malý distribuční objem -

rychlá eliminace, v přepočtu na kg se podávají vyšší dávky než u dospělých princip dávkování

beru v potaz: věk, hmotnost, povrch těla FK a FD vlastnosti léků dávkování v mg/kg hmotnosti přepočet dávek:

dávka pro dítě = (dávka pro dospělého/75) x hmotnost dítěte v kg - orientační dávka pro dítě = (dávka pro dospělého/75) x povrch těla dítěte v m2 - na povrch těla

povrch těla lépe koreluje s bazálním metabolismem - zásadní pro distribuci a eliminaci lékův případě, že je lék schválen pro podávání dětem, je dávkování uvedeno v SPC a v příbalové informaci

OPTIMALIZACE DÁVKOVÁNÍ LÉČIV V ZÁVISLOSTI NA FUNKCI LEDVIN (PŘÍKLADY) funkce ledvin: filtrace, sekrece a reabsorpce léčiv

při reabsorpci se zpětně vstřebá až 99% vody - koncentrace léčiva stoupá, možný prostup zpět podle koncentračního gradientu

pasivní reabsorpce - slabé kyseliny a báze - lze ovlivnit alkalizací nebo okyselením moči léčiva vykazují sekreci stejnými transportéry - kompetice další mechanismy interakcí: salicyláty potencují methotrexát snížením produkce PG - snižuje se

prokrvení ledvin, kompetice o vylučování a vytěsnění metabolitů metotrexátu z vazby na plazmatické bílkoviny

léčiva eliminovaná renální sekrecí: kyseliny: acetazolamid, furosemid, indometacin, metotrexát, peniciliny, konjugáty, ASA, urea,

thiazidová diuretika baze: amilorid, dopamin, histamin, chinin, morfin, pethidin, serotonin

chronické onemocnění ledvin vede k akumulaci léčiv - vzestup koncentrací za toxickou úroveň (atenolol, digoxin, furosemid, gentamycin, metotrexát, neostigmin, peniciliny)

vliv má i proteinurie - snížená hladina plazmatických bílkovin porucha funkce ledvin:

pokles glomerulární filtrace mění clearance - změněna Ke, prodloužení T1/2

úprava dávkování - podle závislosti Ke a clearance; poměr Ke u nemocných a normálních ledvin

změna clearance - odvoditelná podle clearance endogenního kreatininu fyziologicky je nutno počítat se změnami clearance u starých osob

porucha funkce ledvin je nejčastějším důvodem pro úpravu dávkování léčivdávka se upravuje podle tabulek - vstupním údajem je clearance: u většiny léčiv se prodlužuje dávkovací

interval (AMG, vankomycin); u léčiv s velmi dlouhým eliminačním poločasem se zachová interval, ale snižuje se podaná dávka

27a) LOKÁLNÍ ANESTETIKA, PŘEHLED LÁTEK, INTOXIKACE LOKÁLNÍMI ANESTETIKY

látky, které reverzibilně tlumí, až blokují vedení vzruchu senzitivními neurony vyvolávají lokální anestezii - místní znecitlivění, nezpůsobují ztrátu volních pohybů působí i na jiné excitabilní membrány - terapeutické využití jako antiarytmikum ideální lokální anestetikum:

rozpustné ve vodě termostabilní

106

lokálně účinné na kůži i na sliznici i při injekčním podání nízká místní toxicita (nedráždí tkáně, nepoškozuje neurony), nízká celková toxicita (po

resorpci do systémové cirkulace) rychlý nástup účinku a dostatečně dlouhé působení; rychlé odeznívání účinku

dělení podle chemické struktury: základ lipofilní jádro + intermediární řetězec s ionizovatelnou skupinou; spojeny vazbou

esterová vazba - rychleji hydrolyzuje, účinek anestetika kratší amidová vazba - stabilnější

chemické vlastnosti: slabé báze, používají se roztoky solí (slabě kyselé) pKa 8-9 - při fyziologickém pH nejsou zcela ionizovány, pronikají i pře pochvy a membrány

axonů účinnost závisí na pH - v alkalickém prostředí vyšší, v kyselém nižší (zánětlivá tkáň) výjimkou benzokain - nemá ionizovatelnou skupinu, je ve vodě zcela nerozpustný - lze

použít pouze k povrchové anestezii MÚ: interakce s napěťově řízenými sodíkovými kanály - blok průniku Na+ - zvýšení prahu excitability,

snížení vzestupu AP, blok vedení vzruchu axonem (totéž i na myokardu) nejvyšší afinitu k anestetiku má kanál v klidovém stavu anestetikum neionizované proniká membránou - v buňce se ionizuje, váže se na kanál a

blokuje průchod iontů v aktivovaném stavu kanálu; od kanálu v inaktivovaném stavu disociují a nechávají kanál přejít do klidového stavu

prodlužují refrakterní fázi závislost na frekvenci otevírání kanálů - vazebné místo je uvnitř kanálu, anestetikum proniká

až po aktivaci (hydrofilní cesta), neionizovaná anestetika mohou mít vazebné místo i na vnější straně kanálu (hydrofobní cesta)

nástup účinku: blokáda aspoň 80% kanálů, u myelinizovaného vlákna aspoň Ranvierovy zářezy

lépe účinkují na vlákna malého kalibru; na myelinizovaných lépe než na nemyelinizovaných; díky závislosti na otevírání kanálů lépe na vláknech používaných

postup ovlivnění: vegetativní vlákna - senzitivní vlákna - motorická vlákna senzitivní vjemy: teplo, bolest, hmat, nakonec propriocepce blok vegetativních vláken - vazodilatace v znecitlivěné oblasti v malých dávkách jsou schopné blokovat vznik samovolných výbojů v senzitivních vláknech -

pokusy "terapie" neuropatické bolesti další účinky:

slabé neuromuskulárně blokující účinky účinky na CNS - v malých koncentracích dráždivě, ve vyšších ochromují činnost CNS; oboje

jsou projevem intoxikace účinky na KVS - zpomalení vedení vzruchu v převodním systému, snížení aktivity

abnormálních pacemakerů a excitabilita myokardu, snížení IC zásob Ca2+ - snížení kontraktility myokardu

ovlivnění cév - ovlivnění vegetativních nervů, vliv na hladké svaly - hypotenze cocain má úplně jiné celkové účinky - blokuje reuptake biogenních aminů - vazokonstrikce,

hypertenze, riziko vzniku arytmií, euforizační účinky hladké svalstvo - po i.v. podání mírný spasmolytický účinek

FK: absorpce - ovlivňuje rychlost odeznění účinku a míru systémového efektu; u anestetik

podaných na kůži nebo sliznici i rychlost nástupu; závisí na prokrvení tkáně ke zpomalení se k anestetiku přidává vazokonstrikční přísada účinek nastupuje do 5 minut, odezní za 30-45 minut dobře absorbovatelná anestetika k povrchové anestezii - lidocain, trimecain

esterová anestetika - malá vazba na plazmatické bílkoviny, rychlá hydrolýza vazby - malý poločas; dlouho účinkují při subarachnoidální anestezii

107

amidová anestetika - silná vazba na plazmatické bílkoviny (zvýšená toxicita při popáleninách, traumatech a spol.); metabolizace N-dealkylací, biotransformace zpomalena při poruchách jater

ledviny nemají vliv na vylučování NÚ:

systémová toxicita - po vstřebání do systémového oběhu; rychlejší při zvýšeném prokrvení a vyšší koncentraci anestetika, vyšší riziko při i.v. podání

účinky na CNS - ospalost nebo euforie, pocit lehké opilosti, neklid, nervozita, zamlžené vidění, , hučení v uších; při vyšších koncentracích nauzea, zvracení, parestezie, nystagmus; prvními příznaky často ztuhlost jazyka a úst, fascikulace

vzácně až centrální tonicko-klonické křeče, bezvědomí, smrt terapie: symptomatická, řízené dýchání, křeče - diazepam

toxicita stran KVS - bradykardie, periferní vazodilatace, pokles tlaku, kardiovaskuární kolaps, exitus

nejvýraznější působení na cévy při subarachniodální aplikace kardiotoxicita - bupivacain průchod placentou - bradykardie a respirační krize u plodu!

další toxické komplikace: poškození nervu (chyba vpichu, krvácivé poruchy), změny způsobené vazokonstrikční přísadou, dočasná porucha polykání po anestezii ústní dutiny s možností aspirace

methemoglobinémie - nahromadění metabolitu o-toluidinu - zvýšení množství methemoglobinu, problém u kardiaků a osob trpících dechovou insuficiencí

terapie: kyslík, redukční činidlo - methylenová modř alergické reakce - reakce na metabolity esterových anestetik (fungují jako hapteny)

exantémy, enantémy, edémy, astmatický záchvat, vzácně i anafylaktický šok, dechové potíže z bronchokonstrikce

terapie: u šoku adrenalin, u dýchacích obtíží kyslík, β2-SM, glukokortikoidy vazokonstrikční přísada - snižuje resorpci anestetika do systémové cirkulace, prodlužuje účinek,

umožňuje snížit celkovou dávku anestetika, snižuje krvácení v místě výkonu látky: adrenalin, noradrenalin, nafazolin méně - koncentrace cca 1:200 000 NÚ: lokální ischemie až nekróza tkáně, tachykardie, palpitace, vzestup TK, arytmie nikdy se nepoužívá u subarachniodální anestezie KI: současná terapie inhibitory MAO, inhibitory zpětného příjmu katecholaminů, TCA

typy lokální anestezie: topická (povrchová) - roztoky, masti a gely na kůži nebo na sliznici; využitelné vše kromě

procainu (nevstřebává se); vysoké koncentrace s vazokonstrikční přísadou infiltrační - injekčně do podkoží nebo svalstva, zasahuje drobné nervy v okolí aplikace; velmi

nízké koncentrace svodná - blokuje nervové kmeny, silnější koncentrace speciálním případem epidurální

anestezie subarachniodální - do páteřního kanálu v oblasti cauda equina, vždy bez vazokonstrikce

roztok hypobarický nebo hyperbarický (vzhledem k likvoru) - maximum koncentrace v kyfózách nebo v lordózách, vliv polohy pacienta

pozor na vysoké koncentrace v oblasti C3-C4 resorpce pomalá - několik dnů může trvat cefalalgie a nausea I: gynekologické zákroky, výkony v dolní polovině těla

další využití anestetik: Bierova intravenózní lokální anestezie - anestezie i.v. na odkrvenou končetinu; antiarytmika, profylaxe hypertenzní odpovědi na endotracheální intubaci, v kombinaci s antacidy k anestezii žaludeční sliznice (vředy)

ESTEROVÁ LOKÁLNÍ ANESTETIKA procain - nejstarší (kromě kokainu), považován za standart

108

pomalý nástup, krátká doba účinku lokální anestezie infiltrační nebo svodná; i.v. vzácně, nutná pomalá aplikace podání i.v. kontraindikováno u poruch jater a ledvin, hypothyreóze, myastenia gravis,

hypotenzi interakce: zvyšuje účinek periferních myorelaxancií, snižuje účinek sulfonamidů účinek trvá 30-60 minut Višněvského blokáda - aplikace podél nervových svazků k anestezii celé končetiny

benzocain - neionizovatelný, použitelný pouze pro topickou anestezii - ústní formy cocain - 2x účinnější než procain, rychlá absorpce, euforizační účinek, silně návykový!, sám má

vazokonstrikční účinky - u chronických uživatelů může dojít k ischemické perforaci septa

AMIDOVÁ LOKÁLNÍ ANESTETIKA trimecain - (v mesocainu), 2x účinnější než procain, účinek delší; vhodný pro všechny typy anestezie,

i jako antiarytmikum lidocain - 4x silnější než procain, rychlý nástup, středně dlouhá doba účinku, užití ve všech typech

anestezie včetně topické interakce (platí i pro trimecain) - -SL, inhibitory Caβ 2+ kanálů - zvyšují účinnost

bupivacain - dlouhodobě působící, vysoce účinný, vhodný k operacím na pánvi (mírně myorelaxační); nejvíce kardiotoxické anestetikum

mepivacain - rychlý nástup, využití ve stomatologii cinchocain - nejúčinnější a nejtoxičtější anestetikum; topické užití - žaludeční sliznice

27b) STŘEVNÍ PROTIZÁNĚTLIVÁ A OSTATNÍ LÉČIVA POUŽÍVANÁ U NESPECIFICKÝCH STŘEVNÍCH ZÁNĚTŮ (VČETNĚ BIOLOGICKÝCH LÉČIV)

LÁTKY K TERAPII NESPECIFICKÝCH STŘEVNÍCH ZÁNĚTŮ nespecifické infekční střevní záněty - antibiotika a chemoterapeutika

podle citlivosti patogena vždy současně rehydratační terapie

idiopatické střevní záněty - ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc - speciální farmakoterapie základní léčba: aminosalicyláty dietní opatření imunoterapie

AMINOSALICYLÁTY zástupci: mesalazin (kyselina 5-aminosalicylová) a sulfasalazin (5-ASA v komplexu se

sulfapyridinem) 5-ASA - základní lék pro terapii sufasalazin - proléčivo, ve střevě se uvolňuje účinná 5-ASA

MÚ: není přesně znám - inhibice tvorby zánětlivých mediátorů, působení na úrovni imunitního systému

cesta podání preferenčně per rektum - zejména u levostranných kolitid a proktitid; jinak enterosolventní tablety

NÚ: sulfasalazin víc - bolesti hlavy, dyspeptické obtíže, alergické reakce typu sérové nemoci,

útlum kostní dřeně přecitlivěost, nefrotoxicita

interakce: zvýšení účinku perorálních antidiabetik a metotrexátu KI: přecitlivělost na salicyláty, renální selhání

109

I: idiopatické záněty střevní, postiradiační kolitida nová proléčiva: osalazin, balsalazid - lépe snášena; po osalazinu vodnatý průjemOSTATNÍ LÁTKY PRO TERAPII IDIOPATICKÝCH ZÁNĚTŮ glukokortikoidy

I: zánět nelze dostatečně tlumit pomocí 5-ASA prednison - začátek velkou dávkou, postupné snižování lokální formy: budesonid, tixocortol

imunosupresiva I: nelze udržet remisi pomocí ostatních látek azathioprin, 6-mercaptopurin, metotrexát v závažných případech lze krátkodobě podávat cyclosporin A terapeutické odpověď se objevuje až po 6-8 týdnech léčby

Biologická léčivaZákladem filozofie biologické léčby je vytvořit takové sloučeniny, které cíleně tlumí nebo posílí imunitní

systém a tím co nejpřesněji ovlivní chorobný proces s co nejmenšími škodami pro zdravé buňky. Zatímco např. cytostatika a kortikoidy účinkují při léčbě výše zmíněných chorob jaksi celkově a mají těžké vedlejší účinky, biologická léčba umožňuje lepší cílení s menšími škodami. Pochopitelně se ani u biologické léčby nejedná o zázrak, má svá omezení a vedlejší účinky.

infliximab - protilátka proti TNF-α I: středně závažná až závažná Crohnova choroba rezistentní na klasickou léčbu

- Adalimumab – proti TNF-alfa, I: Crohn

28a) MECHANISMUS ÚČINKU LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI; CÍLOVÉ STRUKTURY SPECIFICKÉHO PŮSOBENÍ LÉČIV; LÉČIVA S   ÚČINKY NEZÁVISLÝMI NA RECEPTORECH (PŘÍKLADY). 

• farmakodynamika = studium biochemických a fyziologických účinků látek včetně mechanismu působení

• cíl: určit farmakologické působení a toxické důsledky podávání látky• účinek léčiva je vyvolán interakcí s makromolekulou organismu• receptor v širším slova smyslu - jakákoliv makromolekula (DNA, enzym, receptor...)• receptor v užším slova smyslu - specializovaná makromolekula zabývající se přenosem signálu;

receptor původně určený pro endogenní ligand• hlavní místa interakce léčiva s organismem• receptory pro růstové faktory, hormony, neurotransmitery• enzymy zásadních metabolických cest• transportní proteiny• strukturální proteiny• interakce: vazba látky na receptor - strukturální změny - signalizační kaskáda – změna• přenos cytoplazmatickými receptory (pro lipofilní látky) nebo membránovými receptory

RECEPTOR• receptor = bílkovina, která po navázání ligandu mění svoji konformaci a spouští signální kaskádu• má agonisty a antagonisty• původně určen na endogenní ligandy

110

• k vyvolání účinků stačí nízká koncentrace látky = efektivní koncentrace• vazebné místo receptoru = místo s vysokou afinitou k molekule účinné látky• o místě a intenzitě účinku receptorů rozhodují lokalizace a funkční kapacita receptorů• mnoho receptorů - generalizovaný efekt• málo receptorů - lokalizovaný efekt• př. digitalis - blok Na+/K+ ATPázy - velmi úzké rozmezí• ideální léčivo má specifický efekt - váže se na receptory, které se nevyskytují ve velkém množství

tkání• dělení podle struktury

• Receptory s enzymatickou aktivitou • nejčastěji membránové proteinkinázy, fosforylujíc cílové proteiny - hlavně na tyrosinu (méně

threonin, serin) - spuštění signální kaskády• př. inzulinový receptor, cytokinové receptory, růstové a diferenciační faktory, JAK-STAT - syntéza

mediátorů zánětu a cytokinů• 3 domény:• EC - vazebná doména• transmembránová "spanning" doména• IC - efektorová doména• i receptory spřažené s proteinkinázovou aktivitou - proteinkináza je samostatná• vzácně jiné typy enzymatické aktivity - receptorová guanylátcykláza - signalizace ANP

• Receptory spřažené s iontovými kanály • ligandem otevírané iontové kanály• př. nikotinový cholinergní receptor, GABA receptor, serotoninový receptor HT3, glycin, glutamát,

aspartát• proteiny smyčkovitě procházejí přes plazmatickou membránu• efekt: změna rozložení iontů - změna polarizace membrány

• Receptory spřažené s G proteiny • GTP binding protein• využití: histamin, muskarinové receptory, opioidní receptory, katecholaminergní receptory, PG,

cytokiny, peptidy, fotoreceptory...• efektory: adenylátcykláza, fosfolipáza C, Ca2+ a K+ iontové kanály• receptor: heptahelikální struktura, prochází 7x membránou; aminoskupina proteinu váže agonistu,

karboxylová skupina G protein• struktura: • podjednotka - vazba GTP/GDP, vlastní GTPázová aktivita; nese specifické vlastnosti G proteinuα• podjednotky , - vazba na receptor, i vlastní aktivitaβ γ• subtypy receptoru podle charakteru podjednotkyα• GS - stimulační - zvýšení IC koncentrace cAMP• Gi - inhibiční - snížení IC koncentrace cAMP• Go

• Gq - signalizace přes fosfolipázu C• funkce: aktivace efektorových molekul - mediace účinku• podjednotka je cílem pertusového toxinu a choleratoxinu - trvalá aktivaceα

• Systém receptor-adenylylcykláza • Gs protein - stimulace, Gi protein - inhibice• funkce: produkce cAMP ⟶ transdukce a amplifikace signálu ⟶ aktivace specifické proteinkinázy ⟶ fosforylace cílových proteinů - výsledný efekt• ligandy:

111

• stimulace - katecholaminy, dopamin, histamin, eikosanoidy, glukagon, ACTH• inhibice - α2 adrenergní receptory, M2 ACH receptor, opiátové delta receptory• efetk aktivace: producke cAMP za účasti Mg2+ iontů• degradace cAPM - fosfodiesteráza - farmakologicky lze využít inhibitory (př. teofyllin)• cílový protein kaskády: proteinkináza A - přenáší fosfáty z ATP na cílové proteiny, způsobuje jejich

aktivaci nebo inhibici

• Fosfatidylinositolový komplex (systém receptor-fosfolipáza C) • signalizace: hormony, neurotransmitery, RF, lokální hormony• cesta: receptor spřažený s Gq proteinem - aktivace fosfolipázy C - štěpí membránové inositolové

fosfolipidy (fosfatidylinositol-bisfosfát) na dva messengery:• IP3 - inositol-trisfosfát - mobilizace Ca2+ z endogenních zdrojů - specifický receptor na ER• část se degraduje až na inositol• část převáděna na IP4 - další mobilizace kalcia• DG - diacylglycerol - aktivace proteinkinázy C - fosforylace cílových proteinů• uvolnění kyseliny arachidonové - tvorba eikosanoidů• fce: regulace sekrece, kontraktility, buněčného růstu, metabolismu, neuronální excitability• cesta IP3 je blokovatelná lithiem• vápník - vazba na kalmodulin - ovlivnění cAMP systému, aktivace PK podobné PKC• ovlivňuje metabolismus cyklických nukleotidů, fosforylaci proteinů, metabolismus Ca2+, metabolismus

glykogenu, regulace kontraktilního aparátu buňky, uvolnění obsahu granul

• Systém receptor-cGMP-dependentní fosfodiesteráza • Gt-transducin – regulace funkce tyčinek a čípků• Spolu s aktivovaným rhodopsinem aktivuje cGMP-dependentní fosfodiesterázu• Výsledkem je snížení koncentrace cGMP v tyčinkách a čípcích -> uzavření kanálů pro Na a Ca ->

hyperpolarizace -> vjem světla

• Draslíkové kanály regulované G-regulačními proteiny

• Další receptor efektorové systémy regulované G-regulačními proteiny

• Receptory regulující transkripci DNA • intracelulární• př. steroidní a thyroidální receptory• př. PPAR - receptor aktivovaný peroxizomálním transkripčním faktorem• - místo působení fibrátůα• - působení antidiabetik - thiazolidindionyγ• účinek pomalý - na úrovni změny syntézy proteinů

Nereceptorové mechanismy působení látek- interakce s makromolekulami organismu

ovlivnění iontových kanálů (blokátory kalciových kanálů, lokální anestetika, antiarytmika) ovlivnění Na+K+ATPázy (srdeční glykosidy) ovlivnění Na+/K+/2Cl- kotrasnportéru (kličková diuretika) ovlivnění protonové pumpy (inhibitory protonové pumpy parietálních buněk žaludku) ovlivnění funkce solubilní guanylylcyklázy (NO, nitráty) zvýšení nabídky substrátu (levodopa – Parkinson) podání falešného prekurzoru (alfa-metyldopa) blokáda degradace produktu (neostigmin – inhibice ach-esterázy) blokáda metabolické cesty – zábrana vzniku aktivní látky (ACE-i)

112

- látky působící svými obecnými fyz-chem vlastnostmi celková anestetika – liposolubilita osmoticky působící látky – osm. diuretika, osm. laxativa látky ovlivňující pH – k úpravě pH moči/žaludeční šťávy oxidace a redukce – při intoxikacích precipitace proteinů – adstringencia mechanické krytí povrchu – mucilaginózní látky v gastroenterologii/dermatologii adsorbencia – k absorbci toxinů detergencia – mýdla/dezinfekce chelátotvorné láky – detoxikace vysoce denzní látky – rtg kontrastní látky radionuklidy – k diagnostice/terapii (terapie nádorů štítné žlázy nuklidem I131)

RECEPTOROVÁ TEORIE• tři body:• receptory určují kvantitativní vztah mezi dávkou a farmakologickým účinkem• afinita látky k receptoru• maximální účinek dán množstvím receptorů• struktura receptoru je zodpovědná za specifitu• receptor může vázat agonistu i antagonistu• okupační receptorová teorie podle Clarka • interakce receptor-ligand je reverzibilní• účinek látky je úměrný frakci receptorů látkou obsazených• maximální účinek = obsazení všech receptorů

28b) CEFALOSPORINY (rozdíly mezi jednotlivými skupinami, klinické použití).

-laktamová antibiotikaβ MÚ: inhibice syntézy bakteriální stěny - zásah do syntézy peptidoglykanu

bakterie zbobtná a lyzuje rychle nastupující bakericidní účinky dělení do čtyř generací - podle účinnosti, uvedení do praxe a klinických vlastností spektrum: široké; v rámci generací postupně klesá účinnost proti G+ bakteriím a stoupá vůči G-

bakteriím; 4. generace je velmi dobře účinná na obě skupiny nikdy nejsou vhodné na listerie, enterokoky, klostridia, legionelly, chlamydie, mykoplasmata,

mykobakterie FK: dobrý průnik do biologických tekutin, špatný průnik do buněk

malý distribuční objem nemetabolizují se, vylučují se močí poločas krátký - 30 min - 3 hod; výjimkou ceftriaxon - 8 hodin aplikace i.m. ne - velmi bolestivá, v případě nutnosti v kombinaci s lokálním anestetikem

FD: účinek nezávislý na koncentraci, nutno udržovat koncentrace volné frakce nad MIC dobrý bezpečnostní profil, málo toxické NÚ: kožní alergické projevy (cca u 2%) - makulopapulózní exantémy, urtika; bolesti kloubů, léková

horečka, eosinofilie; tromboflebitida po i.v. aplikaci zkřížené alergie na různé -laktamyβ změny v krevním obraze - eosinofilie, neutropenie, hemolytická anémie, reverzibilní

neutropenie, trombocytopenie per os - poruchy trávicího ústrojí - nevolnost, zvracení, průjmy

113

dysmikrobie, případně pseudomembranózní kolitida rezistence

tvorba -laktamázβ alterace vazebných proteinů snížení permeability buněčné stěny eflux - MDR

dávkování co 4-6 hodin, případně 8-12 indikace: nemocniční i komunitní péče - terapeuticky i profylakticky, cíleně i empiricky

empiricky: iniciální terapie závažných infekcí obecně začínám cefalosporinem z co nejnižší generace

CEFALOSPORINY 1. GENERACE účinné na G+ koky kromě oxacillin-rezistentních stafylokoků a enterokoků; na G- pouze Escherichie,

Klebsiella, Proteus, Haemophilus - zbytek rezistentní omezená odolnost vůči -laktamázámβ I: G+ nemocniční i komunitní infekce - hlavně na stafylokoky jako alternativa oxacillinu; na MRSA

neúčinkují (stejně jako žádný jiný cefalosporin) G- bakterie - až po cíleném vyšetření; empiricky pouze na komunitní infekce krátkodobá profylaxe u chirurgických oborů

Parenterální cefazolin - streptokoky, stafylokoky, neisserie, escherichie, proteus

přednostně nitrožilně FK: malý distribuční objem, vysoká vazba na bílkoviny

dobrý průnik do tělesných tekutin, tonzil a kostí vylučování glomerulární filtrací poločas cca 2 hodiny, u renální insuficience se výrazně prodlužuje

I: iniciální terapie sepsí, G+ endokarditid, profylaxe chirurgických infekcí, empirická terapie sepse neznámého původu

Perorální cefalexin, cefadroxil I: nekomplikované komunitní močové infekce a infekce žlučových cest infekce měkkých tkání - S. aureus, S. pyogenes

CEFALOSPORINY 2. GENERACE spektrum: G+ koky, G- také, rozšířené o hemofily a neisserie; neprostupují do pseudomonád I: běžné komunitní i nemocniční G- infekce, většina komunitních respiračních infekcí parenterální - cefuroxim, cefamandol perorální

cefuroxim-axetil - dobře se vstřebává s jídlem I: otitis media, sinusitidy, epiglotitidy

CEFALOSPORINY 3. GENERACE spektrum: nižší aktivita proti stafylokokům, vysoká účinnost na G- bakterie - i na protey,

pseudomonády, enterobaktery skupina antipseudomonádových antibiotik - ceftazidim, cefoperazon, cefsulodin vyšší stabilita vůči -laktamázám, kromě širokospektrých ESBL - klebsiely, enterobakterieβ

kmeny s mutací se objevují v průběhu terapie - není vhodné používat monoterapii perorální se nepoužívají - mají zbytečně široké spektrum, vedou k vývoji rezistencí

cefixim - alternativa na respirační a močové infekce

114

Parenterální indikace:

G- infekce s předpokládanou rezistencí na 2. generaci - sepse, pneumonie, pyelonefritidy, nitrobřišní a nitropánevní infekce (kombinace s aminoglykosidy)

smíšené aerobní a anaerobní infekce G- meningitidy - u starších v monoterapii, u novorozenců v kombinaci s ampicillinem těžké pseudomonádové infekce závažné infekce H. influenzae

cefotaxim - širokospektrý, dobře do CNS ceftriaxon - velmi dlouhý poločas (8 hod), mimořádně dobře do CNS - terapie kojeneckých a

novorozeneckých meningitid ceftazidim - nejúčinnější cefalosporin proti pseudomonádám; podobně cefoperazon - vylučuje se do

žluči, lze podat i u renální insuficience

CEFALOSPORINY 4. GENERACE vysoká účinnost na G+ i G- včetně Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter, včetně kmenů s

ESBL používají se cefepim, cefpiromI: monoterapie sepse, meningitid, těžkých infekcí dolních dýchacích cest, infekce kůže a měkkých tkání,

infekce Pseudomonas, těžké infekce intraabdominální

CEFALOSPORINY 5. GENERACE- Ceftarolin – účiný proti G+ včetně MRSA a MDRSP, VISA a VRSA, G- H. influenzae- infekce kůže a měkkých tkání, komunitní pneumonie- parenterálně

29a) TERAPEUTICKÉ POUŽITÍ ANTICHOLINERGNÍCH LÁTEK anticholinergní látky:

parasympatolytika ganglioplegika periferní myorelaxiancia

pouze přímo působící látky

PARASYMPATOLYTIKA kompetitivní reverzibilní antagonisté muskarinových receptorů dělení podle struktury - s kvarterním a s terciárním dusíkem účinky: výrazně závislé na použité dávce - podle významu PS ve tkáni

malé dávky - blokáda sekrece potních, slinných a bronchiálních žláz, bradykardie střední dávky - sucho v ústech, žízeň, tachykardie, mydriáza, porucha akomodace vyšší dávky - porucha řeči, polykací obtíže, neklid, bolesti hlavy, snížení peristaltiky, retence

moči, kůže suchá a horká vysoké dávky - rychlý a slabý tep, poruchy vidění, červená horká kůže, ataxie, neklid,

excitace, halucinace, delirium, kóma, selhání dechu podle systémů:

na žlázy již v malých dávkách - hlavně na slinné a potní, na poruchy termoregulace jsou výrazně citlivější děti

oko - mydriáza, cykloplegie, zvýšení nitroočního tlaku, snížení slzení KVS

po běžných dávkách bradykardie - centrálním mechanismem se zvýší tonus vagu vyšší dávky - mírná tachykardie blok vagové reakce na inhalačních anesteticích nebo inhibitorech ACHE

115

nemění reakci na zátěž - sympatikus neovlivněn inhibice vazodilatačního efektu PSM, ale sama o sobě průsvit neovlivní po vysokých dávkách vazodilatace kožních cév a zčervenání kůže

dýchací systém - bronchodilatace, inhibice mukociliárních funkcí, kumulace sekretu; využití u astmatu a jako prevence laryngospasmu při celkové anestezii

GIT a uro - relaxace hladkých svalů, snížení motility, zpomalení vyprazdňování žaludku a střevní pasáže; inhibice kyselé sekrece v žaludku

malý vliv na celkovou funkci - uplatní se ostatní mediátory CNS - atropin nejprve stimuluje, ve vyšších dávkách tlumí; scopolamin tlumí od nízkých dávek

vliv na extrapyramidouvou motoriku - u Parkinsonovy choroby snižují třes a rigiditu dementogenní účinek

blokáda vagového reflexu, vliv na vestibulární aparát - antiemetické působení

indikace: spasmolytika GIT, močových a žlučových cest - látky s kvarterním dusíkem bronchodilatace (ipratropium, tiotropium) - CHOPN, astma antiarytmika při bradyarytmiích - krátkodobě snížení žlázové sekrece - stomatologie, pirenzepin na gatroduodenální ulcerace mydriatika - vyšetření očního pozadí, uveitida premedikace před celkovou anestezií antiemetika antiparkinsonika antagonisté při intoxikaci inhibitory ACHE

NÚ: sucho v ústech, suchá kůže, poruchy akomodace, zvýšení nitroočního tlaku, palpitace, obstipace, retence moči, vliv na CNS (dezorientace, neklid, delirium, kóma, útlum dechu)

KI: glaukom s uzavřeným úhlem, hyperplazie prostaty intoxikace: antidotem physostigmin (i na CNS účinky), při intoxikaci látkami s kvartérním dusíkem

kvartérní inhibitor ACHE - neostigmin

PARASYMPATOLYTIKA S TERCIÁRNÍM DUSÍKEM FK: liposolubilní, resorpce po per os podání i po podání na sliznice (spojivky)

prochází membránami - placentární, CNS neselektivní - působí na všechny muskarinové receptory; v terapeutických dávkách nemají vliv na

receptory nikotinové atropin - alkaloid, typické účinky

I: bradykardie, premedikace před celkovou anestezií, intoxikace inhibitory ACHE, spasmolytikum; v očním - mydriatikum na uveitidy (dlouhodobý - ne na oční pozadí)

scopolamin - snadný průnik do CNS, výrazný útlum I: antiemetikum - per os, čípky, náplasti

homatropin - mydriatikum speciální mydriatika, syntetická - tropicamid, cyklopentolát antiparkinsonika - biperiden, benzatropin, trihexyphenidyl, orphenadrin

KVARTÉRNÍ PARASYMPATOLYTIKA oniová PSL FK: špatná rozpustnost v tucích - špatně procházejí membránami

nepůsobí na CNSpři aplikaci do oka neprocházení do přední oční komory

vysoká polarita - z GIT se neresorbují, musí se podat parenterálně účinné na M, i na NN gangliové receptory částečná blokáda ganglií - zesílení PSL účinku, zejména v GIT a močovém systému zástupci: butylscopolamin, otilonium, fenpiverin, propiverin

116

oxybutinin - urologické indikace, u dráždivého močového měchýře, enuresis nocturna a stresové inkontinence

ipratropium - inhalační podání, I: reverzibilní obstrukce dýchacích cest nemá vliv na mukociliární funkce nasální sprej - rinitidy

tiotropium - podobné ipratropiu, podobný účinek

SELEKTIVNÍ PARASYMPATOLYTIKA pirenzepin - inhibitor žaludeční sekrece

GANGLIOPLEGIKA látky blokující vegetativní ganglia kompetitivní i nekompetitivní (blok Na+ kanálu) tetraethylamonium hexamethonium - dříve využíváno pro terapii hypertenze jediná užívaná látka: trimetaphan - hypertenzní krize, plicní hypertenze, řízená hypotenze v

anesteziologii účinky: blok vegetativních impulsů - sympatických i parasympatických

oko - cykloplegie, mydriáza vazodilatace tepen i žil, pokles tlaku, ortostatická hypertenze tachykardie snížení sekrece a motility GIT ztížená mikce poruchy erekce i ejakulace

29b) ŽENSKÉ POHLAVNÍ HORMONY, HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE, SUBSTITUČNÍ TERAPIE

POHLAVNÍ HORMONY A JEJICH ANALOGA fyziologická sekrece zahájena zvýšenou produkcí hypotalamického gonadoliberinu - stimuluje

produkci FSH a LH v hypofýze hladiny hormonů cyklicky kolísají v rámci ovulačního cyklu

prvních 14 dní produkce stimuluje FSH růst folikulu a LH produkci hormonů thekálními buňkami

inhibin - zpětnovazebná inhibice produkce FSH estrogeny - proliferace endometria, zvýšení množství extrogenových a

progesteronových receptorů hladina estrogenu postupně roste, nárazově klesne okolo 14. dne cyklu - prudký vzestup FSH

a LH - zduření a ruptura Graafova folikulu, nastává ovulace zbylé corpus luteum produkuje progesteron - sekreční transformace endometria

okolo 50. roku života dochází k útlumu činnosti ovarií - vznik menopauzy, období přechodu z reprodukční do nereprodukční fáze = klimakterium

klimakterický syndrom = projevy akutní fáze deficitu ovariálních estrogenů; návaly horka, pocení, palpitace, úzkostné a depresivní stavy, nespavost

dlouhodobě vzniká organický estrogen-deficitní syndrom - atrofie tkání - sliznice pochvy a uretry, kůže i ostatních sliznic

metabolické změny - úbytek kostní tkáně, zvýšený výskyt kardiovaskulárních chorob

ESTROGENY

117

osmnáctiuhlíkové steroidní hormony - struktura zodpovědná za účinek na receptoru estrogeny využívané v terapii:

přirozené estrogeny - estriol, estron, estradiol, konjugované estrogeny - eston sulfát polosyntetické estrogeny - estery estradiolu - dipropionát, valerát, benzoát syntetické estrogeny - ethinylestradiol, mestranol

hormonální účinky: proliferace endometria, při cyklické aplikaci s progestiny pseudomenstruační krvácení vývoj sekundárních pohlavních znaků, urychlení růstu, uzávěr hypofyzárních štěrbin stimulace rozvoje stromatu mléčné žlázy odstranění obtíží spojených s klimakterickým syndromem proliferace vaginálního epitelu - i při lokální aplikaci

farmakologické účinky: hyperplazie endometria a nepravidelné krvácení - bez aplikace progestinů; při dlouhodobé

aplikaci riziko vzniku karcinomu endometria tlumí uvolňování FSH, LH a gonadoliberinu - blok ovulace u mužů tlumí spermatogenezi, snižují produkci androgenů, potlačují proliferaci prostaty,

působí atrofii varlat, snižují libido, vyvolávají impotenci - feminizace metabolické účinky:

mírně anabolické, zlepšení resorpce vápníku, snížení resorpce kostní hmoty retence vody a sodíku snížení hladiny celkového cholesterolu, snížení LDL a zvýšení HDL; zvýšení TAG stimulace proteogeneze v játrech - koagulační faktory, další plazmatické proteiny, snížení

antitrombinu III - celkově proagregační stav snížení adhezivity trombocytů

FK: přirozené estrogeny - velmi vysoká degradace v játrech , po first-pass efektu dostupnost 2-5% přirozené a polosyntetické se podávají via náplast, s.c. nebo i.m. vazba na plazmatické bílkoviny cca 98% - SHBG, albumin ethinylestradiol méně metabolizován - lze podávat i per os (dostupnost 40-60%)

metabolizace v játrech, jako konjugát vyloučen žlučí - zpětná resorpce; hladina v plazmě má dvoufázové maximum

NÚ: retence sodíku a vody, napětí prsů, bolesti hlavy, hyperpigmentace při dlouhodobé aplikaci metroragie, zvýšené riziko vzniku ca endometria zvýšený výskyt cholelitiázy zvýšené riziko tromboembolických příhod aktivace růstu hormonálně dependentních nádorů vesměs závislé na dávce a délce podávání

interakce: substráty CYP 3A4 I: substituce, hormonální antikoncepce

ANTIESTROGENY A MODULÁTORY ESTROGENOVÝCH RECEPTORŮ antiestrogeny = léčiva blokující estrogenní receptory; modulátory = působí na různé estrogenové

receptory buď jako agonisté, nebo antagonisté fulvestrant - kompetitivní antagonista estrogenových receptorů

I: terapie estrogen-dependentního karcinomu prsu rezistentního na jinou léčbu FK: velmi dlouhý poločas, podáván 1x měsíčně i.m. blokuje syntézu receptorového proteinu a receptory NÚ: vazomotorické projevy klimakterického syndromu

clomifen - modulátor MÚ: antagonista receptorů v hypotalamu a hypofýze - brání zpětnovazebné inhibici sekrece

hormonů - výrazně zvedá hladinu gonadoliberinu, FSH a LH a vyvolává ovulaci I: léčba sterility žen v důsledku anovulačních cyklů

118

NÚ: přechodné zvětšení ovarií a tvorba ovariálních cyst, při dlouhodobé léčbě zvýšený výskyt ca ovaria, přechodné porucha zraku (dvojité vidění - kontraindikováno řízení motorových vozidel)

tamoxifen - modulátor MÚ: antagonista receptorů nádorů mléčné žlázy - adjuvantní léčba ca prsu stimulace sekrece gonadotropinů, proliferace endometria NÚ: poruchy vidění, cholestatický ikterus, metroragie, TEN kumuluje se v organismu, vazba na plazmatické proteiny - zesiluje účinky warfarinu

raloxifen - agonista estrogenových receptorů kostní tkáněβ I: dlouhodobá profylaxe osteoporózy u postmenopauzálních žen - zvýšení kostní denzity,

snížená frekvence fraktur obratlů snižuje výskyt ca prsu NÚ: zvýšené riziko TEN

INHIBITORY SYNTÉZY ESTROGENŮ aminoglutenthimid - nespecifický inhibitor steroidogeneze v nadledvinách, ovariích i testes,

inhibitor aromatázy I: hyperkortikalismus, adrenogenitální syndrom

selektivní inhibitory aromatázy - anastrozol, letrozol, formestan - blokují konverzi testosteronu na estradiol a androsteronu na estron v kůře nadledvin

I: hormonálně dependentní ca prsu rezistentní na tamoxifen danazol, gestrinon - inhibitory sekrece gonadotropinů

I: terapie endometriózy

PROGESTERON jediný přirozený gestagen, produkován corpus luteum - nejvyšší koncentrace v luteální fázi cyklu; 21

uhlíková steroidní strukutra účinky: převod endometria do sekreční fáze, progestační změny v endometriu; nemá široké spektrum

metabolických účinků k terapii se využívají:

progestiny odvozené od progesteronu - 21 uhlíků progestiny odvozené od 19-nortestosteronu - pouze 18 uhlíků atypické progestiny - širší spektrum farmakologických účinků

Progesteron FK: krátký poločas - cca 5 min

intenzivní metabolismus játrech, nelze podávat per os metabolity vylučovány ledvinami - glukuronidy, sulfáty; pregnandiol lze využít jako marker

endogenní produkce podání i.m., případně vaginálně

účinky: sekreční fáze endometria, produkce malého množství vazkého sekretu žlázami děložního

hrdla, snížení kontraktility endometria, snížení počtu estrogenových receptorů v endometriu v graviditě brání estrogenům indukovat zvýšené množství receptorů pro oxytocin inhibice sekrece gonadorelinu, FSH, LH stimulace termoregulačního centra - zvýšení tělesné teploty aktivace lipoproteinové lipázy, zvýšení bazální sekrece inzulinu zvýšení natriurézy - kompenzační zvýšení hladiny aldosteronu a retence sodíku a vody mírně tlumivé účinky na CNS

NÚ: nepříznivý vliv na poměr HDL/LDL, retence vody a edémy, potlačení libida, stimulace růstu mléčné žlázy - napětí v prsech

119

interakce - na úrovni metabolismu přes CYP - induktory (phenobarbital, phenytoin, rifampicin) a inhibitory

I: i.m. aplikace při poruchách menstruačního cyklu pro nedostatek endogenního progesteronu per os a vaginálně při asistované reprodukci

Progestiny odvozené od progesteronu účinné i při perorální aplikaci zástupci: hydroxyprogesteron acetát, medroxyprogesteron acetát, megestrol acetát,

dydrogesteron, chlormadinon acetát I: hypofunkční a dysfunkční poruchy menstruačního cyklu, v graviditě při hypofunkci corpus luteum,

substituční léčba v menopauze jako součást kombinovaných přípravků ve vysokých dávkách používány v některých onkologických indikacích medroxyprogesteron acetát - depotní kontraceptivum

Progestiny odvozené od 19-nortestosteronu dobrá biologická dostupnost po perorálním podání, progestinová aktivita v účinku na endometrium

(přechod do sekreční fáze) reziduální androgenní aktivita - v graviditě mohou narušit vývoj plodu - KI! NÚ: podpora trombogeneze, nepříznivý účinek na plazmatické lipidy I: samostatně nebo v kombinaci s ethinylestradiolem - HAK nandrolon - anabolický steroid - anabolická a androgenní aktivita gonany - oslabený androgenní účinek, zvýšená progestinová aktivita

norethisteron - HAK, poruchy menstruačního cyklu, oddálení krvácení, HST (i dermálně) NÚ: virilizace, trombogenní, špatný vliv na lipidy

lynesterol - jako předchozí levonorgestrel, norgestrel

progestinová složka kontraceptiv - účinnější, podáván v nízkých dávkách; HST, postkoitální kontraceptiva, depotní kontraceptiva

NÚ: všechny obvyklé, ve vyšších dávkách nauzea a zvracení a další: desogestrel, norgestimát, gestoden

Atypické progestiny tibolon - progestin s estrogenní a slabou androgenní účinností

vazba na estrogenové receptory kostní tkáně - inhibice resorpce; anabolický efekt I: terapie postmenopauzální osteoporózy

cyproteron acetát - antiandrogenní působení I: progestinová složka HAK, terapie akné a lehčí alopecie u mladých žen

drospirenon - antiandrogenní a antimineralokortikoidní účinek I: HAK s příznivým vlivem na retenci vody a sodíku NÚ: zvýšení zpětné resorpce draslíku a hyperkalémie

dienogest - antiandrogenní, HAK + léčba akné danazon, gestrinon - parciální agonisté progestinových receptorů

účinek: inhibice sekrece FSH a LH, inhibice steroidogeneze v ovariích a nadledvinách I: endometrióza, fibrocystická mastopatie

Antagonisté progestinových receptorů pouze milfepriston - RU 486 - antagonista i na glukokortikoidních receptorech podání per os, dostupnost cca 70% I: abortivum, v kombinaci s prostaglandiny - 13. - 20. týden gravidity; případně postkoitální

kontraceptivum KI: mimoděložní těhotenství, stavy se zvýšenou krvácivostí

120

HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA podle cesty aplikace: perorální, transdermální, parenterální s depotním účinkem dělení na generace:

kontraceptiva I. generace - vysoký obsah estrogenní složky vysoký výskyt NÚ

kontraceptiva II. generace - kombinovaná, s progestinovou složkou, méně estrogenů kontraceptiva III. generace - velmi nízký obsah ethinylestradiolu

kombinace s novějšími progestiny - norgestimát, desogestrel, gestoden nízká androgenní účinnost

dávkování: 21+7 dní pauza, novější 24 + 4 dny pauza jednosložková kontraceptiva - pouze progestin (desogestrel, lynesterol) v nízkých dávkách; podávána

kontinuálně bez přerušení - krvácení slabé nepravidelné výhoda: nepotlačují laktaci u kojících žen

nejčastěji používaná léčiva k profylaktickým účelům MÚ: blokáda sekrece hormonů adenohypofýzy - blok ovulace, vaječníky v klidovém stadiu

progestinové přípravky - potlačují ovulaci v 70% případů, hlavní je snížení proliferace endometria a snížení motility vejcovodů

přídatné mechanismy - zahuštění cervikálního hlenu, atrofie endometria i u kombinovaných spolehlivost 2,0-0,2 podle Pearlova indexu další pozitivní účinky: snížení výskytu ca endometria a ovarií, úprava dysmenoroických obtíží, snížení

výskytu hypochromní anémie, příznivý vliv na kostní tkáň, méně častý výskyt ascendentních infekcí (neprojdou vazkým sekretem)

I: preventivní použití, terapeuticky - těžká dysmenorea a hypermenorea, léčba akné KI: poruchy jaterních funkcí, hormonálně dependentní nádory, benigní adenomy jater, chronická žilní

insuficience, varixy, TEN v anamnéze, koagulopatie, kouření, hyprtenze, diabetes

PERORÁLNÍ KONTRACEPTIVA v současnosti pouze II a III generace s nízkým obsahem ethinylestradiolu progestiny: levonorgestrel, desogestrel, norgestimát, gestoden podle poměru složek:

kombinovaný jednofázový typ- stále stejný poměr E:P kombinovaný dvoufázový typ - konstantní E, stoupá P kombinovaný třífázový typ - postupně se zvyšuje E i P

jednosložková kontraceptiva - pouze progestin v konstantní dávce; vhodné pro kojící matky a ženy vyššího všku

NÚ: nauzea, poruchy libida, snížení kvality sexuálního života postkoitální kontraceptiva - brání nidaci blastocysty a průniku spermií vejcovodem

levonorgestrel ve vysoké dávce, někdy kombinace s ethinylestradiolem NÚ: nauzea a zvracení, při častějším použití poruchy menstruačního cyklu MÚ: snížení motility vejcovodů - brání postupu spermií i blastocysty kombinace s antiemetiky

TRANSDERMÁLNÍ KONTRACEPTIVA náplast: ethinylestradiol + norelgestromin velmi dobrá compliance

DEPOTNÍ KONTRACEPTIVA pouze progestinová složka medroxyprogesteron - i.m.; účinnost 2-3 měsíce levonorgestrel - v nosném nitroděložním tělísku, účinnost 5 let

121

etonorgestrel - podkožní tyčinka, účinnost cca 3 roky I: HAK u žen, u kterých je per os compliance nedostatečná nevýhody: nesnadné přerušení, zhoršená kvalita pohlavního života

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A SPOL. kardiovaskulární systém - zvýšená incidence tromboembolických příhod, infarktu myokardu a CMP

zejména vliv estrogenní složky zvýšené riziko trombóz - před plánovanými operačními zákroky lépe přerušit podávání na 4-

6 týdnů zvýšení pravděpodobnosti u kuřaček

kancerogenita - mírné zvýšení incidence ca děložního hrdla; údaje u nádorů prsu nprůkazné migrény (vaskulárně podmíněná bolest hlavy), benigní nitrolební hypertenze - úporné bolesti hlavy,

zvýšení frekvence depresivních stavů cholelitiáza, cholestáza, zvýšený výskyt adenomů jater napětí prsů, snížení libida, nevolnost, psychická labilita, nepravidelnost menstruačního cyklu zvýšená produkce kožního mazu, akné, hirsutismus pigmentové skvrny individuálně možné zvýšení tělesné hmotnosti vliv na následnou fertilitu - plné obnovení až po cca dvou letech po ukončení užívání interakce se snížením účinnosti - rifampicin, antiepileptika, modafinil, některá HIV-antivirotika;

průjmová onemocnění a narušení střevní mikroflóry širokospektrými ATB kontraceptiva zvyšují účinnost a toxicitu cyclosporinu, kortikosteroidů a benzodiazepinů

HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ TERAPIE I: terapie klimakterického syndromu, prevence vzniku metabolických a orgánových změn přirozené a polosyntetické estrogeny - perorálně, transdermálně, intranazálně, intravaginálně,

depotní implantační přípravky kombinace s progestinem - prevence hyperplazie endometria

nověji používán i raloxifen a atypický progestin tibolon látky: konjugované estrgoeny, estradiol, estriol, estradiol valerát

estriol - nízká afinita k endometriu - nemusí být kombinován s progestiny lokálně k terapii atrofických změn urogenitálního traktu - čípky, krémy

estradiol - intranasální, implantační a transdermální přípravky progestiny: cyproteron acetát, tibolon, levonorgestrel

přípravky nemají antikoncepční účinnost herbální přípravky: extrakt ze sójových bobů, červeného jetele, plostičníku hroznatého - obsahují

fytoestrogeny - mohou odstranit projevy klimakterického syndromu nejsou léky, ale doplňky stravy

NÚ: dlouhodobé podávání může zvýšit výskyt hormonálně dependentních nádorů - ca prsu zvýšená frekvence TEN a CMP cholelitiáza

podávání opodstatněno pouze krátkodobě, v období okolo nástupu menopauzy mezi 50-55 rokem; tibolon a raloxifen i později pro profylaxi osteoporózy

KI: hormonálně dependentní nádory, zvýšené riziko TEN, IM, ICHS, věk nad 65 let, kolagenózy, RS, chronické bolesti hlavy, závažné poruchy jaterních funkcí

30a) BIOTRANSFORMACE LÉČIV A JEJÍ VÝZNAM PRO VYLUČOVÁNÍ FARMAK Z ORGANISMU (TYPY BIOTRANSFORMACÍ, ENZYMOVÁ INDUKCE A INHIBICE)

122

cíl biotransformace: vytvoření hydrofilnějších, polárnějších metabolitů, které se budou z organismu lépe vylučovat

podle farmakologického účinku léčiva: biodeaktivace - z účinného léčiva vznikne neaktivní metabolit bioaktivace - původní léčivo se mění na metabolit rovněž účinný nebo na metabolit toxický;

plánovaně se využívá u proléčiv biotransformace probíhá ve dvou fázích:

biotransformační reakce I. fáze - oxidace, redukce, hydrolýza zavedení funkční skupiny do struktury léčiva, změna stávající funkční skupiny -

změna účinnosti látky oxidace - přidání hydroxylové skupiny, dealkylace, tvorba oxidů, N-oxidace,

deaminace, sulfoxidace, desulfurace CYP 450 systém, alkohol a aldehyd-dehydrogenázy, aminoxidáza

redukce - redukce karbonylové skupiny, nitro- a azo-skupin, N-oxidů a sulfoxidů, redukční dehalogenace; reduktázy

hydrolýza - štěpení esterové vazby, vazby C-N (amidy, karbamáty, hydrazidy), hydrolytická dehalogenace; plazmatické hydrolázy, jaterní karboxyamidázy a epoxidhydrolázy (detoxikační - mění toxické epoxidy)

biotransformační reakce II. fáze - konjugační, syntetické reakce enzymy: transferázy - kovalentní vazba mezi funkční skupinou léčiva/metabolitu a

konjugačním činidlem konjugační činidla: kys. glukuronová, sulfát, glutathion, methionin, acetát, AMK cíl: tvorba neaktivních polárních konjugátů - vylučovány do moči nebo do stolice látky s vyšší molekulovou hmotností se typicky vylučují do žluči - po štěpení

bakteriemi ve střevě může docházet k enterohepatální cirkulaci - prodloužený účinek léčiva, opožděná eliminace

nejvíce reakcí v játrech; dále i GIT, ledviny, kůže, plíce enzymy v endoplazmatickém retikulu a v cytosolu, méně v mitochondriích, v jádře a plazmatické

membráně - nejsou strukturně specifické, umí transformovat i látky, se kterými se ještě nesetkaly

MONOOXYGENÁZOVÝ SYSTÉM S CYTOCHROMEM P 450 hlavní enzym biotransformačních reakcí hemové proteiny, na membránách hladkého endoplazmatického retikula vazba s CO při absorpčním maximu při vlnové délce 450 nm spojen s NADPH-cytochrom P450-reduktasou - zdroj elektronů velká rodina enzymů (podle identity ve složení AMK) - různá substrátová specifita lidské jaterní enzymy - metabolizované substráty:

1A2 - kofein, tamoxifen, theofylin, warfarin, acetaminophen 2A6 - kumarin 2B6 - propofol, cyklofosfamid, S-mephnytoin 2C9 - ibuprofen, phenytoin, tolbutamid, warfarin 2C19 - diazepam, omeprazol, naproxen 2D6 - clozapin, codein, fluoxetin, haloperidol, metoprolol, risperidon, timolol, TCA 2E1 - acetaminofen, enfluran, halothan, ethanol 3A4 - amiodaron, kortisol, ciclosporin, diazepam, lidocain, lovastatin, tamoxifen, terfenadin,

testosteron, verapamil nejčastější místo enzymové interakce léčiv souhrnná rovnice: RH + O2 + NADPH+H+ ⟶ R-OH + H2O + NADP+

123

různé stereoizomery léčiv se metabolizují různými cestami - enzymy stereoselektivní - snaha používat léčiva, která jsou tvořena pouze jedním stereoizomerem - prevence nežádoucích reakcí v důsledku nepředvídatelného metabolismu

FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ BIOTRANSFORMACI genetické faktory - aktivita enzymů (typicky jaterní N-acetyltransferáza - isoniazid, hydralazin;

hydrolasa - suxamethonium) - rozdělení populace na rychlé a pomalé metabolizéry (podrobněji viz. 29a) - farmakogenetika)

věk - všechny enzymy přítomny už u plodu, pouze mají výrazně nižší aktivitu; u starých osob se snižuje průtok krve játry a aktivita biotransformačních enzymů až o 20%

nemoci postižení jater (cirhóza, steatóza, chronický alkoholismus, intoxikace) - pokles

biotransformace, výrazné snížení jaterní eliminace léčiv - velmi silná farmakologická odpověď organismu (diazepam, morfin, tolbutamid)

diabetes zvyšuje biotransformaci - zvýšení aktivity enzymů syntetizujících hem výživa - pozorováno hlavně u zvířat; důležité jsou vitamin E (pozitivní vliv na stav membrán ER) a C

ENZYMOVÁ INDUKCE A INHIBICE• enzymové induktory - zvýšená syntéza CYP 450 - zrychlení biotransformace• důsledky:• snížená dostupnost léčiva v těle• zvýšená toxicita - paracetamol, isoniazid• specifické na enzymovou rodinu• 1A1 - polycyklické aromatické uhlovodíky• 3A4 - glukokortikoidy, antiepileptika• 2E1 - alkohol při chronickém užívání• možnost indukce i druhé fáze biotranformace• inhibitory - selektivní na izoformu CYP• klasifikace podle mechanismu účinku• kompetice o místo na enzymu - chinidin na 2D6• nekompetitivní inhibice - př. komplex s Fe v hemu - ketoconazol a 3A4• známé induktory:• 3A4 - barbituráty, karbamazepin, fenytoin, glukokortikoidy, třezalka, omeprazol• 2C9 - rifampicin• nebezpečné skupiny léčiv se sníženým účinkem: antikoagulancia, antiepileptika, antidepresiva,

cyklosporin• hlavním inhibitorem 3A4 je grepový džus, dále ketokonazol, verapamil, erytromycin• warfarin - velmi zásadní interakce• metabolismus: CYP 1A2 a CYP 2C9• zvýšení účinku: ASA, amoxycilin, klaritromycin, digoxin, kodein, doxycyklin, vitamin E, gingko,

ketokonazol, metronidazol• snížení účinku: fenobarbital, vit. C, rifampicin, ženšen, třezalka• biotransformace je hlavním místem vzniku lékových interakcí - asi 3000 možných, z toho 1248

kontraindikovaných kombinací

30b) CHEMOTERAPIE ZHOUBNÝCH NÁDORŮ; KLASIFIKACE, REZISTENCE   K CYTOTOXICKÝM LÁTKÁM; HORMONÁLNÍ LÁTKY V LÉČBĚ ZHOUBNÝCH NÁDORŮ, NOVĚ VYVÍJENÉ

124

LÁTKY (BIOLOGICKÁ LÉČIVA, INHIBITORY KINÁZ, IMUNOTERAPEUTIKA AJ.).

CHEMOTERAPIE NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ v současnosti je většina maligních onemocnění ovlivnitelná chemoterapeuticky u většiny nádorů je ale terapie pouze paliativní - výsledky farmakoterapie výrazně zhoršují nebezpečí

poškození funkce eliminujícího orgánu, vyšší věk (změna FK cytostatika) a vývoj sekundární rezistence nádoru

protinádorová léčba = cytostatická léčba cíl cytostatické léčby: zajistit dlouhodobou kompletní remisi za přijatelné toxicity vůči zdravým

tkáním + zajistit prevenci vzniku sekundární rezistence hodnocení účinku cytostatik: odpověď na léčbu (procento nemocných ze sledovaného souboru) a

doba přežití základní princip působení: ovlivnění buněčného cyklu - ve fázi dělení buňky

fázově nespecifický účinek - účinné ve všech fázích buněčného cyklu, rychlost likvidace maligních buněk roste exponenciálně s dávkou

látky: alkylující látky, antibiotika, cisplatina, nitrosurea fázově specifický účinek - pouze ve specifických částech cyklu, látka je tím účinnější, čím

rychleji se dělí nádorové buňky; rychlost má strop antimetabolity, bleomycin, rostlinné alkaloidy

nádory senzitivní k chemoterapii: lymfomy, ALL, AML, myelom, karcinom varlat; průměrná citlivost u ca prsu, ovarií a plic; málo citlivé jsou kolorektální ca a malobuněčný ca plic (pouze redukce nádoru, přežití prodlouženo o měsíce

cesty vedoucí k dosažení optimálního účinku za přijatelné toxicity: zvyšování dávek - high dose therapy - dávky za čas na m2 povrchu těla

malignity s horší prognózou současně s protektivními opatřeními, případně záchranným poolem buněk u vysoce toxických léčiv bez možnosti ochrany nepřekračovat kumulativní dávku

kombinovaná terapie - synergický účinek cytostatik typický postup: fázově nespecifické - následně fázově specifické

chirurgická léčba a radioterapie podle vztahu se chemoterapie rozlišuje na adjuvantní a neoadjuvantní

biochemická modulace - kombinace cytostatika s necytostatickým léčivem - výsledkem je potenciace účinku cytostatika

cesty aplikace - kontinuální i.v. infuze - snížení toxicity vysokých hladin př. terapie jaterních metastáz aplikací do arteria hepatica

chronofarmakologie - toxicita cytostatik i účinek je závislý na cirkadiánních rytmech vývoj nových účinných látek - vývoj selektivních cytostatik bez sekundární rezistence predikce účinku pomocí FK - účinek většinou koreluje více s AUC (tj. dobou expozice) než s

dávkou bere v potaz individuální dispozice, změny Vd (ascites), clearance

REZISTENCE NA CHEMOTERAPII dělení:

primární - nedostatečná odpověď na chemoterapii sekundární - získaná po předchozí léčbě - perzistující maligní onemocnění, relaps choroby

mechanismy: mnoho buněk v G0 fázi buněčného cyklu snížení vstupu chemoterapeutika do buňky

125

eflux z buňky - MDR (multi drug rezistance - glykoprotein P) enzymatický rozklad změna enzymů, které se podílely na funkci chemoterapeutika amplifikace genu - zvýšení množství makromolekul, dostatečná frakce funkčních

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY CHEMOTERAPIE A TOXICITA myelotoxicita

neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie, anémie neutropenie s sebou nese riziko závažných infekcí - zvedá mortalitu alkylační látky, alkaloidy a 6-mekraptopurin prevence: podání G-CSF nebo GM-CSF

GIT toxicita nauzea, zvracení - závisí na dávce a cestě podání

kontrola antiemetiky - setrony, v kombinaci s dexametazonem mukozitidy - záněty ústní sliznice, poškození dásní, zubů, patra, i kosti; i střevní sliznice

nefrotoxicita a urotoxicita poškození ledvin multifaktoriální - chemoterapie, radioterapie, transplantace kostní dřeně...

nejcitlivější jsou proximální tubuly nejrizikovější cisplatina a ifosfamid

urotoxicita - hemoragická cystitida v důsledku hromadění cytostatika v močovém měchýři komplikace: krvácení, perforace močového měchýře, renální selhání při obstrukci

koagulem ifosfamid a cyklofosfamid - prevence mesna

neurotoxicita periferní, autonomní i centrální NS, někdy i senzorické poškození nejhorší po barvínkových alkaloidech - degenerace axonů - parestezie, průjmy, křeče,

neuralgie lokální toxicita - lokální iritace, puchýře, ulcerace, nekrózy - při chybném podání cytostatika kardiotoxicita - antracykliny

akutní - po první dávce, zvládnutelná antiarytmiky projevy: prodloužení St úseku, arytmie bonus: myelosuprese, zvracení

chronická - kardiomyopatie, po delším podávání doxorubicinu manifestace 1-2 měsíce po poslední dávce, rychlá progrese tachykardie, tachypnoe, dilatace srdce, venózní kongesce, pleurální výpotky, pokles

ejekční frakce - akutní selhání rezistentní na léčbu

pozdní - 4-20 let od ukončení léčby; poruchy vodivosti a tachyarytmie prevence: dexrazoxan - redukce toxicity, brání poklesu EF a fibrotizaci myokardu

infertilita - citlivější mužské gonády - podle kumulativní dávky; u dívek méně často, ale na dávce nezávislá

teratogenita - všechna cytostatika mutagenita a kancerogenita - sekundární maligní procesy, hlavně po alkylačních látkách; nejčastěji

leukémie

HORMONY V CYTOSTATICKÉ TERAPII steroidní hormony -vliv na úrovni translace genů terapie nádorů, které mají receptory pro hormony nespecificky glukokortikoidy - rozpad lymfocytů, zmenšení lymfatických uzlin

126

I: akutní leukémie, lymfomy a další hematoligcké malignity, pokročilý ca prsu

ESTROGEN SENZITIVNÍ NÁDORY estrogeny v substitučních dávkách růst estrogen-dependentních nádorů stimulují, ve velmi vysokých

dávkách inhibují postreceptorové děje k terapii se využívají antiestrogeny - kompetice na estrogenovém receptoru tamoxifen - asi 10x nižší afinita k receptoru než estrogeny - před začátkem terapie je nutno potlačit

sekreci endogenních estrogenů lepší účinek u žen po menopauze nebo po ovarektomii I: terapie pokročilého ca prsu parciální agonista - snižuje úbytek kostní hmoty, příznivý vliv na plazmatické cholesteroly

blokátory aromatázy - anastrozol - při neúčinnosti tamoxifenu; stejný efekt má aminoglutenthimid

ANDROGEN SENZITIVNÍ NÁDORY karcinom prostaty látky blokující androgenní receptory - flutamid - nesteroidní inhibitor receptoruanaloga GnRH - goserelin, leuprolin acetát - snížení sekrece GnRH a všech následujících hormonů,

indikován k paliativní terapii ca prostaty

31a) FARMAKOTERAPIE CHRONICKÉHO SRDEČNÍHO SELHÁNÍ snížení nároků na myokard

lék volby: ACE inhibitory diuretika - blokátoryβ

zvýšení inotropie - srdeční glykosidy

31b) LAXANCIA A OBSTIPANCIALAXATIVA léčiva, která podporují vyprazdňování střevního obsahu - podávají se při zácpě

primární zácpa - porucha evakuace v oblasti anorektální junkce symptomatická - projev probíhajícího systémového onemocnění - dehydratace, maligní

onemocnění reakce na léčiva - opioidy, blokátory kalciových kanálů, TCA

I: náhle vzniklá zácpa, bolestivé afekce v konečníku, před chirurgickými výkony na tlustém střevě, před endoskopickým nebo rentgenovým vyšetřením

ne dlouhodobě - vznik nežádoucích účinků, bolestivé spasmy v GIT, průjem s dehydratací a poruchou elektrolytové rovnováhy, poškození inervace motoriky a sekrece s atrofií svaloviny - dolichomegakolon, vznik zácpy refrakterní na jakoukoliv terapii

KI: ileus dělení podle mechanismu účinku:

zvětšení obsahu tlustého střeva, změkčení stolice snížení absorpce vody a elektrolytů ve střevní sliznici - osmotická laxativa zvýšení střevní motility - dráždění střevní stěny

LAXATIVA ZVĚTŠUJÍCÍ A ZMĚKČUJÍCÍ OBSAH STŘEV fyziologicky strava bohatá na vlákninu účinek se projeví během 1-3 dnů objemová laxativa

přirozeně se vyskytující nestravitelné polysacharidy - methylcelulosa, ethulosa; jako přídatné látky agar, tragant, carboxymethylcelulosa

127

podmínkou účinnosti je dostatečný přísun tekutin laxativa změkčující stolici

minerální oleje - tekutý parafin - směs nevstřebatelných uhlovodíků, podává se per os NÚ: tvorba depozit v játrech při častém podávání, při jednorázovém užití křečovité bolesti

břicha

SALINICKÁ A OSMOTICKÁ LAXATIVA vyvolávají vodnatou stolici během 1-3 hodin některé metabolity mohou stimulovat sekreci ve střevě a snižovat pH tráveniny - stimulace motility salinická laxativa

soli silných kyselin a zásad - silně ionizované, nevstřebatelné zadržují vodu v GIT - zřeďují střevní obsah, zvětšují objem podávat s dostatečným množstvím vody síran sodný, síran hořečnatý - dávky do 15g; předepisují se magistraliter přirozené zdroje: Šaratica, Mlýnský pramen, Zaječická může se vstřebávat Mg a Na - KI při srdeční insuficienci a renálním selhání

osmotická laxativa lactulosa - nevstřebatelný disacharid, štěpen v tlustém střevě na kyselinu mléčnou a další

kyseliny - snížení pH střevního obsahu změna složení bakteriální flóry, omezení tvorby amoniaku - uplatnění u terapie

encefalopatií a při těžkých poruchách jater I: habituální zácpa, jaterní encefalopatie NÚ: meteorismus, flatulence

glycerol - lokálně ve formě čípků; šetrný, vhodný k obnovení vyhaslého defekačního reflexu NÚ: pálení konečníku, bolesti břicha

sorbitol - podání konečníkem před diagnostickými výkony; neresorbuje se macrogol 4000 - polyethylenglykol; roztok k vyprázdnění tlustého střeva před vyšetřením

nebo chirurgickým výkonem, retence v rektu nebo kolon

LAXATIVA DRÁŽDÍCÍ STŘEVNÍ STĚNU snížení absorpce vody a elektrolytů účinek po 6 a více hodinách podráždění sliznic může zvýšit vstřebávání látek ze střeva - nelze podávat při intoxikacích antrachinony - rostlinné alkaloidy (aloe, senna)

stimulace peristaltiky, barví moč do hnědočervena pronikají do mateřského mléka - průjmy u kojenců dlouhodobé užívání vede k distenzi tlustého střeva

syntetická laxativa - bisacodyl, picosulfát, phenolphtalein NÚ: alergické reakce, fotosenzibilizace

ricinový olej

ANTIDIAROIKA protiprůjmově - indikace podle původu průjmu vždy je nutno doplnit rehydratací, náhradou elektrolytů, úprava vnitřního prostředí

STŘEVNÍ ADSORBENCIA povrchově aktivní léčiva, nevstřebávají se, vážou na sebe látky a toxiny - inaktivace netoxická léčiva první volba při průjmech osmotického a sekrečního typu carbo adsorbens - v dávkách okolo 1 g několikrát denně

128

diosmectid - hydratovaný křemičitan hlinito-hřečnatý ve vyšších dávkách mohou vyvolat zácpu, při současném podávání snižují účinnost současně

podávaných léčiv I: dietní chyby, kvasné dysmikrobie, intoxikace nefungují na intoxikaci ropnými deriváty, kovy a spol.

STŘEVNÍ ANTISEPTIKA látky s antibakteriálním, antimykotickým a antiprotozoárním účinkem I: lehčí průjmy infekční etiologie, kvasné a hnilobné dyspepsie, cestovatelský průjem cloroxin - na infekční průjmy, lze ho vysadit po ústupu příznaků

NÚ: nauzea, zvracení, alergické reakce, bolesti hlavy nifuroxazid - syntetické chemoterapeutikum, bakteriostatický a antiprotozoární účinek

lokální působení rifaximin

OPIÁTOVÁ A OPIOIDOVÁ ANTIDIAROIKA aktivace opioidních receptorů - snížení peristaltiky, zvýšení tonu svěračů

redukce střevní sekrece, zvýšená absorpce elektrolytů a vody dlouhodobé průjmy - po chemoterapii, u nervových poruch - vysílení a dehydratace nemocného látky: opium, ethylmorfin, codein opioidní agonisté s nižší distribucí do CNS s nízkou afinitou pro opiátové receptory

diphenoxylát - NÚ: ztráta citlivosti končetin, euforie nebo deprese, únava, spavost loperamid - NÚ: sucho v ústech, flatulence, křečovité bolesti břicha

KI: primární léčba infekčních průjmů, akutní ulcerózní kolitida, toxické megakolon ukončení při subileózním stavu a abdominální distenzi

OSTATNÍ ANTIDIAROIKA tanin - tlumí průjmy, riziko hepatotoxicity cholestyramin - zástava průjmů, hlavně při nedokonalé absorpci žlučových kyselin, zmírnění pruritu

u cholestázy indometacin - inhibice tvorby prostaglandinů - tlumí průjmy při zánětlivých onemocněních octreotid - analog somatostatinu

MÚ: inhibice žaludeční sekrece, potlačení sekrece hormonů (gastrin, motilin, cholecystokinin, sekretin), snížení střevní motility, inhibice sekrece tekutin

I: syndrom krátkého střeva, stavy po jejunostomii, amyloidóza, průjmy při AIDS subkutánní podání

32a) PERIFERNÍ MYORELAXANCIA látky, které blokují kontrakci kosterních svalů periferním mechanismem na úrovni nervosvalové

ploténky - snižují svalový tonus, vyvolávají relaxaci svalů kurareformní látky - podle šípového jedu kurare, prvního známého myorelaxans kontrakce kosterního svalu: uvolnění acetylcholinu (kvantální výlev) - při dostatečné koncentraci

dojde k otevření K+ a Na+ kanálů a depolarizaci membrány - kontrakce svalu; acetylcholin je následně degradován ACHE

DĚLENÍ podle mechanismu, kterým vyvolávají blokádu přenosu vzruchu na nervosvalovém spojení

kompetitivní = nedepolarizující nekompetitivní = depolarizující

MECHANISMUS ÚČINKU

129

působí na úrovni nikotinových muskulárních receptorů struktura podobná acetylcholinu - kvartérní amoniová báze

FK: špatně procházejí membránami, do CNS a přes placentární bariéru vůbec; nutno podávat i.v.

kompetitivní myorelaxancia obsazení postsynaptických receptorů - brání navázání a působení acetylcholinu -

kompetitivní antagonista acetylcholinu na NM receptoru k zabránění přenosu je nutno blokovat aspoň 70-80 % receptorů - stále zůstává malý

ploténkový potenciál, který nestačí k vyvolání koncentrace nevyvolávají depolarizaci pachykurarové látky - velká molekula další účinky - uvolňování histaminu ze žírných buněk, při vyšších koncentracích přímo

inhibují iontové kanály (intenzivnější motorická blokáda); blok presynaptických Na+ kanálů - interferuje s uvolňováním acetylcholinu

stimulace inhibičních presynaptických receptorů - snížení uvolňování ACH někdy i ganglioplegické účinky možnost ukončit účinek podáním inhibitoru ACHE - nahromadění endogenního ACH,

vytěsnění myorelaxancia - jako antidotum depolarizující myorelaxancia

leptokurarové látky - malá molekula dvoufázový účinek:

první fáze: stimulace receptoru - depolarizace a kontrakce svalu (svalový záškub), depolarizace trvá déle než po ACH - dochází k depolarizační blokádě (ploténka nereaguje na ACH)

první fázi nelze antagonizovat - inhibitory ACHE blokují odbourávání myorelaxancia, účinek prodlužují

druhá fáze: zmenšení depolarizace, částečná repolarizace membrány, nemůže dojít k další depolarizaci membrány - přetrvává relaxace

již lze částečně antagonizovat ACHE inhibitory

FARMAKOLOGICKÝ ÚČINEK nedepolarizující myorelaxancia - manifestace na kosterních svalech

únavnost, obtížné pohyby bulbů, slabost žvýkacích svalů, obtíže při mluvení, ochablost víček, ptóza, diplopie, dysfagie - postupuje od hlavy a krku, potom prsty, končetiny, následně svaly břišní a mezižeberní, až nakonec bránice (riziko zástavy dýchání)

odeznění účinku v opačném sledu depolarizující myorelaxancia - nejprve svalové záškuby, až následně myorelaxace

nejprve končetiny, až nakonec trup, hlava a krk postup relaxace rychlý - do 1 minuty sukcinylcholin je metabolizován cholinesterázou - účinek trvá pouze 5-10 minut

celou dobu působení zůstává zachováno vědomí a schopnost vnímat bolest

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY zástava dechu relaxací dýchacích svalů - u obou skupin, u depolarizujících zvýšené riziko u pacientů se

sníženou aktivitou cholinesterázy nedepolarizující (př. tubocurarin) -

vyplavení histaminu ze žírných buněk - pokles tlaku, bronchospasmus, zvýšení bronchiální sekrece, salivace

steroidní myorelaxancia - kumulace, možnost vzniku myopatií (vecuronium) prodloužení účinku při poruše funkce jater, ledvin a u myopatií prevence: nízké úvodní dávky, nedepolarizující myorelaxancia s řiditelným účinkem

130

terapie intoxikace: inhibitor ACHE - neostigmin současně s atropinem (antagonizuje periferní účinky inhibitorů ACHE)

depolarizující suxamethonium u pacientů po popáleninách, úrazech, se sepsí a neurosvalovými

onemocněními - zvýšení hladiny draslíku, poruchy srdečního rytmu, zástava mechanismus: únik K+ z depolarizovaných buněk

zvýšení nitroočního a nitrolebního tlaku - KI při glaukomu zvýšení nitrobřišního tlaku - riziko zvracení interakce s inhibitory ACHE a procainem a dalšími látkami rozkládanými stejnou esterázou alergické reakce přetrvávání bolesti ve svalech - poškození svalu při kontrakci maligní hypertermie - dříve, při kombinaci s halothanem (terapie: chlazení + dantrolen)

interakce: inhibitory ACHE antibiotika, blokátory Ca2+ kanálů, celková anestetika halothan, isofluran, enfluran - stabilizace membrány synergicky s myorelaxancii - nutno

upravit dávkování aminoglykosidy, soli hořčíku - inhibice uvolňování ACH ze zakončení - blok vstupu Ca2+ do

zakončení a mnoho dalších (lithium, kortikoidy, antiarytmika, lokální anestetika)

INDIKACE nedepolarizující myorelaxancia

svalová relaxace u dlouho trvajících operací - s řízeným dýcháním diagnostika myasthenia gravis - i velmi malé dávky vyvolají výraznou myorelaxaci

depolarizující myorelaxancia - při potřebě rychlé krátké relaxace intubace, endoskopie, ortopedické manipulace až po podání celkového anestetika - snížení bolestivosti počátečních kontrakcí

křečové stavy, umělá plicní ventilace, terapie intoxikací se svalovou kontrakcí (strychnin, tetanus), elektrokonvulzivní terapie

ZÁSTUPCI nedepolarizující

tubocurarin, gallamin - dříve využívány, mnoho NÚ deriváty benzylizochinolinu krátkodobě a střednědobě působící - atracurium,

cisatracurium, mivacurium, alcuronium steroidní látky s dlouhodobým působením - pancuronium, pipecuronium, vecuronium;

krátkodobý účinek rocuronium depolarizující

decamethonium - oční lékařství k akinezi bulbů suxamethonium - ultrakrátký účinek, velmi rychlý nástup

32b) KREV, PLAZMA, KREVNÍ NÁHRAŽKY; ANTIANEMIKAKREV, PLAZMA, KREVNÍ NÁHRAŽKYKREV transfuze plné krve - ztráta erytrocytů při krvácení, srpkovitá anémie a podobné stavy alternativa: infuze erymasy odběr plné krve, uchovávání při 2-6°C, použitelnost 28-36 dnů I: transfuze plné krve - ztráta 25% objemu; erymasa - anémie s Hb pod 70g/l

131

NÚ: oběhové přetížení, imunitní reakce, hemolýza, přetížení železem

PLAZMA A NÁHRAŽKY I: popáleninový šok a další stavy se zvýšením hematokritu, substituce koagulačních faktorů náhražky: 4-5% roztoky sérového albuminu; koloidně osmotické roztoky (dextran) dextran - vysokomolekulární mikrobiální polysacharid

molekulová hmotnost cca 70 000 Da - blízko albuminu roztok 6% - podobný onkotický tlak jako plazma FK: vylučován ledvinami - 50% za 24 hodin; zbytky se ve tkáních rozkládají na glukózu a

metabolizují se NÚ: alergické reakce, zvýšená agregace trombocytů

méně časté náhražky: rheodextran - menší dextran, zvýšená agregace trombocytů polygelinum - polymerizovaná želatina

I: krátkodobá náhražka při šoku rychlé vyloučení, způsobuje osmotickou diurézu

ANTIANEMIKA léky využívané k léčbě anémií terapie anémií - podle příčinné klasifikace

ANÉMIE Z NEDOSTATKU ŽELEZA železo: celkově v organismu 2-6 g, v erytrocytech cca 70%, denní ztráty cca 1 mg u mužů a 2 mg u žen

- normálně běžný příjem a vstřebávání plně hradí ztráty deficit železa: typicky děti, ženy ve fertilním věku (ztráty při menstruaci), těhotenství (400 mg na plod

+ 150 mg na placentu) - teoreticky nutno zvýšit příjem 3x; chronické krvácení z nosu, peptických vředů, hemoroidů, sliznice žaludku (chronické užívání NSA); v tropickém podnebí infekce měchovci

absorpce: dvojmocné železo, trojmocné redukováno v žaludku na dvojmocné; proximální část duodena, uložení v zásobním proteinu ferritinu, regulace hepcidinem - vliv na enterocyty

klinické příznaky anémie z nedostatku železa: slabost, únava, bolest hlavy, nevýkonnost, námahová dušnost, bledost, koilonychie (tenké konkávní nehty), stomatitidy

terapie: suplementace železa perorálně nebo parenterálně perorálně - železnaté soli - síran železnatý - enterosolventní tablety (neoxidují na železité -

nedráždí žaludeční sliznici) parenterálně - komplexní sloučeniny trojmocného železa (dextran, sacharát, isomaltát);

indikovány v případě neúčinnosti perorální terapie toxicita železa: soli mají adstringentní účinek - dráždí sliznici GIT

NÚ: nausea, zvracení, průjmy nebo zácpa - 15% pacientů; prevence - užívání s jídlem nadměrné dávky - poškození sliznice, bolesti v epigastriu, krvácení do žaludku a duodena,

perforace střevní stěny vysoká hladina železa v portální krvi - nekróza hepatocytů chronická intoxikace - hemosideróza - akumulace v játrech, slezině, pankreatu, endokrinních

žlázách; terapie flebotomií antidotum: deferoxamin - akutní otrava železem, hlavně u dětí

ANÉMIE Z NEDOSTATKU VITAMINŮ vitamin B 12 a kyselina listová - nezbytné pro syntézu purinů a pyrimidinů - poruchy dělení a vývoje

buněk - v kostní dřeni megaloblasty, v krvi vyvinuté makrocyty - megaloblastová makrocytární anémie

B 12 - deficit: anémie, ireverzibilní degenerace axonů periferních nervů a míchy zdroje: potraviny živočišného původu, rezervoár v játrech, enterohepatální cirkulace -

deficity pouze vzácně, maximálně u striktních vegetariánů

132

absorpce - vázaná na intrinsic factor - v komplexu absorbován v terminálním ileu, absorpce narušena při atrofii sekrečních buněk žaludku, po gastrektomii, při malabsorpcích a při infekci tasemnicemi

terapie: injekce cyankobalaminu - i.m. ve vysokých dávkách do upravení krevního obrazu kyselina listová - absorpce v tenkém střevě; nutná pro dělení buněk

syntéza bakteriemi ve střevě - možné inhibovat sulfonamidy deficit: metotrexát, antimalarika, co.trimoxazol

při anémii se podává kombinace vitaminu a kyseliny listové - podání pouze folátů je KI, pokud deficit B12 nebyl vyloučen

deficit pyridoxinu - snížení syntézy porfyrinů projev: sideroblastická anémie příčiny. alkoholismus, dlouhodobá terapie INH, cycloserinem a pod.

HEMOPOETICKÉ RŮSTOVÉ FAKTORY erytropoetin - RF pro erytrocyty

normálně produkován ledvinami rekombinantní pro terapii: epoetin I: anémie u chronických onemocnění (renální insuficience, chronické záněty, malignity, AIDS),

anémie u novorozenců, urychlení obnovení kostní dřeně po transplantacích NÚ: vzestup krevního tlaku, hypertenzní krize s encefalopatií (i u normotoniků), po i.v. injekci

flu-like syndrom; IM, CMP, anafylaktická reakce, riziko trombózy- CSF - kolonie stimulující faktory, určitou linii krevních buněk stimulují k intenzivnějšímu dělení

33a) KORONÁRNÍ VAZODILATANCIA a látky používané u ischemické choroby srdeční

NITRÁTY MÚ: uvolnění oxidu dusnatého - aktivace cytoplazmatické guanylátcyklázy - více cGMP

enzymatický děj, vyžaduje sulfhydrylové skupiny účinek: relaxace myocytu cévní stěny - účinky kardiální i extrakardiální

periferie: cévní dilatace - pokles žilního tonu, snížení žilního návratu snížení plnění LK - menší preload - snížení metabolických nároků LK a ústup bolesti větší dávky -dilatace arteriol, pokles afterloadu prudké snížení tlaku - aktivace sympatiku - tachykardie (vhodná kombinace s -blokátory)β příznivý vliv na stabilizaci ateromových plátů, podpora tvorby kolaterál mírná dilatace koronárních tepen při fixní stenóze redistribuce krve do ischemických oblastí (ale i možnost steal fenoménu)

základní symptomatická léčiva pro AP - terapie akutních záchvatů, dlouhodobá profylaxe zástupci:

glyceroltrinitrát (nitroglycerin) přerušení akutního záchvatu - sublinguální podání (tablety, sprej) účinek nastupuje během minut, trvá 20-30 minut snadný vznik tolerance intenzivní first-pass efekt - nelze podat per os

isosorbiddinitrát - různé lékové formy I: terapie chronických forem metabolismus v játrech - účinné metabolity I-2 a I-5 mononitrát sublinguálně trvá déle než nitroglycerin, per os nastupuje po cca 30-60 minutách a

trvá 6-8 hodin; prodloužené formy až 12 hodin isosorbid-5-mononitrát

málo lipofilní - nelze podat sublinguálně menší first-pass efekt, vyšší dostupnost

133

účinek do 10 minut, trvá cca 6-12 hodin I: preventivní a chronická léčba ICHS, ne na akutní záchvaty

obecná strategie: sublinguální formy pro terapii akutních záchvatů nebo pro profylaxi před zahájením větší fyzické námahy; formy s prodlouženým působením jsou vhodné pro dlouhodobou léčbu

při dlouhodobém podávání bylo prokázáno snížení počtu a intenzity záchvatů na účinek vzniká tolerance - snižování klinické a hemodynamické účinnosti

mechanismus: vyčerpání sulfhydrylových skupin prevence: úprava dávkování - pouze ráno a v poledne, vynechávají se večer

použití nevede ke zhoršení srdečního selhání - lze je využít i u AIM, hypertenzní krize, selhání LK a dalších kardiologických indikací (i.v. podání)

další účinky: mírná dilatace bronchů, dělohy, antiagregační působení NÚ: posturální hypotenze, závratě, bolesti hlavy, palpitace a tachykardie - pouze u části nemoci, po

několika týdnech mizí zvýšení nitroočního tlaku vzácně methemoglobinémie

KI: šokové stavy s hypovolémií, hypotenzepodobné účinky sidnoniminy - nepotřebují SH skupinu, menší riziko vzniku tolerance

Inhibitory vápníkových kanálů – viz 36a

33b) TOKOLYTIKA, UTEROTONIKA A LÁTKY INDUKUJÍCÍ DĚLOŽNÍ ČINNOST (prostaglandiny)

UTEROTONIKA uterotonika = látky, které vyvolávají nebo zesilují kontrakce myometria gravidní dělohy v období

porodu; některé současně zvyšují tonus děložního těla a podporují relaxaci hrdla I: indukce porodu, zesílení slabých děložních kontrakcí při porodu, profylaxe nebo léčba děložního

krvácení z hypotonie dělohy po porodu nebo potratu prostaglandiny působí v celém období těhotenství - mají i abortivní účinek

Oxytocin vyvolává kontrakce gravidní dělohy a ejekci mléka při kojení účinky:

na dělohu - kontrakce gravidní dělohy v období porodu, nerelaxuje děložní hrdlo; v terapeutických dávkách před termínem porodu kontrakce nevyvolá

kontrakce myoepiteliálních buněk mléčné žlázy vyšší dávky i.v. - periferní vazodilatace, pokles tlaku zvýšení natriurézy, podpora resorpce vody v distálním tubulu

MÚ: receptory - subtyp 1 - otevření napěťově řízených vápníkových kanálů, subtyp 2 - indukce tvoby kontraktilních prostaglandinů

FK: podání s.c., i.m., intranasálně; dobré vstřebávání, poločas 5-12 minut NÚ: tetanická kontrakce dělohy, asfyxie plodu, retence vody s hyponatrémií a otoky; hypotenze u

matky a bradykardie u plodu interakce: potenciace účinku v kombinaci s prostaglandiny - KI současného podávání

antagonisté - β2 agonisté, selektivní antagonista receptorů - atosiban I: indukce porodu, urychlení porodu při nedostatečných kontrakcích v druhé době porodní - pomalá

i.v. infuze; intranasálně nebo s.c. k podpoře ejekce mléka

Prostaglandiny pro činnost děložního svalstva jsou podstatné PGE2 a PGF2

syntetické: dinoproston, dinoprost, sulproston, carboprost

134

I: uterotonika a abortiva; jako abortivum i misoprostol forma p.o., vaginální tablety, gel nebo pesar; dinoprost a carboprost jenom v injekční formě účinky:

na dělohu - kontrakce myometria, relaxace děložního hrdla, zvýšení tonu dělohy efekt mají po celou dobu těhotenství

stimulace motility GIT dinoproston a sulproston vazodilatace a pokles tlaku stimulace chemorecepční zóny pro zvracení zvýšení tělesné teploty

MÚ: receptory spřažené s G proteinem - aktivace nebo inhibice adenylcyklázy FK: per os dobrá absorpce, velký first-pass efekt; jinak poločas 5-15 minut, sulproston a carboprost až

2-3 hodiny NÚ: nauzea, zvracení, průjem, zvýšení teploty, třesavka, pokles krevního tlaku, bronchokonstrikce interakce: synergický účinek s oxytocinem, potenciace účinku v kombinaci s milfepristonem I: lokálně - podpora zrání děložního hrdla, i.v. a i.m. podpora děložních kontrakcí při porodu, vyvolání

porodu, vyvolání potratu nebo předčasného porodu; carboprost i.m. k zásatvě poporodního krvácení při atonii dělohy

Námelové alkaloidy výrazný uterotonický účinek zástupci: ergometrin, syntetický derivát methylergometrin účinky:

na dělohu - zvýšení kontrakcí a tonu myometria vazokonstrikce stimulace motility GIT

MÚ: stimulace α1 a 5-HT1D receptorů FK: rychlá absorpce po všech způsobech podání, metabolismus v játrech, vylučovány ledvinami i játry

účinek po 5-10 minutách, trvá 2-6 hodin NÚ: bolesti břicha, nauzea, zvracení, tinitus, vzestup krevního tlaku, spasmus koronárních cév a

stenokardie interakce: účinek zvyšují makrolidová ATB; vzájemná potenciace s SM a triptany I: i.m. nebo pomalá i.v. aplikace k zesílení kontrakcí ve 3. době porodní, prevence nebo zástava

krvácení při hypotonii dělohy po porodu, nedostatečná involuce dělohy po porodu, silné metroragie

TOKOLYTIKA tokolytika - látky tlumící kontrakce dělohy I: tlumení předčasných děložních kontrakcí, oslabení nadměrných děložních kontrakcí v průběhu

porodu při hrozící hypoxii plodu

β2-sympatomimetika zástupci: ritodrin, hexoprenalin, fenoterol - v ČR registrován pouze hexoprenalin podání: i.v. bolus - několik hodin až dva dny pomalé infuze - perorální aplikace účinky:

relaxace děložního svalstva periferní vazodilatace, pokles/zvýšení krevního tlaku, neselektivní účinek - tachykardie zvýšení glykémie stimulace centrálních receptorů - třes

FK: metabolismus v játrech, eliminace ledvinami; velký first-pass efekt prostupují placentární bariérou

NÚ: tachykardie matky i plodu, arytmie, hyperglykémie, hypokalémie, mohou vyvolat edém plic; pozorována i retinopatie novorozenců

135

interakce: diuretika a kortikoidy zhoršují hypokalémii, digoxin zvyšuje riziko arytmií, snížení hypoglykemizujícího účinku inzulinu a perorálních antidiabetik

I: zklidnění předčasných kontrakcí v graviditě, při porodu jako prevence hypoxie plodu

Atosiban antagonista oxytocinových receptorů NÚ: nauzea, zvracení; při aplikaci ve třetí době porodní děložní hypotonie a krvácení I: oddálení předčasného porodu v 24. - 33. gestačním týdnu - i.v. podání

34a) ANTIAGREGANCIA A FIBRINOLYTIKA. HEMOSTATIKA A ANTIFIBRINOLYTIKA

Antiagregancia antiagregancia = látky bránící agregaci destiček - využití v prevenci tvorby arteriálních trombů,

zejména v koronárních cévách - sekundární prevence IM, snížení rizika reinfarktu při podání do 2 hodin od příhody + snížení mortality

podání současně s heparinem - zlepšení perfuze, omezení rozsahu infarktu

KYSELINA ACETYLSALICYLOVÁ (ASA, ASPIRIN) inhibice cyklooxygenázy - v destičkách proagregační TXA2, v endotelu antiagregační a vazodilatační

PGI2 - účinek závislý na dávce velké dávky - neselektivní inhibice všech cyklooxygenáz nízké dávky 100-325 mg/den - ireverzibilní acetylace a inhibice destičkové cyklooxygenázy

již při průtoku portálním řečištěm a prvním průtoku játry účinek trvá cca 7 dnů chronické podávání nízkých dávek - snížení výskytu AIM a náhlé smrti u pacientů s nestabilní anginou

pectoris až o 50% podobně účinkují ostatní NSA - ibuprofen, diclofenac, naproxen - nemají stejný mechanismus

účinnosti, jako antiagregans se nepoužívají

DIPYRIDAMOL koronární vazodilatancium - riziko steal efektu! neovlivňuje agregaci in vitro, snižuje adhezi destiček k poškozenému endotelu mechanismus: inhibice fosfodiesterázy - zvyšuje hladinu cAMP v destičkách, zvyšuje hladinu PGI2

samotný se neosvědčil; používá se v kombinaci s antiagregancii a antikoagulancii

TICLOPIDIN, CLOPIDOGREL blok ADP cesty agregace trombocytů

vazba ADP na IIb/IIIa receptory trombocytů - aktivace schopnosti vázat fibrinogen I: prevence u pacientů ohrožených trombotickými komplikacemi, u kterých nelze použít ASA nebo

jiné NSA ticlopidin:dobrá absorpce z GIT, slabá vazba na plazmatické proteiny, biotransformace v játrech clopidogrel: lépe tolerován než ticlopidin, bioaktivace v játrech CYP 2C19 - aktivace až po 2 hodinách,

různá aktivita u různých pacientů ticagrelor - analog clopidogrelu, aktivován hydrolýzou v GIT - vždy stejný účinek NÚ: hemoragie, gastrointestinální obtíže, leukopenie

BLOKÁTORY IIb/IIIa RECEPTORŮ abciximab - fragment chimerické monoklonální antireceptorové protilátky

I: pacienti s intolerancí konvenční léčby - kombinace s ASA a heparinem; prevence kardiálních komplikací při perkutánním koronárním intervenčním zásahu

tirofiban - nepeptidový antagonista, příbuzný - eptifibatid

136

I: prevence časného IM u nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu NÚ: krvácení, horečka, bolesti hlavy

SULFINPYRAZON nesteroidní antiflogistikum, kompetitivní inhibitor COX inhibice agregace destiček a vyplavovací reakce bez vlivu na agregaci destiček a krvácivost, prodlužuje setrvání destiček v oběhu sekundární prevence IM u osob s intolerancí ASA

DALŠÍ indobufen, pilmagrel - inhibice syntézy tromboxanu, účinek podobný aspirinu sulotroban, ditazol, dextransulfát - antagonisté TXA2

pentoxyfyllin - zlepšuje deformabilitu erytrocytů, pozitivní reologické účinky

Fibrinolytika (trombolytika) fibrinolytika = léky aktivující fibrinolytický systém I: primárně rozpouštění již vzniklého trombu, v kombinaci s antikoagulancii i jako prevence TEN

rozpuštění arteriálního i venózního trombu - plicní embolie, trombóza hlubokých žil, arteriální okluze

zásadní při terapii AIM - nutno podat do 4 hodin od vzniku infarktu pro omezení rozsahu; dlouhý poločas (čím kratší, tím větší riziko reinfarktu)

fibrinolýza : plazmin - aktivován z prekurzoru = plazminogen - katalýza degradace fibrinu aktivátory plazminogenu: tkáňový aktivátor plazminogenu - t-PA, aktivátor plazminogenu

urokinázového typu - scu-PA - proteázy syntetizované endotelem, poločas cca 10 minut inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 - PAI-1 aktivita systému omezena na trombus - oba aktivátory se vážou na fibrin krevní sraženiny cirkulující plazmin inaktivován 2-antiplazminemα , vázaný plazmin nereaguje

mechanismus: aktivace systému trombolytiky - zvýšená aktivita plazminu plazmin má nízkou substrátovou specifitu - inaktivuje množství proteinů včetně fibrinogenu systémová aktivace trombolýzy - konsumpce koagulačních faktorů, krvácení fyziologická aktivace fibrinolýzy - vyplavení t-PA - stres, námaha, hypoglykémie, anabolické

steroidy snížení fibrinolýzy - AIM, poranění, chirurgické zákroky

fibrinolytika = aktivátory plazminogenu ideální fibrinolytikum:

podání i. v. selektivní trombolýza

NÚ: krvácení - mírné, ale časté; v místě vpichu do cévy; intrakraniální krvácení v 1% případů KI: jako antikoagulancia

absolutní: aktivní krvácení z traumatu intrakraniálního a hrudního, krvácení při vaskulárních poruchách a při nádorech

relativní - hypertenze, riziko krvácení

TROMBOLYTIKA 1. GENERACE (NESELEKTIVNÍ) streptokináza a urokináza neselektivní, aktivují systémovou fibrinolýzu

Streptokináza neenzymatický protein -hemolytického streptokokaβ

137

nepřímo působící aktivátor plazminogenu - tvoří komplex s plazminogenem, komplex aktivuje zbylý plazminogen na plazmin

poločas 20 minut systémové podání - rozpuštění akutního embolu nebo trombu, neúčinkuje na chronickou okluzi rekanalizace po AIM - podání i.v. nebo intrakoronárně NÚ: krvácení, alergické reakce, horečka, anafylaktický šok (opakované podání v krátkém odstupu)

prevence alergických reakcí: aplikace bolusu hydrokortisonu 100 mg i.v. před podáním

Urokináza lidský polypeptidový proteasový enzym syntetizovaný v ledvinách přímý aktivátor plazminogenu; nižší fibrinolytická aktivita než streptokináza poločas 10 - 15 minut není antigenní, mírnější nežádoucí krvácení účinnější než heparin u velkých plicních embolů podání: i.v., u velkého IM intrakoronárně

TROMBOLYTIKA 2. GENERACE (SELEKTIVNÍ) t-PA, antistreplasa, saruplasa vazba na fibrin - selektivní fibrinolýza

Tkáňový aktivátor plazminogenu (alteplasa) vysoká afinita pro fibrin, selektivní fibrinolýza na sraženině účinnější než streptokináza, nižší riziko systémové fibrinolýzy X incidence krvácení srovnatelná,

reokluze častější (kratší poločas) snížení rizika reokluze: kontinuální infuze, současné podání s heparinem a antiagregancii podání: rekombinantní jednořetězcová alteplasa (rt-PA) - vazbou s fibrinem se konvertuje na dimer poločas 5-10 minut varianty:

reteplasa - pouze peptidová doména vážící se na fibrin s enzymatickou aktivitou rychlejší nástup, krátký poločas hlubší penetrace do sraženiny

tenecteplasa - delší poločas, může být podána jako i.v. bolus

Antistreplasa (ASPAC) acetylovaná forma - po vazbě na fibrin dojde k deacetylaci a aktivaci poločas dlouhý - 90 minut podání: i.v. bolus selektivní vazba na fibrin deaktivace α2-antiplazminem velmi účinná u čerstvého IM

Saruplasa rekombinantní látka podobná urokináze s vysokou vazebnou afinitou pro fibrin vhodná pro okluzi koronárních tepen synergismus s t-PA

DEFIBRINANCIA hadí jedy - ancrod, batroxobin zvyšují degradaci fibrinogenu antikoagulační indikace

ANTIFIBRINOLYTIKA

138

látky blokující interakci mezi plazminem a ostatními proteiny (fibrinogen, fibrin, plazminogen - konsumpční koagulopatie při nekorigované fibrinolýze) - brání vazbě plazminu na fibrin

I: přídavné látky při náhradě koagulačních faktorů při krvácení po chirurgických zákrocích (tonsilektomie, stomatologické zákroky u hemofiliků)

KI: přítomnost intravaskulární koagulace NÚ: nejčastěji nausea EACA = kyselina -aminokapronováε

snižuje aktivaci plazminogenu podání per os nebo i.v. (pomalu a opatrně - šok, intravaskulární trombóza)

kyselina traxamová - delší účinek PAMBA = kyselina p-aminomethylbenzoová aprotinin - polypeptid, inhibitor proteáz, podání i.v.I: krvácení při poruchách fibrinolýzy, léčba pankreatitidy (inhibice kininů - brání rozvoji zánětu)

Hemostatika- pro zmírnění krvácení při poranění/chirurgickém zákroku/onemocnění s nadměrným krvácením- lokální s vazokonstrikcí: etamsylát, ornipresin, terlipresin, desmopresin- lokální bez vazokonstrikce: želatina, želatinová houba, kolagen- systémová: krevní produkty – zmrazená plazma, humánní fibrinogen, trombin, koagulační faktory

34b) ANABOLICKÉ STEROIDY – užití, zněužití u sportovců MÚ: aktivace androgenních receptorů - proetosyntetický myotropní účinek deriváty androgenů se zachovaným proteosyntetickým, ale potlačeným androgenním účinkem I: podpora proteosyntézy při terapii kachektických nemocných, urychlení rekonvalescence po těžkých

operacích, podpora mobilizace ležících pacientů, při krátkodobém podání zlepšení osteoporózy po kortikoidech, hereditární angioneurotický edém

zástupci: nandrolon (estery, injekční aplikace), stanozolol (per os) - v ČR registrovány pouze přípravky depotní, k i.m. aplikaci (podání 1x týdně)

účinky: stimulace proteosyntézy, retence dusíku, minerálních látek, sodíku, vody zvýšení množství svalové a kostní hmoty mírná stimulace erytropoézy při lokální aplikaci podpora hojení ran mírné androgenní účinky

NÚ: výrazná virilizace u žen, potlačení sekrece gonadotropinů, poruchy menstruačního cyklu u dospívajících předčasný uzávěr epifyzárních štěrbin a zástava růstu u mužů inhibice spermatogeneze, snížení množství ejakulátu intrahepatální cholestáza, zvýšené hodnoty transamináz, vliv na vznik benigních i maligních

jaterních nádorů zhoršení benigní hyperplazie prostaty, stimulace růstu ca prostaty

interakce: zvyšují antikoagulační účinek warfarinu, antagonizují katabolický účinek glukokortikoidů; substráty pro CYP - snížení účinnosti v kombinaci s induktory

KI: hormonálně dependentní nádory, období růstu, hypertenze, diabetes, migréna, gravidita, laktace

ZNEUŽITÍ U SPORTOVCŮ doping - využití proteoanabolického efektu v terapeutických dávkách působí u zdravých, normálně vyvinutých osob minimálně - pro dosažení

účinku podávány vysoké dávky - vede k řadě NÚ: u žen výrazná, špatně reverzibilní maskulinizace, trvalá amenorea a sterilita, androgen-

dependentní typ ochlupení u mužů azoospermie, atrofie varlat, nádory varlat a jater aterogenní účinek s preferenčním postižením koronárních cév- náhlá srdeční úmrtí

139

zkrácení života látky pro perorální podání: oxandrolon, stanozolol, oxymetholon

35a) ALFA-ADRENERGNÍ SYMPATOLYTIKA, PŘÍMÁ VASODILATANCIA, VENOFARMAKA

Alfa-adrenergní sympatolytika – viz 21a (adrenergní alfa blokátory)

Přímá vasodilatancia – viz 21a

VENOFARMAKA látky, které se používají v terapii žilních onemocnění - žilní insuficience, adjuvantní léčba žilní

trombózy a tromboflebitid, terapie bércových vředů účinek: snížení otoku končetin, zlepšení trofiky tkání zejména rostlinné deriváty - flavonoidy a příbuzné látky

přímo rostlinné látky, polosyntetické nebo syntetické přípravky escin - směs z pakaštanu koňského

protizánětlivý, protiedémový, venoprotektivní rutin - vitamín, protiedémové a venoprotektivní působení

I: adjuvantní léčivo při poruchách funkce žil kombinované přípravky s vitaminem C a dalšími venofarmaky

další rostlinné extrakty - diosmin, extrakt ze zrnek bílého vína, glykosid z Vaccinum myrtilus kalcium dobesylát - syntetická látka, snižuje propustnost kapilár terapie varixů - sklerotizující látky - polidokanol - polymer, podání přímo do varixu

na varixy DK, jícnové, i na hemeroidy- hesperidin – detralex

35b) ANTIREVMATIKA, ANTIURATIKA zánětlivá kloubní onemocnění nejčastějším symptomem je bolest hlavní používanou skupinou léků jsou NSA

ANTIREVMATIKA látky používané k terapii revmatoidní artritidy - systémové autoimunitní onemocnění

série imunitních reakcí poškozujících klouby a široké spektrum dalších orgánů klinicky: bolest, otoky kloubů, ztuhlost a omezení pohybu, deformace

cíle terapie: remise, snížení aktivity nemoci, pomalení progrese kloubních změn

NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY zlepšení symptomů - bolest, ztuhlost, vliv na akutní zánětlivé změny neovlivňují progresi choroby a chronické změny výběr podle snášenlivosti a účinnosti látky nejprve nastupuje analgetický účinek, protizánětlivý později - případná záměna kvůli neúčinnosti je

opodstatněná až za 2-3 týdny

GLUKOKORTIKOIDY silné protizánětlivé účinky, potlačuje všechny známky zánětu dávkování: systémové podání co nejnižších dávek (pod 10 mg prednisolonu); střední dávky pro

překlenutí období než zaberou chorobu modifikující léčiva nebo při akutním zhoršení pulsní léčba: těžké, komplikované stavy

140

vysoké dávky parenterálně, jednorázově nebo opakovaně tři dny za sebou pouze u hospitalizovaných pacientů

dlouhodobé užívání - značné množství nežádoucích účinků, po vysazení zhoršení stavuCHOROBU MODIFIKUJÍCÍ LÉČIVA základní antirevmatika, DMARD, pomalu působící antirevmatika zpomalují progresi choroby různý mechanismus účinku, důležitý je efekt: tlumí imunitní procesy v organismu, potlačení

synovitidy - až po několika měsících včasné podání může zpomalit průběh choroby a oddálit vznik těžkého poškození kloubů strategie terapie:

nízká aktivita choroby: sulfasalazin, hydroxychloroquin; při neúčinnosti metotrexát v kombinaci s předchozími

střední až vysoká aktivita: metotrexát ve vyšších dávkách, ciclosporin; případně kombinace refrakterní: metotrexát, infliximab, etanercept; případně s metotrexátem

Chinoliny hydroxychloroquin, chloroquin - antimalarika protizánětlivé a imunomodulační působení - nástup asi za 2 měsíce I: lehčí formy onemocnění s nižší aktivitou NÚ: kožní projevy - exantémy, pigmentace, vypadávání vlasů; vzácně poškození sliznice

Sulfasalazin salicylový derivát sulfapyridinu - imunomodulační, protizánětlivý, antibakteriální účinek za účinek je zodpovědný metabolit - sulfapyridin účinek: pokles reaktantů akutní fáze, zlepšení klinických příznaků - nástup za 1-2 měsíce NÚ: na GIT ústrojí, vzácně hematologické poruchy, hepatotoxicita, alergické reakce

Soli zlata klasická léčiva modifikující chorobu, v současnosti se nepoužívají NÚ: časté, závažné - kožní a slizniční změny, poruchy krvetvorby, poškození jater a ledvin, ulcerózní

kolitida MÚ: kumulace v makrofázích - potlačuje fagocytární aktivitu, pokles imunoglobulinů, potlačuje

produkci TNF , snižuje uvolňování kolagenas a dalších proteolytických enzymůα I: pouze vysoce aktivní formy - aurothiomalát sodný, auranofin

Penicilamin chelát - váže revmatoidní faktor a imunokomplexy NÚ: poškození ledvin s proteinurií, glomerulonefritida, mystenia gravis, útlum krvetvorby

Léčiva s imunosupresivním a imunomodulačním účinkem u středně aktivní a závažné formy nemoci - samostatně nebo v kombinaci cytotoxické, potenciálně kancerogenní, teratogenní, mutagenní - ženám ve fertilním věku se podávají

až po zajištění spolehlivé antikoncepce metotrexát - antagonista kyseliny listové, imunosupresivum a cytostatikum

snižuje syntézu revmatiodních faktorů, zpomalení progrese onemocnění efekt za 3-7 týdnů, největší zlepšení po 3 měsících podání 1x týdně, per os, i.m. nebo i.v. NÚ: poškození jater, pneumonitida, snížená odolnost proti infekci účinnost i toxicitu zvyšují současně podávané NSA

ciclosporin - na vysoce aktivní formy a při celkových komplikacích (perikarditida, alveolitida) stejně účinný jako zlato; použitelný i na jiná onemocnění pojiva

141

MÚ: potlačení transkripčních faktorů genů pro IL-2, IL-3, TNF , následná inhibice T-αlymfocytů

NÚ nezávisle na dávce - poškození ledvin, hypertrichóza, třesy, vzestup tlaku leflunomid - specifický antiproliferativní, imunosupresivní a protizánětlivý účinek

prolátka, aktivní metabolit má poločas asi 1-4 týdny MÚ: blok tyrosinkinázy a mitochondriálních enzymů (syntéza pyrimidinu) - inhibice

proliferace T i B lymfocytů působení za 1-3 měsíce NÚ: GIT obtíže, průjmy, bolesti hlavy, závratě, jaterní poškození; možný teratogem (do dvou

let po ukončení terapie nesmí žena otěhotnět)

BIOLOGICKÁ LÉČBA cílená na buňky imunitního systému a zánětlivé mediátory - hlavně TNF α I: vysoce aktivní onemocnění, onemocnění refrakterní na jinou terapii poměrně rychlý nástup, zlepšení klinického stavu a zastavení progrese nemoci; po vysazení dochází k

relapsu NÚ: zvýšené riziko infekčních onemocnění - nesmí se podávat u akutních onemocnění, tři měsíce po

terapii se nesmí očkovat živými vakcínami další: GIT obtíže, slabost, změny krevního tlaku, vzácně alergické reakce, útlum krvetvorby,

exacerbace roztroušené sklerózy infliximab - chimerická protilátka, tvoří komplexy s TNF α

kombinace s metotrexátem - brání tvorbě protilátek proti infliximabu etanercept - rekombinantní protein, solubilní receptor pro TNF a IgG - váže volný TNF α α

nástup za několik dní

ANTIURATIKA = LÉČIVA VYUŽÍVANÁ U DNY dna - porucha metabolismu purinů se zvýšenou hladinou kyseliny močové - ukládání krystalů v okolí

kloubů, fagocytóza, rozvoj zánětu cíle terapie:

prevence záchvatů dlouhodobé snížení hladiny kyseliny močové - potlačení ukládání krystalů do kloubů

u asymptomatických pacientů se používají pouze dietní opatření - snížený příjem purinů

LÉČIVA UŽÍVANÁ U DNAVÉHO ZÁCHVATUNesteroidní protizánětlivé látky tlumení bolesti, lék volby u dnavého záchvatu, lze použít i mezi záchvaty MÚ: inhibice syntézy prostaglandinů, potlačení fagocytózy urátových krystalů, urikosurické působení i látky s poměrně silnými nežádoucími účinky - ibuprofen, diclofenac, naproxen, piroxicam,

indometacin zahájení terapie vyššími dávkami, obvykle i.m. nikdy ne ASA - může v ledvinách kompetovat o transportér s kyselinou močovou

Kolchicin mitotický jed - vazba na tubulin - brání tvorbě mikrotubulů, potlačuje buněčnou motilitu, snižuje

migraci leukocytů do postiženého kloubu - nedochází k fagocytóze krystalů ani k rozvoji zánětlivých změn

podání při akutním záchvatu ve stadiu prodromů, aplikace per os co 2-4 hodiny až do zmírnění bolesti nebo objevení průjmu; maximální dávka 6 mg/den

při nesnášenlivosti nebo neúčinnosti glukokortikoidy - systémově nebo do postiženého kloubu

LÉČIVA UŽÍVANÁ MEZI ZÁCHVATY

142

Urikosurika léčiva zvyšující vylučování kyseliny močové organické kyseliny - blokují zpětnou resorpci organických kyselin v tubulech I: prevence záchvatů a následných kloubních změn účinek: zvýšené vylučování kyseliny močnové, resorpce urátů z krystalů a depozit ve tkáních,

zmírnění artritidy NÚ: na začátku může uvolňování kyseliny močové z depozit vyprovokovat dnavý záchvat - s terapií

začít až 2-3 týdny po posledním záchvatu začátek nízkými dávkami, postupně se zvyšují probenecid - derivát kyseliny benzoové

inhibuje i sekreci -laktamových ATBβ možný vznik nefropatie - není vhodný pro hyperurikémii při nádorových onemocněních

benzbromaron - na primární i sekundární dnu NÚ: hlavně poškození ledvin krystaly - nutno udržovat dostatečnou diurézu a alkalizovat moč;

dermatitidy, dráždění GIT, vzácně aplastická anémie

Látky blokující syntézu kyseliny močové allopurinol - izomer hypoxantinu, inhibice xantinoxidázy - zodpovědný za tvorbu kyseliny močové

pokles hladiny urátů v plazmě i v moči, zmenšení dnavých tofů na začátku léčby může zhoršit vylučování urátů a vyvolat dnavý záchvat - podávání s NSA

nebo s kolchicinem lék volby tam, kde nelze podat urikosurika - močové kameny, hyprurikémie při nádorových

onemocněních léčených cytostatiky KI: současné podávání s purinovými cytostatiky NÚ: kožní - svědění, zarudnutí

36a) INHIBITORY VÁPNÍKOVÝCH KANÁLŮ látky blokující průchod vápníkových iontů napěťově řízenými kanály typu L - přítomny na srdečních

a cévních svalových buňkách, dlouhodobě otevřené I: angina pectoris a ICHS, hypertenze, srdeční arytmie MÚ: blok kanálu - pokles IC koncentrace vápníku - snížení kontraktility a dráždivosti

AP - snížení tonu koronárních cév v místě stenózy, snížení tonu rezistenčních arteriol snížení kontraktility myokardu - snížení metabolických nároků na kyslík dilatace systémových arteriol - pokles krevního tlaku; u krátkodobě působících reflektorická

tachykardie (negativně chronotropní, negativně dromotropní účinek - verapamil bez zvýšení srdeční frekvence)

dělení podle chemické struktury nebo na tři generace

NEDIHYHYDROPYRIDINOVÉ BLOKÁTORY diltiazem a verapamil - odlišná chemická struktura řadí se do první generace vazebné místo na cytosolové straně kanálu - dostávají se dovnitř až po otevření kanálu

větší efekt v často depolarizovaných tkáních - SA a AV uzel, myokard polární struktura

verapamil - přednostní působení na myokard účinek: zpomalení sinusového rytmu, zpomalení vedení vzruchu v převodním systému FK: podání i.v. - nástup do 5 minut, trvá asi 6 hodin při vyšších dávkách způsobuje AV blokádu negativně inotropní, vazodilatační I: antiarytmikum, hypotenzivum (retardovaný), náhrada -blokátoru v sekundární prevenci β

po IM a prevenci restenózy po angioplastice

143

KI: poruchy AV převodu, srdeční insuficience, podávání -blokátorů nebo digoxinuβ inhibitor CYP 1A2 a 3A4 - interakce s digoxinem, chinidinem, carbamazepinem atd. NÚ: zácpa, perimaleolární otoky, bolesti hlavy, manifestace srdečního selhání, bradykardie

diltiazem účinek: arteriodialtace, zpomalení převodu AV; snižuje výskyt komorových tachykardií a

extrasystol I: angina pectoris (retardovaný) KI: bradykardie, hypotenze, převodní poruchy srdeční méně časté NÚ než verapamil

DIHYDROPYRIDINY vyšší selektivita k cévám než k srdeční svalovině; minimální vliv na kontraktilitu myokardu, frekvenci

a vedení vzruchu (nelze použít jako antiarytmikum) nepolární vazebné místo na vnější straně membrány, vyšší afinitu mají ke kanálu v inaktivovaném stavu (po

otevření kanálu) I: terapie hypertenze I. generace - nifedipin

vazodilatace se zvýšením srdeční frekvence a výdeje nevýhody: krátký účinek, kolísání krevního tlaku, aktivace regulačních mechanismů aktivace sympatiku může mít až negativní vliv na prognózu nemocných používá se pouze retardovaný, kombinace s -blokátoryβ speciálním zástupcem nimodipin - selektivní na cévy CNS - terapie a profylaxe poruch

prokrvení CNS II. generace - felodipin, isradipin, nitredipin, nisoldipin, nebivaldin

vyšší selektivita k cévám III. generace - amlodipin, lacidipin, barnidipin

vysoká selektivita k cévám, dlouhodobé působení účinek nastupuje velmi pomalu (6-12 hodin) - podání není spojeno s aktivací sympatiku a

vzestupem srdeční frekvence antioxidační působení lipofilní s hydrofilním postranním řetězcem - vážou se na fosfolipidy membrány, vytvářejí

depo - blokují kanály dlouhodobě pozitivní vliv na prognózu

nemají metabolické nežádoucí účinky (glycidy, lipidy) FK: biotransformace CYP 450 - při onemocnění jater nutno redukovat dávky NÚ: tachykardie s rizikem arytmií, bolesti hlavy, perimaleolární otoky KI: srdeční selhání, kardiogenní šok

36b) INTERAKCE LÉČIV: TYPY INTERAKCÍ, INTERAKCE S   POTRAVOU (PŘÍKLADY), POLYPRAGMAZIE

INTERAKCE LÉČIV• interakce léčiv = stav, kdy podávání 2 léčiv ovlivní různým způsobem účinek jednoho nebo

obou léčiv; i možnost změny účinku jednoho z léčiv po vysazení druhého• žádoucí a nežádoucí, klinicky významné nebo nevýznamné• žádoucí - záměrné, terapeuticky výhodné - synergicky působící kombinace ATB nebo

cytostatik, snížení účinku při podávání antidot• nežádoucí - nechtěné, potenciálně nebezpečné• snížení efektu - selhání terapie - infekce, embolie, rejekce transplantátu• zvýšení efektu - nežádoucí a toxické účinky

144

• teoretický výskyt interakcí: n(n-1)/2 - v praxi z 10 léků riziko asi 15 %• stavy se zvýšeným rizikem vzniku interakcí:• léčiva se strmou křivkou závislosti účinek-dávka a malým terapeutickým oknem (digoxin,

lithium)• induktory a inhibitory jaterních enzymů• látky se saturovatelným metabolismem - fenytoin, theofylin• dlouhodobě používané látky s kontrolou plazmatické koncentrace - antiepileptika,

antiarytmika, lithium• užívání více léčiv současně• více léčiv užívaných u stejného onemocnění - vyšší riziko současného užití (theofylin a

salbutamol na astma)• těžce nemocní, polymorbidní• pacienti s poruchou eliminace léčiva z organismu, staří nemocní• klasifikace interakcí: • aditivní účinky - kombinovaný účinek, který se rovná součtu jednotlivých účinků• synergický účinek - kombinovaný účinek, který je větší, než by byl prostý součet účinků• př. tetrachlormethan + ethanol - hepatotoxické látky, dohromady problém• potenciace - zvýšení účinku látky současně přítomnou netoxickou látkou• př. isopropanol zvyšuje toxicitu tetrachlormethanu• antagonismus - interference dvou látek, jejímž výsledkem je snížení účinku• využití: antidota

DRUHY INTERAKCÍ PODLE MECHANISMU• farmakodynamické - obě látky působí na cílové místo klinického efektu - na děj nebo na

receptor• př. alkhol + benzodiazepiny - sedace, morfin a naloxon - antidotum, rifampicin + isoniazid -

tuberkulostatická kombinace, -blokátor + verapamil - srdeční zástavaβ• farmakokinetické

absorpce - chemická interakce (antacida a Mg komplex s tetracykliny, cholestyramin snižuje absorpci současně podávaných léků); změny motility (zpomalení vyprazdňování žaludku), mimo GIT - vazokonstrikce, kyselina hyaluronová zrychluje absorpci s.c. látek

distribuce - vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny (NSAID vytěsnují metotrexát; bilirubin vytěsňován sulfonamidy)

metabolismus - enzymové interakce, indukce jaterních enzymů urychluje biotransformaci léčiva a může vést k selhání léčby

induktory jaterních enzymů: barbituráty, rifampicin, alkoholismus, kouření, grilovaná masa

inhibice jaterních enzymů potencuje účinek biotransformovaných látekinhibitory jaterních enzymů: cimetidin, chloramfenikol, diltiazem, verapamil, sulfonamidyexkrece - změny pH moči, kompetice o tubulární přenašeče

+ farmaceutické interakce – též inkompatibility, dochází k nim mimo organismus, interakce fyzikálního a chemického charakteruInterakce s potravouCharakter interakce

1) potravina mění relativní množství léku v organismu (např. nízkobílkovinná dieta + léčiva s vysokou vazbou na bílkoviny – warfarin, ..)2) potravina má vlastní účinek, který interferuje s účinkem léku (tyramin – banán, sýry + inhibitory monoaminooxidázy; vitamin K + warfarin)3) lék ovlivňuje vstřebávání některých složek potravy (antiepileptika snižují kyselinu listovou, vitamin D a K)

polypragmazie = pacient dostává současně velké množství léků farmakodynamické i farmakokinetické interakce

145

compliance pacienta

37a) INTERINDIVIDUÁLNÍ VARIABILITA V   CITLIVOSTI PACIENTŮ NA LÉKY (PŘÍČINY). FARMAKOGENETIKA (význam, praktické využití, příklady)

INDIVIDUÁLNÍ VARIABILITA REAKCÍ NA LÉKY příčiny - genetické, imunologické, rozdíly v metabolismu léčiva typy reakcí:

idiosynkrazie - přemrštěná reakce hypeoreaktivita - menší reakce než je průměr v populaci hyperreaktivita tolerance - snižování účinku léčiva v průběhu terapie tachyfylaxe - rychlé vymizení očekávaného účinku léčiva

MECHANISMY rozdíly v koncentraci endogenních ligandů

nejvíce výrazné u -blokátorů - u osoby se zvýšenou hladinou katecholaminů výrazně sníží βtepovou frekvenci, u normální osoby bude mít minimální efekt

parciální agonisté mohou zvyšovat i snižovat původní hodnotu funkce rozdíly v počtu a funkci receptorů

down/up regulace receptorů - u agonistů i antagonistů výsledky: tolerance, symptomy z odnětí, zhoršení původního stavu - endogenní agonista

nestačí prevence: rizikové léky vysazovat vždy postupně př. hypertenze po vysazení α2 blokátorů, třes a tachykardie u tyreotoxikózy ze zvýšení počtu

adrenergních receptorůβ změny koncentrace léčiva v místě receptorů

rozdíly v absorpci, eliminaci, distribuci věk, hmotnost, pohlaví, závažnost onemocnění, funkce jater a ledvin genetická kontrola enzymů racionalizace terapie - monitorování hladin léčiva

hmotnost dané hodnoty na ideálního fyziologického pacienta - 75 kg na 180cm optimalizace dávek na tělesný povrch, případně na hmotnost (nutno brát v potaz rozložení

hmotnosti - svalová hmota vs. tuk) věk

testování léků na dospělém středního věku - v extrémním stáří a u malých dětí jsou rozdíly v kinetice i dynamice

řešení: speciální dávkovací režim pohlaví

odlišná hmotnost a hormonální faktory ženy citlivější

choroby onemocnění vede ke změně fyziologických funkcí - změny hladin léčiva hlavně ledviny, játra, KVS

genetické faktory sleduje farmakogenetika idiosynkrazie na základě enzymatických odlišností

dalšínáplň žaludku, kouření, konzumace alkoholu a další

146

FARMAKOGENETIKA farmakogenetika = studium geneticky podmíněných předpokladů pro variabilitu účinnosti a

bezpečnosti léčiv cíl: nalezení parametrů pro:

individuální výběr léčiv a dávek odhad nežádoucích účinků postup při vývoji nových léčiv

vliv na enzymy, transportéry, receptory, postreceptorové dráhy, protektivní mechanismy buněk variabilita metabolismu ⟶ různé plazmatické hladiny po stejné dávce léčiva dělení metabolizérů:

pomalí - 5 % populace - homozygoti pro nulovou alelu intermediární - 40 % - 2 snížené alely/ 1 aktivní + 1 neaktivní rychlí - 50 %, dvě aktivní alely ultrarychlí - 5 %, více než 2 kopie aktivní alely důsledek: běžná léčiva nefungují u ultrarychlých metabolizérů, proléčiva u pomalých

typizaci lze provést speciálním vyšetřením - fenotypizace jednorázové diagnostické podání léku - odběr vzorku - detekce metabolitů a původní látky genové čipy - oligonukleotidové sondy, DNA analýza

screening: azathiofen, warfarin, tamoxifen - enzymy již před zahájením léčby nejznámější příklady:

N-acetyltransferáza - isoniazid, hydralazin hydroláza - suxamethonium

nebezpečné důsledky: antiarytmika (flecainid - toxická kumulace, timolol) podle zjištěného genotypu by teoreticky bylo možné upravit dávkování největší praktický dopad:

CYP 2D6 - metabolismus antidepresiv; není inducibilní CYP 2C19 - metabolismus warfarinu

37b) ANTIARYTMIKA (rozdělení, mechanismus působení); preferenčně používaní antiarytmika (včetně nových látek)

arytmie = porucha tvorby nebo vedení vzruchu klasifikace: bradyarytmie a tachyarytmie, supraventrikulární a ventrikulární příčiny: ischemie myokardu, re-entry, iontové nerovnováhy

antiarytmika = léky potlačují arytmie - tlumí membránové receptory, kanály a autonomní funkce klasické dělení na třídy podle Vaughna a Williamse; podle přesných vlivů na kanály a receptory potom

důkladněji podle tzv. sicilského gambitu značné množství nežádoucích účinků - profylaxe a terapie pouze u hemodynamicky a prognosticky

závažných arytmií obecné použití: prevence morbidity a mortality

řada NÚ - pouze hemodynamicky významné, symptomatické arytmie bradyarytmie - indikovány k elektrické kardiostimulaci; farmakoterapie pouze jako první

pomoc - atropin, isoprenalin u resuscitace supraventrikulární tachykardie

adenosin, verapamil, -blokátor - krátkodoběβ dlouhodobě -blokátorβ

fibrilace a flutter síní - verze propafenon, amiodaron dlouhodobá kontrola -blokátor, digoxin, verapamil a diltiazemβ

komorová extrasystolie - akutní terapie timekainem; případně ajmalin nebo propafenon

147

ANTIARYTMIKA I. TŘÍDY MÚ: blokáda rychlých sodíkových kanálů - zpomalení rychlé depolarizace na začátku AP

čím rychlejší aktivace kanálu, tím vyšší stupeň blokády další rozdělení podle intenzity blokády a vliv na trvání akčního potenciálu I.a - chinidin, disopyramid, ajmalin, prajmalin

navíc blokáda draslíkového kanálu účinek: prodloužení AP, zpomalení repolarizace chinidin - farmakologická kardioverze flutteru a fibrilace síní (s digoxinem nebo Ca2+

blokátorem) NÚ: GIT, alergie, poruchy vedení vzruchu, negativní inotropie, riziko fibrilace komor

procainamid - akutní tachykardie NÚ: stav napodobující lupus erythematodes

disopyramid - na tachykardie prajmalin - supraventrikulární tachykardie, hlavně WPW-syndrom poměrně málo používaná skupina společné NÚ: negativní inotropie, poruchy vedení vzruchu, proarytmické

I. b - lidocain, trimecain, mexiletin funkce: zkracují AP a trvání refrakterní fáze přednostní vlivy na ischemický myokard, potlačení automacie komorových center I: akutní komorové arytmie, nestabilní AP, IM NÚ: zmatenost, křeče, hypotenze, bradykardie

I.c - propafenon, flecainid I:komorové tachykardie, akutní tachyarytmie NÚ: anticholinergní, negativně chronotropní, inotropní, proarytmogenní

příliš se nepoužívají - prokázán nepříznivý vliv na prognózu léčených

ANTIARYTMIKA II. TŘÍDY blokátory -adrenergních receptorůβ MÚ: blok působení katecholaminů, negativní -tropie, stabilizace membrány, zvýšení fibrilačního

prahu, antiischemické působení esmolol - supraventrikulární tachykardie (fibrilace flutter síní) - pouze i.v. infuze, k reverzi

ANTIARYTMIKA III. TŘÍDY blokátory draslíkových kanálů - prodloužení AP zástupci. amiodaron, bretylium, sotalol amiodaron - poločas 30-50 dní - jedno z nejúčinnějších antiarytmik pro terapii tachykardií

terapie i profylaxe - snížení rizika arytmické smrti o cca 30%, snížení mortality I: porucha systolické funkce LK po IM s rizikem arytmické smrti NÚ: poruchy funkce štítné žlázy, bradykardie, alveolitida, plicní fibróza, hepatotoxicita,

periferní neuropatie nová látka dronedaron - bez NÚ na štítnou žlázu

ibutilid - nová látka, k reverzi fibrilace a flutteru síní; podobný pro per os podání tracetilid

ANTIARYTMIKA IV. TŘÍDY blokátory pomalých, dlouhodobě otevřených vápníkových kanálů - prodloužení refrakterní fáze,

snížení frekvence impulsů v SA uzlu vazodilatační, negativně inotropní zástupci: verapamil, diltiazem výrazný účinek hlavně v SA a AV uzlu

DALŠÍ LÁTKY adenosin, digoxin, atropin

148

adenosin - po i.v. podání snižuje automaticitu sinusového uzlu, zpomaluje vedení v AV uzlu eliminace během sekund blok vzruchu v SA uzlu, blok reentry atropin - na bradykardie

38a) ANTIHISTAMINIKA (dělení, terapeutické indikace, nežádoucí účinky)

• histamin - hydrofilní amin• syntéza: dekarboxylace histidinu - histidindekarboxyláza• vysoké koncentrace v plicích, kůži, GIT - v mastocytech - uvolněn exocytózou během alergické reakce,

poškození tkání, zánětu; snížení cAMP v buňkách• metabolizován MAO nebo oxidativní dekarboxylací, vylučován močí• funkce histaminu:• transmiter v CNS• regulace HCl v žaludku - stimulace přes H2 receptory• anafylaktická reakce - uvolnění interakcí IgE nebo C3 a C5 komplementem s buňkami• snížení uvolňování histaminu: látky stabilizující membrány (kromolyn sodný), látky zvyšující

koncentraci cAMP• účinky:• na hladké svaly - kontrakce ilea, uteru, bronchů a bronchiolů, kontrakce myometria při porodu; přes

H1 receptory• H2 receptory - malý relaxační účinek• kardiovaskulární účinek - přes H1 receptory rychlá krátkodobá vazodilatace menších cév (endotel

dependentní účinek) - snížení periferní rezistence, pokles tlaku, zčervenání kůže; zvýšení permeability postkapilárních venul

• přes H2 receptory dlouhodobější vazodilatace• zvýšení srdeční frekvence a srdečního výdeje - reflexní reakce• při anafylaktické reakci snížení žilního návratu až k obrazu šoku s oběhovým selháním• dráždění periferních nervových zakončení - svědění až bolest (přes H1)• po intraepidermální aplikaci Lewisova reakce - zčervenání kůže, pupen obklopený zarudnutím• terapeutické využití - pouze diagnosticky ke zjištění sekrečních možností žaludeční sliznice• analog betahistin - při Ménierově nemoci - zlepšuje prokrvení v oblasti vnitřního ucha• histaminové receptory:• H1 - nejčastější, zodpovědné za většinu účinků histaminu• H2 - stimulace sekrece HCl v žaludku• H3 - receptory CNS, kontrola uvolňování dalších transmiterů

H1 ANTIHISTAMINIKA• I: tlumení alergických a zánětlivých stavů• I. generace - výrazné sedativní působení - sedativa, antiemetika, antivertiginóza• II. generace - nesedativní antihistaminika• podání per os, u akutních stavů lze i i.m. nebo i.v. v infuzi, některá i topicky• rychlá absorpce, maximální hladiny za 1-2 hodiny, poločas 4-6 hodin• biotransformace v játrech, vylučování močí a stolicí• druhá generace má poločas 12-24 hodin• MÚ: blok H1 receptorů - reverzibilní kompetitivní antagonisté• u starších látek i antimuskarinové, antiserotoninové a antiadrenergní účinky• účinky: antagonizují účinky na hladké svaly - konntrakce bronchů a střev, rychlá vazodilatace; snižují

vaskulární permeabilitu (edémy, kožní pupeny), tlumí svědění a bolest• v CNS - výrazné tlumení, ospalost

149

• lokálně anestetický účinek - blok Na+ kanálů• některé starší látky využitelné pro prevenci kinetóz• druhá generace neproniká hematoencefalickou beriérou• NÚ: sedace + závratě, hučení v uších, poruchy vidění• u dětí paradoxní excitace - nespavost, tachykardie, třes• GIT - nauzea, zvracení, pocit plnosti, bolest v nadbřišku, průjem nebo zácpa• kožní projevy , fotosenzibilizace, poruchy krvetvorby• u starších antimuskarinové účinky - sucho v ústech, retence moči, zácpa, změny srdeční frekvence,

arytmie (horší při kombinaci s MAO)• blokáda receptorů - ortostatická hypotenzeα• u některých látek II. generace arytmogenní působení - terfenadin• prodloužení QT intervalu, torsade de pointes• opatrně s podáváním v graviditě a při laktaci• interakce: souhlasný účinek se sedativy• I: léčba nebo prevence alergických reakcí - urtikárie, angioneurotický edém, alergické rinitidy,

konjunktivitidy, lékové alergie, ekzémy, pruritus, prevence nebo léčba anafylaktické reakce• starší preparáty: kinetózy - moxastin + kofein• antivertiginózum, antiemetikum, Ménierova choroba• hypnotika při intoleranci běžných léků• zástupci:• I. generace - moxastin, diphenhydramin, dimetinden, bisulepin• II. generace - cetirizin, loratidin, fexofenadin

H2 ANTIHISTAMINIKA• účinek: snížení žaludeční sekrece HCl - snížení acidity, snížení množství žaludeční šťávy, množství

pepsinu a vnitřního faktoru• snížení možnosti vzniku ulcerací, zlepšení hojení ulcerací (zejména v duodenu)• účinek na srdce a cévy minimální• cimetidin - antiandrogenní účinky• cimetidin a ranitidin inhibují CYP 450 systém a snižují vylučování bazických látek ledvinami -

interakce s antikoagulancii, phenytoinem, carbamazepin, digoxin, nifedipin, teophyllin• FK: hydrofilní, nepronikají do CNS• podání per os, dobrá absorpce, výrazný first-pass efekt• krátký poločas, cca 2-3 hodiny• biotransformace v játrech, vylučování močí• pronikají do mateřského mléka i přes placentární bariéru - v těhotenství nepodávat• NÚ: málo - u pacientů s poškozením renálních nebo jaterních funkcí• cefalgie, vertigo, myalgie, pruritus, vyrážky, průjem• snížení absorpce železa• cimetidin - antiandrogenní - hyperprolaktinémie, ztráta libida, reverzibilní impotence, gynekomastie• reverzibilní zvýšení transamináz, ikterus • I: prevence a terapie gastroduodenálních ulcerací, refluxní esofagitida, Zollinger-Ellisonův syndrom• zástupci: cimetidin, ranitidin, famotidin, roxatidin

38b) ANTIBIOTIKA, ROSTLINNÉ LÁTKY A ANTIMETABOLITY V LÉČBĚ ZHOUBNÝCH NÁDORŮ

ANTIMETABOLITY léčiva odvozená od endogenních látek důležitých pro syntézu DNA a RNA analoga se zachovanou afinitou k cílovým molekulám, ale ztrátou aktivity - antagonisté, fungují na

molekulární úrovni

150

většina závislá na endogenní aktivaci - zejména v nádorových buňkách, ale i ve zdravých - orgánová toxicita

ANTAGONISTÉ KYSELINY LISTOVÉMetotrexát imunosupresivní a protizánětlivé účinky známé chování, poměrně nízká toxicita - často používané léčivo MÚ: derivát kyseliny listové a tetrahydrofolátů - inhibice dihydrofolátreduktázy, inhibice

thymidilátsyntázy - zástava syntézy NK FK: podání libovolné, dobrá absorpce z GIT

neprochází hematoencefalickou bariérou - v indikovaných případech podání intrathekálně metabolismus - přeměna na poylglutamáty - akumulace v buňkách,cytotoxický účinek renální exkrece - hlavně glomerulární filtrací, při renální insuficienci stoupá toxicita; MTX

sám může vyvolat selhání ledvin toxicita: poměrně nízká, závislá na plazmatických koncentracích

má i specifického antagonistu - leucovorin - využíván k záchraně zdravých hostitelských buněk při intoxikaci metotrexátem

při vysokých dávkách: akutní blokáda renálních tubulů (v průběhu infuze a časně po ní) - precipitace krystalů

mukozitidy, leukopenie, emetogenní účinky; dlouhodobě hepatotoxicita u dětí horečka, kašel, pneumonitidy

indikace: malé dávky - nezhoubná onemocnění - těžká psoriáza rezistentní na antipsoriatika,

revmatoidní artritida, Crohnova choroba; u malignit - douhodobá perorální udržovací terapie, př. dětská ALL

střední a vysoké dávky - podávány infuzně; invazivní léčba dětské ALL, non-Hodgkin, osteosarkom

v průběhu léčby se monitorují plazmatické koncentrace - při terapii nízkými dávkami zejména k predikci účinku

Trimetrexát nový antifolát, nezávislý na vstupu do buňky aktivním transportem ani na polyglutamaci velké spektrum, působí i na tumory rezistentní na metotrexát I: pokročilý kolorektální karcinom - v kombinaci s 5-fluoruracilem a leucovorinem; monoterapie -

tumory žaludku toxicita: myelosuprese

ANTAGONISTÉ PURINŮ6-mercaptopurin MÚ: inhibice syntézy purinů de novo metabolismus: thopurin-S-transferáza - polymorfismus může být základem mnoha komplikací

vyšší aktivita - neúčinnost terapie až rezistence nízká - toxické koncentrace možnost stanovit aktivitu v erytrocytech

toxicita: kostní dřeň - neutropenie, trombocytopenie, po vyšších dávkách emetogenní interakce s allopurinolem - výrazné zvýšení toxicity I: akutní lymfoblastové leukémie, imunosupresivum prekurzor: azathioprin - imunosupresivum využívané pro prevenci rejekce transplantátu

6-thioguanin I: perorální terapie leukémií riziko myelotoxicity

151

Nové látky: fludarabin, cladribin, pentostatin blokáda adenosindeaminázy I: malignity lymfatického systému - rychlá a dlouhodobá remise působí i na buňky v klidovém stadiu myelosuprese, imunosuprese

ANTAGONISTÉ PURNIŮCytarabin MÚ: derivát deoxycytidinu - po aktivaci na trifosfát kompetitivně inhibuje DNA-polymerázu fázově specifický účinek - působí v S fázi FK: účinek závisí na době expozice látce - podání infuzí nebo pravidelně i.v., případně intrathekálně

perorálně ne - špatná absorpce vylučování ledvinami

I: indukční a udržovací terapie akutních leukémií, blastický zvrat chronické leukémie, non-Hodgkin, leukemická infiltrace CNS

toxicita: emetogenní vlivy, myelotoxicita; po intrathekálním podání křeče a alterace psychického stavu

5-fluoruracil MÚ: inhibice syntézy DNA, inkorporace do RNA a blokáda jejích funkcí účinek závislý na plazmatické koncentraci FK: i.v. podání I: adenokarcinomy GIT, ca prsu, ca hlavy a krku, kolorektální karcinom - paliativní i adjuvantní léčba zesílení účinku při kombinaci s leucovorinem toxicita: perorální a intestinální mukositidy, útlum kostní dřeně a megaloblastová anémie, mozečková

ataxie podobný floxuridin - na metastázy do jater

Gemcitabin nová látka I: solidní tumory - ca prsu, plic, ovarií

ROSTLINNÉ ALKALOIDYALKALOIDY BARVÍNKU barvínek - Vinca rosea látky: vincristin, vinblastin MÚ: vazba na tubulin - krystalizace, zánik dělícího vřeténka - zástava buněčného dělení FK: i.v. podání, metabolismus v játrech, vylučování žlučí

vincristin má dlouhý poločas, vyšší toxicita; saturabilní eliminace - poškození mikrotubulů účastnících se sekrece

vincristin - ca prsu, lymfomy, indukční léčba ALL vinblastin - testikulární karcinom, Hodgkin toxicita:

vincristin - silná neurotoxicita - periferní, autonomní a centrální neuropatie; podkožní nekrózy při chybě aplikace, GIT toxicita

vinblastin - menší neurotoxicita, poškození tkání při distribuci extravazálně, myelosuprese oba plicní obtíže - dyspnoe s bronchokonstrikcí

vindesin - nový; ALL rezistentní na vincristin vindesin - semisyntetický, selektivní na tubulin; I: ca prsu a plic

152

TAXANY zástupci: paclitaxel, docetaxel velmi silná cytostatika - původně z tisu, v současnosti semisyntetická příprava MÚ: vazba na tubulin - polymerace, stabilizace - ztráta funkce FK: metabolismus v játrech (CYP 3A4 a 2C9) - při poruchách nutno omezit dávkování I: metastatický ovariální ca, ca prsu, ca krku a hlavy, Kaposiho sarkom rezistentní jsou kolorektální ca a ca ledvin toxicita: neutropenie, alopecie, neuropatie, mukositidy, retence vody

PODOFYLOTOXINY extrahované kořene mandragory - Podophyllum peltatum zástupci: etoposid, teniposid MÚ: komplex s topoizomerázou a DNA - brání oddělení vláken DNA účinek fázově specifický - S fáze, G2 fáze etoposid - velká vazba na plazmatické bílkoviny (změna kinetiky při hypoalbuminémii), distribuce do

tkání dobrá, eliminace metabolická a renální I: ca plic včetně malobuněčného, testikulární ca, lymfomy, Hodgkin

teniposid - vazba na plazmatické bílkoviny, jaterní sekrece I: malignity u dětí, hlavně ALL a mozkové tumory

toxicita závisí na plazmatických hladinách: mukositidy, myelosuprese

ANTIBIOTIKAANTRACYKLINY zástupci: doxorubicin, daunorubicin - velmi podobné MÚ: interkalace mezi řetězce DNA - blok topoizomerázy II - blok replikace a transkripce NÚ: generují ROS - peroxidace lipidů, poškození myokardu - kardiotoxicita (ztráta myofibril,

vakuolizace buněk) FK: podání i.v. ve fyziologickém roztoku - pomalá injekce nebo krátká infuze I: hematologie - Hodgkin, i non-Hodgkin, myelom, akutní leukémie

solidní tumory: ca prsu, osteosarkom, sarkomy měkkých tkání, malobuněčný bronchogenní karcinom

terapie pleurálního a peritoneálního výpotku liposomální prodloužená forma - terapie Kaposiho sarkomu u AIDS daunorubicin - na leukémie - hůř proniká do tkání

toxicita: akutní, chronická a pozdní kardiotoxicita - k prevenci chelátotvorná látka dexrazoxan; myelosuprese, neutropenie, trombocytopenie, stomatitida, esofagitida, mukositida u dlouhodobé terapie; silný emetogen (v podpůrné terapii setrony)

GIT: anorexie, průjmy, tenesmy, zánět střevní sliznice alopecie zvýšené riziko vzniku radiačních lézí při současné radioterapii, amenorea, azoospermie hyperpigmentace, artralgie, epidermolýza

BLEOMYCIN MÚ: blok inkorporace thymidinu do DNA, fragmentace DNA fázově specifický - G2 a M fáze I: lymfomy, testikulární ca, spinocelulární ca hlavy a krku toxické účinky: horečka s dehydratací a hypotenzí, anafylaktoidní reakce, palmární hyperkeratózy a

puchýře, plicní fibróza

153

39a) ZÁKLADNÍ KVANTITATIVNÍ HLEDISKA FARMAKON- RECEPTOROVÉ INTERAKCE (AFINITA, VNITŘNÍ AKTIVITA); AGONISMUS, PARCIÁLNÍ AGONISMUS, KOMPETITIVNÍ A NEKOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS (GRAFICKY ZNÁZORNĚTE NA KŘIVCE ZÁVISLOSTI ÚČINKU NA DÁVCE/KONCENTRACI LÉČIVA).

INTERAKCE LÉČIV A RECEPTORŮ• ligand = molekula (iont, malá molekula, makromolekula), která se váže s určitou specifitou na

receptor• agonista - váže se k receptoru a napodobuje účinek endogenního ligandu• antagonista - váže se na receptor bez regulačního účinku, brání navázání agonisty; inhibice

agonistického účinku• částečný agonista - pouze částečný účinek• inverzní agonista - stabilizace receptoru v inaktivní konformaci - inhibice konstitutivní signalizace

TYPY ANTAGONISTŮ• kompetitivní • má afinitu k receptoru, postrádá vnitřní aktivitu• křivka: posun doprava, maximální účinek nezměněn• čím větší afinita, tím více posouvá křivku agonisty doprava• antagonistu lze vytěsnit zvýšeným množstvím agonisty• nekompetitivní a ireverzibilní • ani zvýšené množství agonisty nevyvolá maximální efekt• nekompetitivní - neváže se do místa pro agonistu, mění strukturu receptoru nebo funkci

transdukčních drah• ireverzibilní - ireverzibilní modifikace receptoru• využití ireverzibilního antagonisty v terapii: phenoxybenzamin - ireverzibilní antagonista α1

receptorů, uplatnění při feochromocytomu• parciální agonista = kompetitivní dualista • má afinitu a sníženou vnitřní aktivitu• kompetice i s kompetitivním antagonistou

SPECIÁLNÍ PŘÍPADY• chemický antagonismus - vzájemná antagonistická reakce dvou léčiv chemickou reakcí• fyziologický antagonismus - využití protichůdných účinků dvou látek• př. inzulin vs. glukagon• málo bezpečné - špatně předvídatelná reakce pacienta• teorie receptorové rezervy • na buňce je spousta receptorů - k vyvolání maximálního účinku není nutné obsadit všechny receptory,

ale stačí cca 50%• důsledek: i při částečném obsazení receptorů ireverzibilním antagonistou lze dostatečnou koncentrací

agonisty vyvolat maximální odpověď• kooperativní systémy - více ligandů interaguje s jedním receptorem• pozitivní kooperace - vazba jednoho ligandu potencuje vazbu a účinek druhého• negativní kooperace - opačně• př. GABAr a benzodiazepiny

154

KVANTITATIVNÍ HLEDISKA FARMAKON-RECEPTOROVÉ INTERAKCE• afinita - schopnost látky vázat se na receptor, vyjádřena převrácenou hodnou disociační konstanty, tj.

1/Kd a odpovídá EK50 (účinná koncentrace, při níž dochází k 50% maximálního účinku• vnitřní aktivita (maximální agonistický účinek, efficacy) – schopnost látky vyvolat na receptoru

změny spouštějící příslušnou reakci, označuje se řeckými písmeny, velikost arabskými číslicemi (max.=1), podle hodnot vnitřní aktivity se látky označuji jako agonista, antagonista a parciální agonista

• kvantifikace na základě biologického potenciálu a intenzity efektu

PŘENOS SIGNÁLU• obsazení receptoru je impulsem pro vznik signálu, který je dále veden buňkou - kaskádou dějů

dochází k jeho amplifikaci• na intenzitě výsledného signálu se podílí výkonnost transaktivačního systému buňky• látka se může v buňkách s různými vlastnostmi přenosového signálu chovat jako agonista, parciální

agonista i antagonista - vše závisí na přenosu

Grafy

155

39b) IMUNOSUPRESIVA, IMUNOMODULANCIA (klinická aplikace imunosupresiv, vztah mezi imunoterapií a nádorovou terapií

imunomodulátory = látky ovlivňující imunitní odpověď organický i chemický původ látky ovlivňující imunitu pozitivně i negativně

imunofarmaka = látky vyvinuté speciálně za účelem ovlivnění imunitních funkcí působí přímo nebo nepřímo (např. přes ovlivnění nervového systému)

podle výsledného účinku se dělí na imunosupresiva a imunostimulancia obecné indikace: prevence rejekce štěpu po transplantacích, autoimunitní choroby; zvýšení odpovědi

při imunodeficiencích, chronických a nádorových onemocněních

IMUNOSUPRESIVA cíl: potlačení nežádoucí imunitní odpovědi I: terapie autoimunitních nemocí, prevence hemolýzy u Rh inkompatibilních novorozenců, orgánové

transplantace NÚ: zvýšené riziko infekcí (všichni možní původci, i vzácné oportunní infekce), zvýšené riziko vzniku

lymfomů a dalších malignit (EBV, papillomaviry, CMV)

CICLOSPORIN, TACROLIMUS, SIROLIMUSCiclosporin polypeptid selektivní inhibiční účinky na T-lymfocyty - potlačuje časnou odpověď na antigenní a regulační

stimuly inhibice tvorby IL-2 - zvyšuje produkci pro IL-2 inhibičního TGF-β

156

FK: podání i.v. nebo per os ve formě kapslí, případně jako mikroemulze pro účinek je zásadní udržování a monitorování plazmatické koncentrace koncentrace v erytrocytech a leukocytech metabolismus v játrech - 3A, metabolity vylučovány žlučí do střeva účinek zvyšují amfotericin B, makrolidy, ketokonazol

I: orgánové transplantace - vyšší dávky per os týden před a 1-2 týdny po transplantaci endogenní uveitidy, psoriáza, atopické dermatitidy, revmatoidní artritida, aktivní Crohnova

choroba, nefrotický syndrom, mírná aplastická anémie NÚ: nefrotoxicita, hypertenze, mírná hepatotoxicita, neurotoxicita, hirsutismus, hyperplazie ústní

sliznice, toxické účinky na GIT po transplantaci kostní dřeně zvýšení propustnosti kapilár - vznik HUS při dlouhodobém podávání zvýšení rizika malignit po i.v. podání po první dávce může vzniknout anafylaktická reakce

Tacrolimus makrolidové ATB MÚ: vazba na protein FKBP - po sérii kroků inhibujících enzymy - degranulace a apoptóza FK: per os a i.v. podání, malé dávky

výrazný metabolismus v játrech I: jako ciclosporin - cca 100x účinnější NÚ: jako ciclosporin, větší incidence výskytu malignit

Sirolimus makrolid podobný tacrolimu blok odpovědi T-buněk na cytokiny, inhibice B-buněčné proliferace a tvorby Ig

ADRENOKORTIKOIDNÍ STEROIDY zejména prednison, prednisolon samotné nebo v kombinaci s jinými imunosupresivy I: prevence rejekce štěpů, terapie autoimunitních onemocnění - autoimunitní hemolytická anémie,

idiopatická trombocytopenická purpura, zánětlivá střevní onemocnění, lupus erytematodes, astma MÚ: pravděpodobně interference s buněčným cyklem aktivovaných lymfocytů, cytotoxická aktivita

vůči T-lymfocytům, modifikace buněčných funkcí inhibice zánětlivých mediátorů včetně PAF, leukotrienů, PG, histaminu a bradykininu monocyty, neutrofily - snížení chemotaxe, baktericidní a fungicidní aktivity; nemění

fagocytární schopnosti změny poměru zastoupení lymfocytů - neutrofilie, lymfopenie zmenšení primární protilátkové odpovědi

NÚ: hlavně infekce - Legionella, Listeria, Nocardia, Pseudomonas, TBC a další mykobakteria, viry, kandidy, kryptokoky, Giardia, Toxoplasma, Entamoeba

CYTOTOXICKÁ A ANTIPROLIFERATIVNÍ LÉČIVAAzathioprin MÚ: antimetabolit - derivát 6-mercaptopurinu

interference s metabolismem NK - po antigenní stimulaci nedojde k proliferaci lymfatických buněk

cytotoxický vliv na lymfatické bb blok buněčné imunity i protilátkových odpovědí

FK: dobrá absorpce ze střeva - metabolizován na mercaptopurin degradace: xanthinoxidáza - nesmí se kombinovat s allopurinolem

I: udržování transplantátu (hlavně ledviny), terapie akutní glomerulonefritidy, renální složka lupus erytematodes, Crohnova choroba, roztroušená skleróza

157

toxické účinky = syndrom azathioprinové hypersenzitivity - útlum kostní dřeně, vyrážky, GIT obtíže, horečka, pankreatitida, jaterní dysfunkce

NÚ se objeví během prvního měsíce léčby, bez závislosti na dávce

Cyklofosfamid MÚ: alkylační látka - jedno z nejsilnějších imunosupresiv

ničí proliferující lymfatické buňky i některé buňky klidové vyšší toxicita vůči B-buňkám (pomalejší obnova) ve vysoké dávce může vyvolat toleranci vůči antigenu, kterému byl organimus právě vystaven

I: imunosupresivum při transplantaci kostní dřeně, v malých dávkách terapie autoimunitních nemocí (lupus, ITP, RA)

NÚ: hemoragická cystitida, kardiotoxicita, závažná pancytopenie; po dlouhodobém podávání zvýšení rizika nádorů močového měchýře a kožních malignit

Metotrexát lék druhé volby u revmatoidní artritidy při dlouhodobém podávání se objevují NÚ - poškození jater - cirhóza, fibróza

MYCLOFENOLÁT MOFETIL MÚ: inhibice syntézy purinů - potlačení proliferace lymfocytů a tvorby protilátek B buňkami

inhibice transportu buněk do místa zánětu inhibice gylkosylace proteinů leukocytů - inhibice adheze na endotel

I: inhibice rejekce transplantátů (srdce), v kombinaci s prednisonem testován na transplantace ledvin a jater

NÚ: zejména GIT FK: absorpce po per os podání - hydrolýza na aktivní kyselinu mycofenolovou

metabolismus v játrech, inaktivace glukuronidací

PROTILÁTKY různá imunosupresivní účinnost riziko vzniku protilátek proti cizorodým protilátkám hybridomní technologie rychlé snížení počtu lymfocytů a thymocytů, potlačení funkcí specifických lymfocytů - lymfopenie,

porušení imunitní odezvy ALG - heterologní antilymfocytární globulin, ATG - antithymocytární globulin, monoklonální

anti-T-buněčné protilátky není přesně určené dávkování, pouze doporučení ALG v kombinaci s prednisonem a azathioprinem

NÚ:sérová nemoc, nefritida, zimnice a horečka, leukopenie, trombocytopenie, kožní vyrážky, anafylaktická reakce

muromonab CD 3 myší monoklonální protilátka MÚ: blok CD3 - inhibice rozeznání antigenu T-lymfocyty účinek rychlý, v řádu minut od aplikace I: prevence akutní rejekce transplantátu, deplece T-buněk z kostní dřeně dárce před

transplantací NÚ: cytokinový syndrom - horečnatá reakce spojená s plicním edémem

prevence: premedikace vysokou dávkou kortikoidů další: CNS (bolesti hlavy, křeče, encefalopatie, edém mozku), imunosuprese, zvýšení

výsyktu malignit Rh0(D) imunoglobulin

lidský globulin

158

apliakce i.m. I: u Rh- matek - prevence senzibilizace na Rh(D) antigen dítěte NÚ: lokální podráždění, zvýšená teplota, anafylaktická reakce

intravenózní imunoglobulin polyklonální lidský imunoglobulin normalizační účinek na porušenou imunitní síť I: astma, autoimunitní choroby

DALŠÍ IMUNOSUPRESIVAThalidomid sedativum, imunosupresivum I: leprózní reakce, kožní manifestace lupusu, kožní sarkoidóza MÚ: není znám; pravděpodobně inhibice tvorby TNF-α

15-deoxyspergualin syntetické antibiotikum silné antimonocytární účinky, snížení exprese molekul MHC, snížení tvorby antigenu, snížení tvorby

volných radikálů, inhibice tvorby protilátek... I: akutní rejekce renálního transplantátu, transplantace pankreatu a srdce

IMUNOSTIMULANCIA (chápej imunomodulancia) cíl: stimulace imunitní odpovědi - většinou pouze v experimentální fázi nespecifická imunostimulace při sekundárních deficitech buněčné imunity

Bacillus Calmette-Guérin zředěný nebo usmrcený kmen Mycobacterium bovis - účinná složka muramyldipeptid cíl: T-buňky, pravděpodobně i NK buňky I: dobrý účinek u nádorů močového měchýře (intravezikulární podání) NÚ: hypersenzitivita, šok zimnice, horečka, imunitní onemocnění

Imunoglobulin směs všech Ig získaných od dárců I: pasivní imunizace příjemce s imunodeficiencí FK: aplikace i.m. nebo i.v., poločas asi 3 týdny I: agamaglobulinémie, kombinovaná imunodeficience, ITP, autoimunitní hemolytická anémie

Thymosin a thymové peptidy skupina proteinových hormonů - indukce dozrávání T-buněk I: potenciálně DiGeorgův syndrom a další t-buněčné deficity další účinky: indukce IL-2 - terapie nádorů a aktivní hepatitidy; případně terapie AIDS

Levamisol antihelmintikum zvýšení opožděné přecitlivělosti a T buňkami zprostředkované imunity - zvyšuej počet T buněk in

vitro testován u revmatoidní artritidy (opuštěn); užíván u kolorektálního karcinomu spolu s fluoruracilem,

na hnisavé nehojící se afekce v chirurgii NÚ: agranulocytóza

Methisoprinol (isoprinosin) účinek: zvýšení cytotoxicity NK buněk

159

I: zpomalení vývoje HIV infekce směrem k AIDS

a další… aktivátory makrofágů - krestin, lentinan - účinky u karcinomu žaludku chemické imunostimulans poly A:U - terapie karcinomu prsu biostim, Broncho-vaxom - bakteriální extrakty

I: recidivující infekce ORL oblasti, adjuvans po očkování

Transfer faktor lymfocytový homogenát schopný upravit imunitní odpověď na všech úrovních - aktivace

nekompetentních lymfocytů I: sekundární poruchy buněčné imunity

CYTOKINY lokálně účinné látky s hormonální účinností - autokrinní nebo parakrinní konstitutivní produkce minimální nebo žádná - nastupuje až po zevním signálu (infekce, stres) funkce: regulace buněk vzájemně nahraditelné, více cytokinů má podobnou funkci malá skupina využívána v praxi někteří zástupci:

protinádorové cytokiny - IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, TNF- , IFN- , IFN-α α γ angiostatické cytokiny - trombospondin 1, angiostatin angiogenní cytokiny - VEGF, TGF, PDGF, TNF- , endoteliny, GM-CSFα protiinfekční cytokiny - IL_1, IL-2, IL-12, IL-18, TNF-α protizánětlivé cytokiny - IL-4, IL-6, IL-10 prozánětlivé cytokiny - IL-1, IL-6, IL-12, TNF- , IFN-α γ

klinicky využívané cytokiny: interferon α - terapie endemické formy Kaposiho sarkomu, melanomu, chronické hepatitidy

B a C, chronické myeloidní leukémie a leukémie z vlasatých buněk, lokálně na condyloma accuminatum

upravený preparát se podává 1-2x týdně NÚ: flu-like syndrom, leukopenie, mírná hepatotoxicita, indukce autoimunitních

onemocnění (diabetes, psoriáza), deprese, extrapyramidové příznaky interferon β - terapie recidivujícího typu sclerosis multiplex (snížení rychlosti exacerbace)

NÚ: minimální - flu-like syndrom interferon γ - terapie chronických granulomatózních onemocnění, melanom, renální

karcinom IL-2 - silný aktivátor T-buněk

I: malignity, imunodeficity, chronické infekce - terapie melanomu, metastazující renální karcinom

subkutánní aplikace adoptivní imunoterapie nádorů - in vitro stimulace lymfocytů - vznik populace LAK NÚ: syndrom kapilárního úniku - edémy, ascites, pleurální výpotky; hypotenze,

oligurie, renální a thyroidální insuficience, anémie, trombocytopenie, horečka, infekce

G-CSF a GM-CSF - v hematologii k vyplavení progenitorových buněk - před transplantací, terapie idiopatické neutropenie, neutropenie u AIDS, granulocytopenie po agresivní terapii

IL-10 - příznivý vliv na Crohnovu chorobu infliximab - protilátka proti TNF-α

terapie revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby alternativa: etanercept

160

+ filgrastim, molgramostim

HYPOSENZIBILIZACE specifická alergenová imunoterapie do organismu se postupně v období několika let vpravují zvyšující se dávky alergenu - navození

tolerance - ideální na IgE reakci doplňková terapie, základem eliminace expozice alergenu a symptomatická farmakoterapie polinóza, roztoče, srst, hmyzí jedy

40a) LÁTKY POUŽÍVANÉ K LÉČBĚ ALERGICKÝCH REAKCÍ princip: podání látek, které imunitní reakce ovlivňují a modifikují látky:

kortikosteroidy - potlačení zánětlivých reakcí -adrenergní agonisté, adrenalin - bronchodilatace, vazokonstrikce, prevence uvolňování β

dalšího histaminu antihistaminika kromony - stabilizace membrán bazofilů a mastocytů theophylin antileukotrieny nespecificky působí i.v. podání vápenatých iontů - snižují další uvolňování mediátorů

40B)   TETRACYKLINY A PŘÍBUZNÁ ANTIBIOTIKA, GLYKOPEPTIDOVÁ ANTIBIOTIKA, LINKOSAMIDY, NITROIMIDAZOLY, CHEMOTERAPEUTIKA INHIBUJÍCÍ TVORBU KYSELINY LISTOVÉ

TETRACYKLINY- širokospektrá, bakteriostatická- dříve hodně v pediatrii, pak objevení škodlivého účinku na zuby, kosti, chrupavky- spektrum: G-, G+, mykoplazmata, chlamydie, spirochety- staf, strep, pneumokok, gonokok – rezistentní- MÚ: inhibice syntézy bílkovin vazbou na receptor na 30S podjednotce ribosomu- rezistence: snížení influxu + zvýšení efluxu, snížený přístup TTC k ribozomům, enzymatická

inaktivace TTC- F-Kin: perorálně, dobrý průnik do tkání a tekutin, pronikají placentou (riziko poškození plodu),

vylučují se žlučí- F-Dyn: nezávislé na koncentraci, ale na čase expozice, cílem dávkování je vytvořit co největší AUC,

významný postatb účinek- NÚ: ukládání do kostí, interference s růstem kostí, poškození skloviny, dekolorace zubů

(tetracyklinové zuby), fototoxicita, potíže GIT,- KI: těhotenství- užití: atb volby při infekci rickettsiemi, ehrlichiemi, chlamydiemi, brucelami- Doxycyklin

vyloučení stolicí (proto možno použít i při ren. selhání), lipofilní, spektrum odpovídá TTC I: lymská borelióza, infekce dýchacích cest, GITu, urogenitálu, ORL infekce, chlamydie

- Minocyklin I: akné

- Tigecyklin

161

kožní infekce

GLYKOPEPTIDY- baktericidní- vankomycin, teikoplanin- nežádoucí účinek red man syndrom- nebezpečí vzniku VRE (vankomycin rezistentní enterokoky)- MÚ: inhibice syntézy buněčné stěny bakterií- spektrum: pouze G+, především meticilin/oxacilin rezistentní stafylokoky- Vankomycin

spektrum: G+: staf, streptokoky B a C, enterokoky, clostridium difficile (pseudomembranozní kolitida), corynebakterium

F-Kin: i.v., vylučuje se ledvinami F-Dyn: účinek závislý na čase, nezávislý na koncentraci, úzké terapeutické rozmezí NÚ: red man syndrom, ototoxicita, nefrotoxicita

- Teikoplanin spektrum: podobné vankomycinu, uvádí se vyšší účinnost vůči enterokokům F-kin: neobvykle dlouhý poločas (45-70 hod), i.v.

LINKOSAMIDY- Klindamycin

bakteriostatické u pacientů s hypersenzitivitou k betalaktamům MÚ: inhibice syntézy bílkovin vazbou na 50S podjednotku ribosomu spektrum: staf, strep, corynebacterium, propionibacterium acnes, clostridium perfringens rezistence: modifikace ribosomů (clostridium difficile, enterokoky) F-Kin: výborně se vstřebává, průnik do CNS nedostatečný, vylučuje se ledvinami, účinek nezávislý na koncentraci I: není ani volby ani empirické, při staf. infekcích

NITROIMIDAZOLY- Metronidazol

baktericidní MÚ: inhibice replikace mikrobní DNA spektrum: bacteroides, clostridia, gardnerella vaginalis, entamoeba histolytica, giardia

intestinalis, trichomonas vaginalis výborně se vstřebává, výborný průnik, i do CNS, prostupuje placentou (KI v 1. trimestru),

vylučuje se ledvinami NÚ: kovová pachuť v ústech, nauzea, zvracení, závratě, cefalgie I: infekce bacteroides, průjmy způsobené cl. difficile, lék volby při tetanu a bakt. vaginóz,

amébóza, giardióza- ornidazol, tinidazol

CHEMOTERAPEUTIKA INHIBUJÍCÍ SYNTÉZU KYSELINY LISTOVÉ= sulfonamidy + diaminopyrimidinySULFONAMIDY- bakteriostatické- spektrum: strep, hemofily, nokardie, chlamydie, toxoplasma, neiseria meningitidis- MÚ: kompetitivní inhibice bakteriálního metabolismu vedoucí k inhibici syntézy kys. listové, proto

jsou SA účinné jen na bakterie, které syntetizují kys. listovou- perorálně, vylučují se ledvinami

162

- vysoká vazba na plazmatické bílkoviny -> možnost řady lékových interakcí (např. warfarin, metotrexát)

- NÚ: Stevensenův-Johnsonův syndrom, fototoxicita, poškození ledvin- KI: těhotné a kojící ženy!- I: infekce močových cest- Sulfisoxazol, sulfathiazol, sulfasalazin, sulfamethoxazol- Cotrixomazol (sulfamethoxazol + trimethoprim)

= fixní kombinace v poměru 5 sulfa : 1 trimetho (=diaminopyrimidin) spektrum: stejné, G+ i G- trimethoprim: dobrý průnik do tkání i tekutin, vyloučení ledvinami, prostupuje placentou sulfamethoxazol: vyloučení močí, při nižsím pH moči riziko vzniku krystalů a poškození

ledvin, prostupuje placentou NÚ: nauzea, zvracení, poškození ledvin, kožní reakce, změny krevního obrazu I: infekce močových cest (opakované), pyelonefritida, prostatitida, infekce horních dýchacích

cest a bronchitida způsobené H. influenzae, střevní infekce způsobené salmonelou/shigelou

41a) ANTIHYPERTENZIVA - ROZDĚLENÍ, ANTIHYPERTENZIVA PRVNÍ A DRUHÉ ŘADY

HYPERTENZE• nejčastější KVS onemocnění (prevalence 25 % dospělých)• vztah ke KV a cerebrovaskulární mortalitě, jasný vztah ke vzniku aterosklerózy• významná pro prognózu je hodnota systolického tlaku• limit: zvýšení tlaku nad 140/90 mmHg při aspoň dvou ze tří nezávislých měření• lehká hypertenze: do 160/100• středně závažná: do 180/110• těžká: nad 180/110• izolovaná systolická hypertenze• dělení podle etiologie:• primární (esenciální) - příčiny mutlifaktoriální; 90 % hypertenzí• sekundární - důsledek jiného onemocnění - renální, endokrinní, těhotenská, poléková• terapie:• nefarmakologická - součást jakékoliv léčby; snížení krevního tlaku a dalších rizikových faktorů

aterogeneze• snížení hmotnosti, příjmu sodíku, příjmu alkoholu• pravidelná fyzická aktivita• zvýšení příjmu draslíku• nekouřit• farmakologická - ihned u pacientů s TK nad 180 systolického nebo 110 diastolického

ZÁSADY FARMAKOTERAPIE HYPERTENZE• léčba zahajována postupně - nízké dávky, buď monoterapie nebo dvojkombinace farmak; u většiny

pacientů je ale pro normalizaci tlaku nutná kombinační terapie• dlouhodobě působící látky - poločas 24 hodin, podávání 1x denně• výběr léčiva závisí na tíži hypertenze a přítomnosti faktorů s vlivem na prognózu onemocnění• další rizikové faktory pro KVS: věk, kouření, pohlaví, lipidémie, anamnéza• poškození orgánů: hypertrofie arteriální stěny, hypertrofie LK, mikrolabuminurie• přidružená onemocnění: angina pectoris, cévní onemocnění mozku a srdce, renální selhání,

retinopatie atd.

ANTIHYPERTENZIVA PRVNÍ VOLBY

163

• 5 základních skupin - existují důkazy o jejich příznivém vlivu na KV morbiditu a mortalitu• skupiny:• diuretika• blokátoryβ• blokátory kalciového kanálu• ACE inhibitory• antagonisté AT1 receptorů

ANTIHYPERTENZIVA DRUHÉ VOLBY• není dostatečné množství důkazů o příznivém vlivu na prognózu léčených• používají se buď v kombinační léčbě, nebo ve speciálních případech (těhotenství)• skupiny:• α1 - sympatolytika - prazosin, doxazosin• centrálně působící látky - α2 - sympatomimetika, agonisté imidazolinových receptorů• přímá vazodilatancia

KOMBINAČNÍ LÉČBA• diuretikum (hlavně thiazid) + -blokátorβ• diuretikum + ACE inhibitor/AT1 blokátor• -blokátor + dlouhodobě působící blokátor kalciového kanálu + β α1 blokátor• -blokátor + β α1 blokátor• ACE inhibitor/AT1 blokátor + dlouhodobě působící blokátor kalciového kanálu• nikdy ne -blokátor a bradykardizující blokátor Ca kanálu β (verapamil, diltiazem)

41b) HYPOTHALAMICKÉ A HYPOFYZÁRNÍ HORMONY, VYUŽITÍ

HORMONY HYPOTHALAMU• produkuje 2 typy hormonů:• releasing hormony, liberiny• inhibující hormony, statiny• pro terapeutické účely se stejně jako hormony hypofýzy vyrábí rekombinantně• I: substituční a stimulační léčba, stimulační testy• hormony ovlivňující sekreci prolaktinu se terapeuticky nevyužívají

SOMATORELIN• faktor uvolňující růstový hormon, GHRH• fyziologicky: udržování stálé sekrece GH• analog: sermorelin - diagnostický test u dětí s podprůměrným růstem, substituce u poruchy sekrece

GH• podání i.v., intranasálně, podkožně• krátký poločas - podání několikrát denně

SOMATOSTATIN• produkce: hypothalamus, další části CNS, GIT, D-buňky pankreatu• sekrece stimulována hladinou IGF-1• funkce: univerzální inhibitor veškeré endokrinní sekrece - GH, tyreotropin, v GIT glukagon i inzulin,

redukce sekrece HCl• snižuje průtok krve splanchnikem - užíván pro terapii akutního krvácení z gastroduodenálního vředu

a u erozivních gastritid• poločas 2-3 min - aplikace kontinuální infuzí

164

• analoga: octreotid, lanreotid - terapie nádorů secernujících VIP, karcinoidu, glukagonomu, pituituárních adenomů

• další indikace: terapie akromegalie, krvácení z exofageálních varixů• poločas 30 min, podání s.c. nebo p.o.

TYREOLIBERIN (TRH)• analog: protirelin - diagnostika poruch štítné žlázy• test: podání - u normálního jedince zvýší TSH, u tyreotoxikózy vůbec• vyšetření sekrece prolaktinu, u akromegalie• podání po mozkomíšním traumatu - možnost zlepšení výsledného stavu• krátkodobé vylepšení depresivních stavů• NÚ: nauzea, kovová pachuť v ústech, závrať, nucení na močení

HORMON UVOLŇUJÍCÍ KORTIKOTROPIN (CRH)• analog: corticorelin - využití pro diferenciální diagnostiku Cushingova syndromu, hyperkortisolismu• výsledky specifičtější než u dexametasonového testu

GnRH - GONADORELIN• analoga: leuprolid, goserelin, nafarelin, buserelin - vyšší afinita k receptorům• podání i.v. nebo nasálně• pro stimulaci sekrece gonadotropinů podání pulsní; kontinuální infuze sekreci inhibuje• I: diagnostika - hypogonadotropní hyopgonadismus/konstitučně opožděná puberta; terapie -

hypotalamický hypogonadismus, stimulace pohlavního vývoje u opožděné puberty, podpora luteinizace při in vitro fertilizaci po ovulaci a implantaci

• biochemická kastrace u mužů s ca prostaty a u žen s endometriózou nebo polycystózou ovarií• NÚ: bolest hlavy, zrudnutí, abdominální bolesti, alergické reakce• při užívání nad 6 měsíců riziko vzniku osteoporózy

HORMONY HYPOFÝZY• adenohypofýza produkuje: • růstový hormon - somatotropin• adrenokorikotropní hormon ACTH• hormon stimulující thyroideu - TSH• hormon stimulující folikuly - FSH• luteinizační hormon - LH• prolaktin• neurohypofýza skladuje hormony produkované neurony - oxytocin a vazopresin

RŮSTOVÝ HORMON• funkce: stimulace normálního růstu, uvolňování somatomedinů (IGF-1 a 2) - regulace metabolismu -

růst organismu před uzavřením růstových chrupavek, stimulace proteosyntézy, lipolýza• poruchy: nanismus, gigantismus, akromegalie• analog: somatotropin - užití u nanismu, poruch růstu u Turnerova syndromu, dlouhodobé terapii

glukokortikoidy, u renální insuficience• podání s.c. 3-6x týdně• u dospělých se používá při těžkých deficitech GH, k terapii katabolických stavů a urychlení hojení

fraktur

ACTH• analog: tetracosactid - vyšší účinnost, menší imunogennost, kratší řetězec

165

• funkce: stimulace prvních fází syntézy všech hormonů kůry nadledvin, vyvolává hyperplazii a hypertrofii kůry nadledvin; lipolýza, hyperpigmentace kůže a sliznic

• I: diagnostika - odlišení primární a sekundární insuficience nadledvin případně v terapii (nemá velké výhody, používají se kortikosteroidy)

TYREOTROPIN• norma: pulsní cirkadiánní sekrece, maximum ve spánku• I: dříve v testech (nyní přesnější TRH test); terapie - u ca štítné žlázy - stimulace žlázy ke zvýšení

příjmu radioaktivního jódu

GONADTROPNÍ HORMONY• FSH - indukce ovulace u infertility při anovulačních cyklech, hypothalamo-hypofyzární

hypogonadismus; nedostatečné zrání corpus luteum• LH - indukce ovulace• menopauzální gonadotropiny - aktivita jako LH a FSH - stejné indikace• hCG - produkován placentou, účinky jako LH• terapie infertility u žen - stimulace produkce progestinů, udržení placenty u chlapců k léčbě

kryptorchismu a pubertas tarda• diagnostika hypogonadismu a kryptorchismu

PROLAKTIN• sekrece kontinuální, inhibována dopaminem, na zpětnou vazbu nereaguje; za běžných okolností

převažuje inhibice sekrece• stimulace sekrece: dráždění bradavky, estrogeny, TRH, GnRH• v terapii se používají inhibitory sekrece prolaktinu• bromokriptin - námelový alkaloid - I: prevence a potlačení laktace, terapie galaktorey, léčba nádorů

hypofýzy secernující prolaktin, terapie parkinsonismu a akromegálie, odvykací režimy závislosti na kokain

• lisurid - dopaminergní účinek, I: Parkinson; NÚ: ortostatická hypotenze, zvracení, bolesti hlavy, ospalost, únava

• tergurid - inhibice sekrece prolaktinu, málo NÚ

OXYTOCIN• funkce: vazba na hladký sval dělohy a myoepiteliální buňky mléčné žlázy - laktace, porod; uvolnění do

CNS - vliv na utváření mateřského chování u žen po porodu; vliv na sexuální chování u mužů, transport spermií urogenitálním systémem

• účinný při jakémkoliv paretnerálním podání, často ve spreji nosní sliznicí• neváže se na plazmatické bílkoviny• odstraňován játry a ledvinami - poločas 5-12 minut• I: stimulace porodu

VAZOPRESIN (ADH)• tři druhy receptorů:• V1 - hladké svaly cév, vyvolávají vazokonstrikci• V2 - antidiuretický účinek; aktivace adenylátcyklázy• další účinky - proagregační, přes V2 mírná vazodilatace (dřív než konstrikce)• impuls k sekreci: zvýšení osmolarity plazmy, hypovolémie• analog: desmopressin - účinnější než přirozený ADH• I: terapie diabetes insipidus, perzistující enuresis nocturna, dif. dg. polyurií, profylaxe krvácení při

hemofilii a von Willebrandově chorobě• terlipressin - selektivní účinek na V1 - výrazný vazokonstrikční a hemostatický účinek

166

• I: krvácení z trávicího nebo urogenitálního traktu - peptický vřed, jícnové varixy, gynekologické operace

• ornipressin, felypressin - vazokonstrikce, indikace v chirurgii• NÚ: dyspepsie, abdominální koliky, obtíže při mikci, hypersenzitivní obtíže, spasmy koronárních

arterií s anginózními obtížemi• antagonista demeclocyclin - terapie při syndromu nadměrné sekrece ADH - otrava vodou, diluční

hyponatrémie

42a) LÉČIVA POUŽÍVANÁ K TERAPII VŘEDOVÉ   CHOROBY   GASTRODUODENÁLNÍ

antiulceróza = léčiva používaná k terapii peptického vředu žaludku a duodena vznik peptického vředu:

nerovnováha mezi tvorbou HCl a protektivních faktorů - hlen, serece bikarbonátu, NO, PGE2 a PGI2

stimulace sekrece: acetylcholin, , gastrin, histamin za syntézu zodpovědná H+/K+ ATPáza - mění vodík za draslík z ECT

HCl nezbytná pro vznik vředu - aktivuje pepsinogen na pepsin - autodigesce sliznice vliv infekce Helicobacter pylori - tvorba amoniaku, vznik ložisek gastritidy se sníženou

odolností vůči autodigesci další vlivy: NSA, kortikosteroidy, kouření, kofein, stres, porucha mikrocirkulace

LÁTKY SNIŽUJÍCÍ SEKRECI HClH2 antihistaminika látky: cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin blok receptorů, inhibice sekrece způsobené gastrinem a ACH zhojí všechny vředy během 4-6 týdnů, po ukončení léčby relapsy NÚ: až po dlouhodobé terapii vysokými dávkami

bolesti hlavy, myalgie, průjem, dyspeptické obtíže, exantémy, reverzibilní vzestup transamináz a koncentrací kreatininu

I: peptický vřed a refluxní ezofagitida k profylaxi poloviční dávky 1x denně na noc

Inhibitory protonové pumpy zástupci: omeprazol, pantoprazol, esomeprazol MÚ: ireverzibilní blokáda protonové pumpy - blokáda sekrece HCl na 4-5 dní do nasyntetizování

nových pump nejlepší účinek po delším lačnění v době maximální stimulace pump - podávají se ráno nalačno FK: rychlá absorpce z GIT, kumulace v kyselém prostředí kanalikulů parietálních buněk žaludku

inaktivace v kyselém prostředí žaludku vysoká vazba na plazmatické bílkoviny degradace v játrech - CYP 2C19 - genetický polymorfismus

NÚ: dyspeptické obtíže, bolesti hlavy, alergie, výjimečně poruchy krvetvorby, snížení koncentrace B12 I: eradikační léčba Helicobacter pylori, peptický vřed žaludku a duodena, refluxní esofagitida,

Zollinger-Ellisonův syndrom - tehdy, když nefungují jiné inhibitory žaludeční sekrece

Selektivní parasympatolytika antagonisté ACH na M1 receptorech, tlumí i uvolňování histaminu z parakrinních buněk užívá se pouze pirenzepin KI: glaukom, hypertrofie prostaty, poruchy mikce

167

LÁTKY CHRÁNÍCÍ SLIZNICI sukralfát - hlinitá sůl sacharózy; výrazný lokální mukoprotektivní účinek

MÚ: vytvoření ochranné vrstvy na sliznici, vazba pepsinu a žlučových kyselin, stimulace tvorby cytoprotektivních prostaglandinů

účinkuje pouze v kyselém prostředí - podává se 1 hodinu před jídlem KI: současné podávání antacid, inhibitorů protonové pumpy, H2 antihistaminika NÚ: vzácně - dyspeptické potíže, zácpa snižuje dostupnost některých současně používaných léčiv - tetracykliny, phenytoin, digoxin,

cimetidin I: peptický vřed, refluxní esofagitida použitelné i na udržovací terapii

sloučeniny bizmutu - citronan bismutitý, salicylan bismutitý antibakeriální účinek na Helicobacter pylori - nutno doplnit ATB a chemoterapeutiky,

stimulace tvorby endogenních prostaglandinů, tvorba ochranné vrstvy na spodině vředu minimální absorpce NÚ: nauzea, zvracení, dyspeptické obtíže adstringentní, mírně antidiaroický účinek

CYTOPROTEKTIVA PGE2, PGI2 - perorálně podávané deriváty, hlavně jako prevence poškození sliznice při dlouhodobém

podávání NSA zástupci: misoprostol, rioprostil, enprostil NÚ: průjem, střevní koliky, flatulence, nauzea, dyspepsie

ANTACIDA látky neutralizující HCl - zvýšení pH žaludečního obsahu, snížení aktivace pepsinogenu, některá tvoří

ochrannou vrstvu na sliznici nebo stimulují tvorbu prostaglandinů hydrogenuhličitan sodný - celkové působení, tvoří CO2 - rozpíná žaludek lokální látky - uhličitan vápenatý, oxid hořečnatý, hydroxyhlinitan hořečnatý, hydroxid hlinitý,

trisilikát hořčíku účinek: úleva při pálení žáhy, dyspeptických potížích a bolesti; účinek krátkodobý I: symptomatická léčba při obtížích typu dyspepsie, pyrózy a při refluxní esofagitidě

ERADIKACE HELICOBACTER PYLORI eradikace = s odstupem měsíce od ukončení léčby nebyla prokázána přítomnost bakterie kombinovaná léčba:

inhibitor protonové pumpy - omeprazol, pantoprazol dvě ATB - claritromycin, amoxicillin, azitromycin, tetracyklinový derivát jedno ATB lze nahradit chemoterapeutikem - metronidazol, ornidazol bizmutová sloučenina

42b) PROTIVIROVÉ LÁTKY; LÉČIVA UŽÍVANÁ K LÉČBĚ U PACIENTŮ S HIV/AIDS (mechanismus účinku, užití, NÚ)

- antivirotika = látky působící proti virovým infekcím na různých úrovních – od vstupu do buňky přes replikaci až po vznik nových virionů

- klasické dělení: podle toho, na jaký druh virových infekcí působí látky působící proti herpetickým virům látky používané proti chřipkovým virům další antivirové látky a mediátory látky proti HIV, antiretrovirová antivirotika – dělí se podle místa zásahu

168

- virus – nebuněčný organismus, nukleová kyselina v bílkovině- terapeutická klasifikace antivirotik:

virocidní látky – látky přímo inaktivující intaktní virus klinicky se nepoužívají – příliš toxické

antivirové látky – inhibice replikace viru – hlavní skupina imunomodulační látky – zvyšují nebo modifikují odpověď hostitele na infekci

- mechanismus účinku antivirových látek: zábrana penetrace viru do buňky nebo následného odpláštění selektivní inhibice enzymů, které jsou specifické pro virovou genomovou replikaci inhibice translace virové mRNA (interferon)

- antivirotika působí na různých místech replikačního cyklu virů: penetrace (vniknutí viru do buňky)

adsorpce viru na receptory buňky vstup virionu do hostitelské buňky odpláštění virionu

replikace tvorba mRNA, produkce virových strukturálních a nestrukturálních proteinů integrace virového genomu do hostitelského chromozomu

vyplavení viru seřazení virionu poblíž membrány hostitelské buňky vyplavení virionů – pomalu pučením nebo rychle při protržení buněčné membrány

ANTIVIROVÉ LÁTKY A MEDIÁTORY1) terapie různých virových infekcí – hepatitida B a C, respirační syncytiální virus, varicella-zoster,

HIV2) imunoglobuliny - okamžitá pasivní imunizace pacienta - inhibice penetrace viru do buněk,

aktivace buněčné odpovědi a komplementua. I: prevence a terapie CMV, HBV, rabies, VZV; případně podpůrná léčba jiných onemocněníb. NÚ: hypersenzitivita, vyrážka, horečka, aseptický meningeální syndrom

3) ribavirina. syntetický guanosinový analog, inhibuje RNA i DNA viryb. MÚ: neznámý, pravděpodobně alterace funkcí mRNAc. FK: forma aerosolu nebo per os (dostupnost asi 65%) - akumulace v erytrocytech, dlouhé

poločasyd. I: terapie vážných RSV infekcí u malých dětí a novorozenců (penumonie, bronchiolitidy),

kombinovaná terapie s IFN u HCV; i.v. účinný na horečku Lassa a adenovirové infekcee. NÚ: podráždění spojivek, vyrážka, po aerosolu dýchací obtíže, po per os hemolytická

anémie i IFN nespavost, deprese, pankreatitidai. teratogenní, mutagenní, embryotoxický - KI u těhotných, u užívajících nutné

zajištění kombinace dvou forem antikoncepce4) lamivudin - analog cytidinu

a. I: terapie HIV infekce, HBVb. MÚ: kompetitivní inhibice DNA-polymerázy a reverzních transkriptázc. FK: dobrá absorpce z GIT, F = 90%, vylučován ledivnami, poločas 5-7 hodind. NÚ: neutropenie, horečka, nespavost, průjmy, vzácně pankreatitida

5) palivizumaba. monoklonální protilátka proti antigennímu místu RSV - inhibice fúze s hostitelskou

membránoub. I: profylaxe před nástupem sezóny RSV infekcí - rizikové děti mladší 2 let s plicním

onemocněním, předčasně narozené dětic. NÚ: bolest v místě vpichu, mírný erytém, bez alergických reakcí

169

Interferony cytokiny, protivirové, imunoregulační, antiproliferační typy:

- leukocytární, odpověď na stimulaci buněk viry nebo bakteriemiα - fibroblastový, stimulován viry a inhibitory RNA a proteosyntézyβ - tvořen NK buňkami a T lymfocytyγ první dva mají výrazný antivirový účinek, třetí imunomodulační účinek

komplexní účinek - inhibice penetrace viru do buněk, odpláštění, syntézy RNA, blok tvorby zánětlivých cytokinů a oxidantů

I: - terapie hepatitidy C, chronických leukémií, Kaposiho sarkomu, maligního melanomu, αfolikulárního lymfomu

NÚ: flu-like syndrom i s myalgií a artralgií; CNS - bolesti hlavy, neschopnost koncentrace, deprese, GIT problémy, snížení fertility - po vyšších dávkách i spontánní potrat, vzácně plicní dysfunkce a KVS účinky (tachykardie, arytmie, infarkt)

LÁTKY PROTI HIV A ANTIRETROVIROVÁ ANTIVIROTIKA6) strategie terapie: cART = kombinovaná antiretrovirová terapie

a. podávání 3 přípravků ze 2 různých skupin - obvykle 2 nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy a 1 inhibitor proteáz; při selhání další kombinace

b. indikace pro zahájení léčby: aktivní AIDS stadium, HIV pozitivní gravidní žena, novorozenec HIV pozitivní matky, akutní retrovirový syndrom, případně postexpoziční profylaxe; oportunní infekce - i v anamnéze

7) zásah: inhibice reverzní transkriptázy, proteázy, integrázy; inhibice vstupu viru do buňky - inhibitory fúze, inhibitory vstupu (málo početné skupiny)

NUKLEOSIDOVÉ INHIBITORY RT (INRT) základ terapie - dva přípravky do trojkombinace NÚ: mitochondriální toxicita - hematotoxicita (zidovudin), neurotoxicita, hepatopatie, laktátová

acidóza, pankreatitidy, hepatomegalie se steatózou jater zidovudin - analog tymidinu,první látka účinná v terapii HIV

FK: prostupuje hematoencefalickou bariérou, presystémová eliminace, vylučování močí NÚ: bolest hlavy, nauzea a zvracení, leukopenie, anémie, nespavost, myositida prodlužuje přežívání, snižuje riziko sekundárních infekcí speciální indikace: těhotné HIV pozitivní, dítě okolo porodu

další: stavudin, didanosin - větší riziko jaterních NÚ a pankreatitidy lamivudin - nejlépe tolerovaný inhibitor, NÚ: bolesti hlavy, únava, nespavost abacavir - výrazné hypersenzitivní projevy

NUKLEOTIDOVÉ INHIBITORY RT jediný zástupce - tenofovir - analog adenosinu

velmi dobře tolerován - NÚ pouze GIT obtíže, vzácně laktacidóza a steatóza podobný jako nukleosidy, kombinovatelný FK: F = 25%, akumulace v tuku, nemetabolizuje se, vylučování ledvinami; podání 1x denně

NENUKLEOSIDOVÉ INHIBITORY RT (INNRT) nevirapin a efavirenz inhibují RT úpravou vazby na aktivních místech - konformační změny, enzymová inaktivace fungují pouze na HIV-1 RT alternativa k proteázovým inhibitorům, případně je lze kombinovat

170

NÚ: exantém, někdy až v podobě Stevens-Johnsonova syndromu, hepatotoxicita, neurotoxicita, teratogenní

efavirenz - poločas až 55 hodin NÚ: raš, CNS účinky - závratě, bolesti hlavy, poruchy spánku, noční můry, halucinace,

teratogenní metabolismus v játrech - velký potenciál interakcí, nelze podávat pacientům s jaterními

poruchami nevirapin - potenciálně fatální jaterní toxicita, závažné kožní reakce; vyrážky, horečka, nauzea,

bolesti hlavy, únava indukuje CYP 3A4

INHIBITORY PROTEÁZY NÚ: dyslipidémie - elevace cholesterolu a triacylglycerolů, lipodystrofie, poruchy glukózové tolerance

až diabetes, poruchy kostního mtabolismu, GIT příznaky - nauzea, průjmy, parestezie, u hemofiliků zvýšené nebezpečí krvácení

inhibice proteázy - enzym nutný pro produkci dospělého infekčního viru a vyplavení virionů saquinavir - účinný, dobře tolerovaný ritonavir - špatně tolerován, pouze na začátku léčby jako induktor ostatních proteáz

GIT nežádoucí účinky silný inhibitor CYP 3A4 a 2D6 - zvyšuje účinek antidepresiv, antiarytmik, opioidů

idinavir - velmi účinný inhibitor bousový NÚ. renální selhání, nefrolitiáza, urolitiáza, hyperbilirubinémie, alopecie

nelfinavir - nejčastěji používaný inhibitor proteáz, nemá vážné NÚ amprenavir - sulfonamid

hodně NÚ - GIT, vyrážka, laktacidóza, křeče, hyperosmolarita, respirační deprese embryotoxický

43a) LÁTKY POUŽÍVANÉ V KARDIOLOGII U AKTUNÍCH STAVŮ (akutní ss, IM, hypertenzní krize)

AKUTNÍ SRDEČNÍ SELHÁNÍ nejčastější příčiny: akutní infarkt myokardu, zhoršení chronického selhání postup terapie:

1. analgetika - opioid, nejčastěji morfin - snižuje bolest, úzkost, dušnost, zklidní pacienta + navodí mírnou vazodilataci

2. diuretika - i.v. furosemid - symptomatická léčba, rychle zmenší otoky případně thiazid nebo spironolacton

3. vazodilatace - základ terapie (snížení zatížení myokadru) - kontraindikována pouez v případě závažné hypotenze

nitroglycerin, isosorbid dinitrát nitroprussid sodný, hydralazin, minoxidil a spol.

4. pozitivně inotropně působící látky - korekce systolické dysfunkce kalciové senzibilizátory, inhibitory fosfodiesterázy III, digoxin (ideální na fibrilaci

síní s rychlou odpovědí komor)5. dobutamin, noradrenalin - udržení krevního tlaku

hypotenze + bradykardie - dopamin

AKUTNÍ INFARKT MYOKARDU1. domácí terapie nebo první pomoc

171

500 mg ASA - rozžvýkat pro rychlejší nástup případně nitrát sublinguálně - pouze pokud není výrazná hypotenze

2. první kontakt duální antiagregace - ASA + clopidogrel antikoagulace - heparin i.v. 5-10 tisíc jednotek analgetika - fentanyl - analgezie, utlumení pacienta (a snížení sympatické reakce), bez

vazodilatačních vlivů -blokátor - metoprolol - zlepšení metabolických poměrů, omezení velikosti ložiska ischemieβ

pozor na bradykardii, AV blokády, hypotenzi a astma nitráty - povolení koronárních spasmů; KI u hypotenze

3. terapie - trombolýza (streptokináza, tPA - v současnosti obsolentní)

HYPERTENZNÍ KRIZE patří mezi urgentní a emergentní stavy příčiny: srdeční selhání, eklampsie, AIM, feochromocytom... základní postup: aplikace antihypertenziva parenterálně - typicky diuretikum + captopril terapie se volí podle příčiny:

CMP - urapidil, enalapril, esmolol; nikdy ne vazodilatace encefalopatie - labetalol, esmolol, enalapril levostranné srdeční selhání: paretnerálně nitráty, furosemid, nitroprussid sodný akutní koronární syndrom - nitrát + -blokátorβ renální insuficience - urapidil, clonidin, jako diuretikum furosemid feochromocytom - α1 antagonisté – doxazosin

43b) LÁTKY PRO LÉČBU EREKTILNÍ DYSFUNKCEEREKTILNÍ DYSFUNKCE vyvolána léčivy (antipsychotika, antidepresiva, antihypertenziva), psychiatrickým nebo cévním

onemocněním, vyskytuje se obecně i u mužů středního a vyššího věku; organické příčiny - diabetická neuropatie, pánevní arteriální onemocnění; i psychologické faktory

Přehled látek látky dráždící močový měchýř a močové cesty - tzv. španělské mušky muškátový ořech směsi obsahující strychnin nebo olovo historicky podávány přírodní látky - ženšen, káva alkohol - zvyšuje žádostivost, snižuje výkonnost kanabinoidy - uvolnění inhibice yohimbin - antagonista α2 receptorů

účinek pravděpodobný, ale při zkoušení u několika jedinců ne zcela přesvědčivý apomorphin

agonista dopaminových receptorů při subkutánním podání vyvolá u mužů erekci NÚ: velmi silné emetikum užití v sublinguálních formách - při opakovaném užití vzniká na emetický účinek tolerance

injekce vazodilatačních látek přímo do corpora cavernosa - papaverin, případně v kombinaci s phentolaminem, stejně funguje i PGE1 - alprostadil

alternativou je transuretrální aplikace možnost priapismu

lékem volby perorálně podávané přípravky - sildenafil a spol mechanismy: relaxace corpus cavernosum - agonisté zvládnou i bez zachování inervace

172

Inhibitory fosfodiesterázy V zástupci: sildenafil; podobné tadalafil, vardenafil, zaprinast - jiné FK vlastnosti MÚ: zvýšení hladiny cGMP - inhibice rozkladu fosfodiesterázou, isoenzymem V

výsledek: relaxace hladkého svalstva corpora cavernosa - dovolí vtok krve podmínka: neporušená parasympatická inervace a aktivní syntéza oxidu dusnatého

fyziologický mechanismus: na podnět z necholinergních, neadrenergních neuronů dojde k syntéze oxidu dusnatého

nefunguje při poškození páteře a dalších poruchách inervace, ztrátách libida; nestačí sám na vyvolání erekce bez sexuální stimulace

selektivní inhibitor na izoenzym fosfodiesterázy V forma III- kontrola kontraktility myokardu forma IV - v sítnici, změny mohou vést k poruchám barevného vidění

další účinky: vazodilatace v arteriích i vénách, antiagregační působení - klidové snížení krevního tlaku - bez přímého vztahu k dávce a plazmatickým koncentracím; potenciace při kombinaci s nitráty - současné podávání je kontraindikováno

FK: působí až po dobu 4 hodin, po 2 hodinách odezva mírně klesá oficiálně účinek trvá okolo 60 minut podání per os - maximum za 30-120 minut - užití 1 hodinu před aktivitou metabolismus 3A4 - indukována carbamazepinem, rifampicinem, barbituráty; inhibice

makrolidy, imidazoliny, cimetidinem8) NÚ: hypotenze, bolesti hlavy, vzrušení, ojediněle poruchy vidění (KI u pacientů s dědičnou

poruchou sítnic - retinitis pigmentosa)

44a) ANTIBIOTIKA PRO SPECIÁLNÍ POUŽITÍ (protistafylokoková, proti anaerobům, legionelám, chlamydiím a   pseudomonádám).

antibiotika, která jsou účinná proti obzvláště obtížným patogenům - rezistentní stafylokoky, pseudomonády a spol.

často i širokospektrá ATB použití je omezeno na konkrétního patogena s prokázanou ciltivostí - prevence vzniku

rezistence

Antibiotika proti stafylokokům onemocnění: pyodermie, ranné infekce, pneumonie, osteomyelitidy, alveolitidy, sepse s bakteriemií terapie: vždy zahájit až po kultivaci a zjištění citlivosti (vyjma akutních stavů)

první volba: oxacilin, případně cefalosporiny I. generace nebo makrolidy u lehkých forem stačí per os makrolidy nebo likosaminy (zejména u infekcí kostí)

MRSA - vankomycin, případně rifampicin - v komibnaci při infekci plic linezolid - lépe proniká do plicní tkáně než vankomycin

GISA - streptograminy

ATB na legionely Legionella pneumophila - G- tyčka, IC parazit; způsobuje pneumonie nebo Pontiackou horečku terapie:

makrolidy - azitromycin, klaritromycin fluorochinolony - ofloxacin, ciprofloxacin podání parenterálně, poměrně vysoké dávky

Chlamydie obligátní IC parazit bez schopnosti vlastního metabolismu

173

druhy: trachomatis - uretritida, prostatitida, konjunktivitida psittaci -psitakóza pneumoniae - intersticiální pneumonie, hlavně u mladých osob

terapie: doxycyklin makrolidy fluorochinolony

Pseudomonády G- aerobní nosokomiální patogen infekce DC, močových cest, popálenin, osteomyelitidy terapie: vždy kombinovaná

peniciliny - piperacilin cefalosporiny - ze III. generace ceftazidim, ze IV. cefepim aminoglykosidy - amikacin karbapenemy monobaktamy fluorochinolony - ofloxacin, ciprofloxacin v případě rezistentní infekce polymyxin a colistin - vysoce toxické detergenty

44b) ANTITUSIKA A EXPEKTORANCIA, dekongesciaANTITUSIKA léčiva tlumící kašel I: neúčinný kašel, vyčerpání pacienta, tlumení reflexu při diagnostických nebo terapeutických

zásazích, suchý a dráždivý kašel podávají se pouze nezbytně nutnou dobu

ANTITUSIKA KODEINOVÉHO TYPU MÚ: snížení citlivosti centra pro kašel - účinkují centrálně

kombinace s analgetickým účinkem, ve vyšších dávkách tlumí dechové centrum antagonista: naloxon účinnější než nekodeinová antitusika NÚ: při delším podávání vznik závislosti codein - derivát morfinu

účinné antitusikum s analgetickým účinkem KI: obtížná expektorace u CHOPN, kombinace s MAO NÚ: zácpa, nauzea, zvracení, útlum dechového centra, retence moči, palpitace, mióza;

ovlivnění pozornosti - sedace nebo euforie zvyšuje analgetický účinek NSA

ethylmorfin - polosyntetický derivát morfinu se silným antitusickým účinkem ve vyšších dávkách analgetický I: spontánní pneumotorax, hemoptýza, diagnostické výkony účinek zesilují TCA a parasympatomimetika

folcodin derivát kodeinu - silnější antitusický účinek, méně NÚ, menší pravděpodobnost vzniku

závislosti netvoří morfin jako produkt rozpadu projde dopingovými testy dlouhý poločas rozpadu

dextromethorphan

174

syntetický, dobře tolerovaný nemá analgetický účinek, netlumí dechové centrum, nevyvolává zácpu, bez závislosti KI: astma, děti do 2 let rychlý nástup, dlouhodobý účinek

NEKODEINOVÁ ANTITUSIKA syntetické látky mechanismus působení

centrální - butyramát, pentoxyverin, clobutinol; nemají analgetický účinek, netlumí dechové centrum, nevzniká léková závislost

periferní - prenoxidiazin; bronchodilatace a lokálně anestetický účinek na sliznici některé mají účinek kombinovaný

butamirát - dobře účinný, velmi dobře tolerován KI: gravidita, laktace NÚ: vzácně - nechutenství, nauzea, GIT obtíže možno podat i dětem působí centrálně, mírný bronchodilatační účinek

benzonatát - podobný butamirátu dropropizin - podobný butamirátu, i na hemoptýzu a pneumothoraxu; ne u těžších poruch jater levodropropizin - bronchoskopie pro utlumení kašlacího reflexu pentoxyverin - nižší antitusická účinnost

KI: respirační insuficience, glaukom, hyperplazie prostaty, děti, gravidita NÚ: ospalost, sedace použití per os i per rectum

prenoxdiazin - nižší účinnost, riziko závislosti; i na přípravu k vyšetření clobutinol

perorální i injekční formy I: arteficiální pneumotorax, kuřácký kašel, pleurální punkce, vyšetření plic NÚ: GIT obtíže, poruchy bdělosti

diphenhydramin - H1 antihistaminikum se sedativním anticholinergním účinkem MÚ: tlumí centrum pro kašel, uvolňuje křeč malých bronchů, tlumí nosní sekreci a sekreci slz I: záchvatovitý kašel při onemocnění HCD, akutní i chronická bronchitida, kuřácký kašel,

pertuse KI: astmatický záchvat, glaukom, gravidita, vředová choroba, poruchy mikce NÚ: ospalost, nauzea, alergické reakce, fotosenzitivita, poruchy krvetvorby

EXPEKTORANCIA léčiva, která usnadňují odstraňování hlenu z dýchacích cest dělí se podle mechanismu účinku na mukolytika, sekretolytika a sekretomotorika neměla by se podávat současně s antitusiky - riziko stagnace hlenu, vznik infekcí podání per os

MUKOLYTIKA A SEKRETOLYTIKA mukolytika - snížení viskozity hlenu ovlivněním fyzikálně-chemických vlastností sekretolytika - stimulace bronchiálních žlázek - zvýšením množstvím produkce hlenu snižují jeho

viskozitu acetylcystein

MÚ: redukce disulfidových vazeb, inhibice proteáz, odklízení volných radikálů podání per os, účinek nastoupí za 2-3 dny NÚ: GIT obtíže, cefalgie, tinitus, alergické kožní reakce, bronchospasmus lze užít jako donor SH skupin při intoxikaci paracetamolem

175

carbocystein - podobný acetylcysteinu, stabilnější KI: akutní vředová choroba, akutní cystitida a glomerlonefritida

mesna - uvolnění nosu při sinusitidách vyvolává bronchospasmus - KI při astmatu, astenie bránice podání inhalačně, intrabronchiálně, intranasálně využití v onkologii - snížení urotoxicity cytostatik

erdostein - mukolytikum, protizánětlivé účinky, vychytává radikály ambroxol - metabolit bromhexinu

mukolytikum, výrazný sekretolytický účinek, urychlení sekrece surfaktantu - snižuje adhezi hlenu k dýchacím cestám

zvýšení průniku antibiotik do plicní tkáně, podílí se na snížení bronchiální hyperreaktivity KI: gravidita, laktace, vředová choroba v infuzi jako profylaxe respirační tísně u novorozenců prekurzor bromhexin - při dlouhodobém užívání může způsobit atrofii sekrečních buněk

deoxyribonukleasa - enzym štěpící nebuněčnou DNA - způsobuje zvýšenou viskozitu hlenu u pacientů s cystickou fibrózou

KI: děti do 5 let, gravidita, laktace NÚ: alergické kožní reakce aplikace inhalačně další indikace: čištění hnisavých, povleklých ran a vředů

tyloxapol - detergent; jako expektorans se nepoužívá

SEKRETOMOTORIKA usnadnění transportu hlenu a vykašlávání - zvýšení aktivity řasinkového epitelu látky: -sympatomimetika, rostlinné silice - menthae piperitae etheroleum, anisi etheroleum, pini β

milionis entheroleum, eucalypti etheroleum

DALŠÍ EXPEKTORAČNĚ PŮSOBÍCÍ LÉČIVA emetin - v subemetických látkách způsobuje zvýšení salivace a motoriky bronchů kalii iodidum - jód se vylučuje žlázkami a stimuluje sekreci žlázek; antiseptické působení bromoform, ammonium chloratum guaifenesin - centrální myorelaxace, anxiolýza, expektorace, velmi mírný antitusický účinek

centrální účinek - tlumí i psychogenní kašel KI: mystenia gravis, myastenické syndromy negativní vliv na pozornost

DEKONGESTIVA- používají se látky s vyšší lipofilitou (snadnější průchod sliznicemi)- především imidazolové deriváty (imidazoliny mají zvýšenou afinitu k alfa1 receptorům)- často kombinace s antihistaminiky- nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin, xylometazolin

45a) AMINOGLYKOSIDY stará, hojně užívaná nemocniční antibiotika spektrum: baktericidní účinek na většinu G- bakterií snaha snížit toxicitu: dávkování jednou denně, výrazný postantibiotický efekt

intermitentní podávání snižuje nefrotoxicitu výjimka: endokarditidy, infekce imunosuprimovaných - podání 2-3x denně nárazová dávka podle distribučního objemu

úzké terapeutické rozmezí - monitorování plazmatických hladin, úprava dávkování podle clearance kreatininu

176

FK: hydrofilní látky, špatný průnik biologickými membránami - pouze parenterálně per os jenom pro selektivní dekontaminaci GIT malá vazba na plazmatické bílkoviny průnik do tělních tekutin a do tkání špatný, do liquoru vůbec vylučují se ledvinami poločas cca 2 hodiny složitá kinetika, hluboké kompartmenty

MÚ: inhibice syntézy bílkovin - vazba na 30S podjednotku, inhibice vazby aminoacyl-tRNA; celkový mechanismus složitější

spektrum: G- mikrobi - escherichie, klebsiely, yersinie, pseudomonády, salmonela; z G+ stafylokoky, listerie, Franciscella tularensis

rezistence: pomalu - racionální politika, rotace antibiotik preferenční použití gentamicinu při objevení rezistence přesun na amikacin velká rezistence u enterokoků - pouze v kombinaci s peniciliny

FD: rychlý nástup baktericidního účinku účinek závislý na koncentraci - nutno dosáhnout co nejrychleji co nejvyšších koncentrací využití postantibiotického efektu

NÚ: nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicta - závisí na plazmatických koncentracích

STREPTOMYCIN antituberkulotikum; navíc lékem volby pro terapii tularémie, brucelózy, vozhřivky; s ampicilinem pro

terapii endokarditidy způsobené viridujícími streptokoky nebo enterokoky podání výhradně i.m.

GENTAMYCIN základní ATB skupiny spektrum klasické, všechny anaeroby jsou rezistentní FK: aplikace i.m.; hůř proniká membránami

distribuce zejména v ECT vylučování močí, zejména glomerulární filtrací malé množství setrvává v ledvinách a vnitřním uchu poločas cca 3,5 hodin; zkrácení u popálenin, febrilie, anemických nemocných, prodloužení u

anurie odstranitelný dialýzou

KI: těhotenství, nedonošené děti, novorozenci NÚ: nefrotoxicita, ototoxicita (poruchy sluchu), kurareformní účinky (lze antagonizovat

neostigminem), purpura, horečka, kožní alergické projevy, bolesti hlavy, nauzea, zvracení, ospalost, změny krevního obraze, hyperbilirubinémie, zvýšení transamináz, změny krevního tlaku

riziko superinfekce zvýšení nefrotoxicity - současné podání diuretik, myorelaxancií a některých

antimikrobiálních látek I: infekce G- tyčkami, sepse, peritonitidy, endokarditidy, infekce kostí a kloubů, močové infekce,

infekce měkkých tkání, brucelóza, tularémie

AMIKACIN antibiotikum vyhrazené pro léčbu infekcí kmeny rezistentními na gentamycin vyšší dávkování

177

45b) ANXIOLYTIKA léky používané k terapii úzkostných poruch: poruchy, jejichž hlavním příznakem je úzkost a panický

strach fobické úzkostné poruchy generalizovaná úzkostná porucha obsedantně kompulzivní porucha reakce na závažný stres - akutní reakce na stres, posttraumatická stresová porucha disociativní poruchy somatoformní poruchy

pravidelně užívány cca 10% populace patogeneze úzkostných poruch: účast 3 mediátorů- serotonin, GABA, noradrenalin - GABA projevy

tlumí, serotonin a noradrenalin vyvolávají mechanismus působení:

přes GABA receptorový systém - benzodiazepiny, účinek hned po aplikaci serotoninergní systém - účinek nastupuje až po 1-5 týdnech pravidelné aplikace

selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) SNRI - venlafaxin - serotonin a noradrenalin agonisté 5-HT1A receptoru (buspiron)

ostatní - barbituráty, sedativní antihistaminika, meprobamát ovlivnění periferních projevů úzkosti - -blokátoryβ

BENZODIAZEPINY společná struktura - sedmičlenný kruh s benzenovým jádrem a substitucemi MÚ: ovlivnění GABAA-receptorového komplexu

vlastní vazebné místo - alostericky zvyšují afinitu receptoru k GABA účinky sedativní, hypnotické, anxiolytické, myorelaxační, amnestické, antikonvulzivní antagonista benzodiazepinových receptorů flumazenil - antidotum receptor má dva typy:

BZD1 - sedativní, hypnotické a anxiolytické účinky BZD2 - antikonvulzivní, myorelaxační účinky většina benzodiazepinů působí na obou typech receptoru

FK: výborná biologická dostupnost (skoro 100%), maximální plazmatická koncentrace do 1 hodiny, vysoká vazba na plazmatické bílkoviny

značně lipofilní - prostup do CNS, kumulace v tukové tkáni, prostup placentární bariérou i do mateřského mléka

distribuční objem 1l/kg metabolismus: oxidace CYP 450, konjugace s kys. glukuronovou, vylučovány ledvinami

podle délky účinku: krátkodobě účinné: midazolam, oxazepam, triazolam - 2-5 hodin střednědobě účinné: flunitrazepam, alprazolam, lorazepam, bromazepam, temazepam - 6-

12 hodin dlouhodobě účinné: chlordiazepoxid, diazepam, flurazepam, medazepam, prazepam,

clobazam - 15-70 hodin nežádoucí účinky

toxicita při předávkování - prodloužení a prohloubení spánku, riziko na KVS a DS minimální; při kombinaci s alkoholem riziko útlumu dýchání

při běžném dávkování - ospalost, zmatenost, anterográdní amnézie, poruchy koordinace (nikdy ne při řízení!)

dlouhodobě tolerance a závislost - riziko roste s délkou terapie při přerušení terapie - úzkost, nespavost, tělesné projevy - třes, závratě, tachykardie,

psychomotorický neklid, bolesti hlavy, křeče

178

u dětí paradoxní reakce - excitace, zamtenost, agresivita zástupci:

diazepam - nejčastěji používaný, vhodný pro všechny indikace FK: rychlá resorpce, maximum hladin za hodinu, účinek za 15 min, vysoce vázán na

bílkoviny; eliminace pomalá, poločas 24-48 hodin (prodloužen u starých osob) perorálně i parenterálně (status epilepticus)

alprazolam - anxiolytikum; ve vyšších dávkách i antidepresivní účinky, i na panickou poruchu

oxazepam - anxiolytikum, využití u léčby alkoholové závislosti; vhodný pro starší osoby - slabá sedace, neakumuluje se, neovlivňuje kognitivní funkce

nitrazepam - silné hypnotikum, slabé anxiolytikum; kumuluje se při poruše jaterních funkcí flunitrazepam - dlouho působící analog nitrazepamu; riziko závislosti - psychotropní látky

skupiny II triazolam - krátkodobě působící hypnotikum, při jednorázové aplikaci se nekumuluje, účinek

není dlouhodobý; riziko poruch paměti, vyvolává agresivní chování midazolam - rozpustný ve vodě - lze parenterálně; využití jako krátkodobé sedativum, má

slabé analgetické účinky (analgosedace) clonazepam - výrazné antikonvulzivní účinky; perorálně i parenterálně; i anxiolytikum a k

profylaxi periodických afektivních psychóz

OSTATNÍ ANXIOLYTIKA SSRI, SNRI - dlouhodobá léčba úzkostných poruch - fobie, panická porucha, generalizované úzkosti,

obsedantně kompulzivní porucha barbituráty - první léčba úzkostí, přes GABA komplex

řada NÚ - indukce CYP 450, riziko závislostí, malá terapeutická šíře meprobamát - výrazná sedace a myorelaxace; riziko závislostí, ovlivnění psychomotorických

funkcí, prokonvulzivní, s alkoholem tlumí CNS agonisté serotoninových 5-HT1A receptorů - buspiron - pomalý nástup

NÚ: nausea, závratě, bolesti hlavy, neklid nevzniká závislost

anxiolytický účinek v experimentu mají i antagonisté serotoninových 5-HT3 - receptorů - ondansetron, zacoprid

guaifenesin - anxiolytický, myorelaxační, expektorační

46a) SPASMOLYTIKA GIT A LÉKY OVLIVŇUJÍCÍ STŘEVNÍ MOTILITU, SPASMOANALGETIKA

PROKINETIKA látky, které selektivně stimulují hladkou svalovinu v trávicím ústrojí účinek: urychlení vyprazdňování žaludku, tlumení nauzey a zvracení, brání refluxu žluči do žaludku,

urychlení střevní pasáže pozitivní vliv na hojení peptických vředů odstraňují pocit plnosti a talku v epigastriu, škytavku urychlení pasáže využitelné v diagnostice pro podávání kontrastních látek

látky: metoclopramid, domperidon - antagonisté D2 receptorů cisaprid - antagonista D2, blokátor acetylcholinesterázy jako vedlejší účinek se i u erytromycinu a makrolidových ATB

179

SPASMOLYTIKA TRÁVICÍHO ÚSTROJÍ funkce: uvolnění spasmů v trávicím ústrojí MÚ:

neurotropní - přes receptory vegetativního nervového systému; působí pouze na GIT myotropní - přímo ovlivňují buňky hladkého svalstva; vliv na GIT i na cévy

NEUROTROPNÍ SPASMOLYTIKA parasympatolytika a anticholinergika parasympatolytika

zástupce: atropin spasmolýza GIT, zajišťují pohyb a promíchávání tráveniny; nespolehlivý vliv na svěrače látky s terciárním dusíkem NÚ: průnik do CNS - stimulace až excitace, mydriáza, cykloplegie, vzestup nitroočního tlaku

anticholinergika látky s kvartérním dusíkem - oniové báze účinek antimuskarinový i antinikotinový - kompetní spasmolýza včetně svěračů velmi intenzivní účinek - syndrom mrtvého břicha FK: špatná absorpce po p.o. podání, špatný průnik přes membrány; pro rychlý účinek

paranterálně otilonium - malá absorpce, distribuce ve stěně tlustého střeva fenpiverin - spasmolyticky působící přípravky

I: syndrom dráždivého tračníku, poruchy tenze a motility GIT při spasmech hladké svaloviny

MYOTROPNÍ SPASMOLYTIKA MÚ: látky blokující pomalé vápníkové kanály, látky aktivující draslíkové kanály, stimulace tvorby

oxidu dusnatého, zvýšení aktivity adenylylcyklázy (tvorba cAMP a cGMP), inaktivace proteinkinázy (fosforylace myosinu); u některých látek lokálně anestetické účinky, případně ovlivnění opioidních receptorů

papaverin - alkaloid opia účinek: spasmolýza hladkého svalstva cévního i mimocévního podání perorální i parenterální I: i.v. podání - vazodilatace při embolii - vede k poklesu krevního tlaku, bradykardii, vniku

arytmií (KI u poruch rytmu a AV blokád) KI: glaukom, intrakraniální hypertenze

drotaverin - podobný papaverinu, výrazně vyšší myotropní účinek I: spasmy cév v oblasti vnitřního ucha a oka

alverin - účinnější; pomalá a neúplná absorpce I: dráždivý tračník, divertikulární nemoc, spastické stavy, střevní dyskomfort (meteorismus,

flatulence) při i.v. podání arytmogenní účinky a hypotenze KI: paralytický ileus

SPASMOANALGETIKA kombinované přípravky, pro krátkodobou intenzivní léčbu kombinace s analgetikem - metatmizol, paracetamol, kodein

typická kombinace: metatmizol, fenpiverin, pitofenon při intenzivních bolestech opioidy (pethidin, tramadol)

podávání parenterálně I: bolesti se spasmem hladkého svalstva - biliární a renální kolika, spasmoanalgezie před

instrumentálním vyšetřením, spastická dysmenorea, kontrola bolesti při gynekologických operacích

180

KARMINATIVA slabě spasmolyticky účinné rostlinné silice - heřmánek, anýz, fenykl, kmín forma aromatických vod (aqua carminativa) nebo čajů usnadnění odchodu střevních plynů

DEFLATULENCIA látky proti nadměrné tvorbě a hromadění plynů v GIT polymerní silikonové sloučeniny, nevstřebávají se - účinek pouze lokálně ve střevě simeticon - silikonový olej, snižuje povrchové napětí I: orální endoskopie - brání napěnění sekretu; obtíže při nadýmání, pocit plnosti a napětí v epigastriu

46b) HORMONY KŮRY NADLEDVIN (f-dyn účinky, indikace, NÚ); INHIBITORY ADRENÁLNÍ BIOSYNTÉZY

KŮRA NADLEDVIN tři zóny:

zona glomerulosa - produkce mineralokortikoidů zona fasciculata - glukokortikoidy zona reticularis - androgenní, estrogenní a gestagenní steroidy

řízena hormony hypothalamu a hypofýzy účinek hormonů: vliv na IC receptory - regulace genové transkripce hormon si jsou strukturálně podobné - mají aktivitu na více receptorech

př. glukokortikoidy mají i mineralokortikoidní aktivitu glukokortikoidní receptory jsou vysoce selektivní! specificita mineralokortikoidní odpovědi dána enzymatickou bariérou - likvidace

glukokortikoidů po vstupu do buňky účinky hormonů:

permisivní - v klidu; usnadňují účinky jiných hormonů aktivační - při stresových situacích

glukokortikoidy - viz otázka 17b

MINERALOKORTIKOIDY fce: regulace vodního a elektrolytového metabolismu přirozený hormon: aldosteron, v malém množství deoxykortikosteron účinky: exkrece draslíku, reabsorpce sodíku nadměrná sekrece: Connův syndrom - retence vody a sodíku, deplece draslíku - hypokalémie,

alkalóza, hypertenze regulace sekrece: kalémie, hladina angiotenzinu II MÚ: IC receptor - aktivace genu pro Na+/K+ ATPázu - víc pump v bazolaterální membráně, víc

sodíkových kanálů v luminální membráně - aktivace spících kanálů klinické použití:

substituční terapie u primárního nebo sekundárního hypoaldosteronismu přípravek: fludrocortison - vysoce účinný, bez glukokortikoidní aktivity

deoxykortikosteron - přirozený prekurzor aldosteronu, kontrolován ACTH - zvýšená hladina při kongenitální hyperplazii nadledvin nebo ca nadledvin

NÚ: retence vody a sodíku, hypokalémie, hypertenze, otoky

ANTAGONISTÉ ADRENOKORTIKOIDNÍCH HORMONŮInhibitory syntézy a antagonisté glukokortikoidů metyrapon - blok -hydroxylace na C11 - blok syntézy hydrokortisonu a kortisonuβ

po aplikaci se výrazně zvyšuje hladina ACTH

181

I: testování funkční rezervy systému hypothalamus-hypofýza-nadledviny, krátkodobá terapie hyperkortikalismu

trilostan - blok časné fáze syntézy všech kortikoidních hormonů I: Cushingův syndrom, hyperaldosteronismus

aminoglutenthimid - inhibitor aromatáz I: medikamentózní adrenektomie při hyperfunkčních adrenokortikoidních syndromech a

metastazujcím ca prsu mitotan - blok syntézy hydrokortisonu - vyvolává atrofii nadledvin

I: pouze karcinom nadledvin NÚ: deprese, třesy, ataxie, horečka, GIT obtíže

ketoconazol - inhibitor syntézy glukokortikoidů a androgenů I: Cushingův syndrom různé etiologie NÚ: gynekomastie, poruchy jaterních funkcí interakce s H1 antihistaminiky - kardiotoxicita, ventrikulární tachykardie

Antagonisté mineralokortikoidů spironolakton

kompetitivní antagonista aldosteronu I: terapie primárního hyperaldosteronismu, diagnostický průkaz hyperaldosteronismu,

terapie hirsutismu u žen, diuretikum šetřící draslík v subdiuretických dávkách k terapii srdečního selhání NYHA II-IV - příznivý vliv na funkční

stav, kvalitu života a mortalitu (blokáda růstového působení)

47a) ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY OVLIVŇUJÍCÍ HLADINU LÉČIVA V USTÁLENÉM STAVU - ELIMINAČNÍ KONSTANTA, ELIMINAČNÍ POLOČAS, TOTÁLNÍ CLEARANCE LÉČIVA, RENÁLNÍ A NERENÁLNÍ CLEARANCE

CLEARANCE definice: objem biologické tekutiny (krev/plazma), který bude kompletně očištěn od látky za jednotku

času důležitá pro dlouhodobé podáván léčiva konstantní hodnota pro kinetiku prvního řádu; u kinetiky nultého řádu proměnlivá aditivní veličina - sčítá jednotlivé cesty eliminace: Cl = Clrenální + Clnerenální (játra, plíce, kůže...) možnosti výpočtu clearance:

Cl = dávkovací rychlost/Css - praktické využití pro výpočet dávkovací rychlosti Cl = dávka/AUC - pro jednotlivou dávku léčiva s kinetikou prvního řádu a F=100%

AUC - plocha pod křivkou plazmatických koncentrací, koncentrace léčiva v plazmě jako funkce času

AUC = ∫0

∞

c (t ) dt

Cl = Ke * Vd - pro jednokompartmentový model s kinetikou prvního řádu Cl = rychlost eliminace/C

pro kinetiku nultého řádu platí: Cl = Vm / (Km + Cp) Vm - maximální rychlost eliminace Km - plazmatická koncentrace, při níž je rychlost eliminace rovna polovině maximální

rychlosti Cp - plazmatická koncentrace

182

renální clearance výpočet: Cl = Vu * Cu/C

jaterní clearance kde Q je průtok krve játry a zbytek vzorce E = extrakční poměr výpočet: Cl = Q * (Cin - Cout)/Cin

ELIMINAČNÍ POLOČAS čas nezbytný k tomu, aby koncentrace léčiva poklesla na polovinu výchozích hodnot sekundární parametr - hodnota závisí na Cl a Vd

výpočet: T1/2 = 0,7 * Vd/Cl T1/2 = ln 2/Ke

usnadňuje odhad nástupu ustáleného stavu při opakovaném podání léčiva (ustálený stav - rovnováha mezi přívodem a eliminací léčiva)

není-li podána nárazová dávka, ustálený stav nastává po 4-5 poločasech léčivo s kinetikou 1. řádu bude zcela eliminováno po 7 poločasech (z 95 % po5)

využití: odhad nástupu ustáleného stavu odhad kumulace léčiva - poměr T1/2 a intervalu dávkování odhad času potřebného k poklesu z C1 na C2: T = (1/0,7) * T1/2 * ln C1/C2

ELIMINAČNÍ KONSTANTA relativní podíl látky vyloučené za jednotku času př. Ke = 0,01/min - za minutu se vyloučí 1% látky parametr kompartmentového modelu pro kinetiku nultého řádu = absolutní množství látky, které se vyloučí za jednotku času

STEADY STATE ustálená úroveň koncentrací pro terapii je důležité udržovat koncentraci léčiva na ustálené hladině v oblasti Cter pro udržení ustálené koncentrace je zásadní parametr clearance: pro stálou koncentraci musím

dodávat tolik léčiva za jednotku času, kolik se z organismu eliminuje dávkovací rychlost: dávkovací rychlost (g/čas) = Css * Cl

47b) LÉČBA ZÁVISLOSTI NA NIKOTINU, KOUŘENÍ A LÉKOVÉ INTERAKCE

NIKOTIN alkaloid tabáku - Nicotiana tabacum FK: dobrá absorpce sliznicemi - ústa, dýchací cesty

prochází membránami včetně hematoencefalické stimulace vegetativních ganglií, ve vysokých dávkách depolarizační blokáda

stimulace senzorických receptorů - mechanoreceptory, chemoreceptory v karotidách zvýšení motility GIT i sekrece stimulační vliv na CNS - přes centrální nikotinové receptory, excitace, případně křeče

při dlouhodobém užívání se zmnoží inhibice MAO A, B - zvýšení hladin dopaminu a noradrenalinu

aktivace dopaminergní transmise - zvýšení iniciativy, spontaneity při mírném užívání přechodné zvýšení mentální výkonnosti zvýšení syntézy a uvolňování endorfinů - vznik závislosti - nejprve psychosociální, později i fyzická

(opiátového typu) akutní intoxikace: vzácná, kouřením nelze dosáhnout

183

nevolnost, zvýšená salivace, abdominální bolesti, zvracení, průjem, poruchy vidění, zmatenost, zvýšení tlaku, arytmie, dýchací obtíže

smrt selháním dýchání CNS: křeče, kóma, zástava dechu

chronická intoxikace: ca plic, rozvoj ICHS, iktus, cévní obliterace odvykací léčba:

substituce nikotinu - náplasti, žvýkačky, pastilky prevence abstinenčních příznaků hladiny na hranici intoxikace - po vykouření cigarety nastupuje nevolnost

bupropion - inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu, antidepresivní a anorektické účinky

NÚ: zvýšení křečové pohotovosti vareniklin - parciální agonista nikotinových receptorů

vhodný pro terapii silnější závislosti funguje jako částečný agonista, uvolní neurotransmitery nikotin z cigaret neúčinný, receptor obsazen - není chuť na cigaretu

KOUŘENÍ A LÉKOVÉ INTERAKCE PAU - indukce CYP 1A2

snížení účinku psychofarmak, teofylinu, warfarinu, antiarytmik FD interakce: dány aktivací sympatiku

snížení účinku -blokátorůβ snížení účinku benzodiazepinů - menší sedace, opioidů - menší analgezie snížení citlivosti k inzulinu

nikotin se metabolizuje přes CYP 2A6 pomalí a rychlí metabolizéři - jiný počet cigaret nutný pro dosažení účinku, pomalí rychleji

odvykají, menší intenzita závislosti při ukončení kouření je třeba monitorovat dávky a upravit terapii - indukované enzymy se vrací k

normálu, FD vlivy mizí (typicky antipsychotika, warfarin)

48a) PSYCHOSTIMULANCIA (POUŽITÍ, LÉKOVÁ ZÁVISLOST) A NOOTROPIKA

NOOTROPIKA - viz otázka 9a)

PSYCHOSTIMULANCIA

- psychostimulancia = psychomotorická stimulancia a psychotomimetické látky psychomotorická stimulancia - stimulační působení na psychické funkce a chování –

aktivita, euforie, snížení pocitu únavy I: anorektika, léčba narkolepsie, léčba hyperkinetického syndromu u dětí, dechová

stimulancia psychotomimetika – narušení kognitivních funkcí, stav podobný psychóze; nemají

terapeutické použití

PSYCHOMOTORICKÁ STIMULANCIA- amfetamin a příbuzné látky

deriváty phenyletylaminu (jako endogenní katecholaminy); jinou strukturu má kokain zástupci amfetamin, metamfetamin (pervitin), MDMA (extáze), ephedrin, phentermin,

sibutramin

184

efekt podle chemické struktury – bez substituce na benzenu psychomotorický efet, substituované i psychotomimetický

MÚ: stimulace výdeje katecholaminů v CNS – centrální i periferní stimulace+ ve vyšších dávkách blokují zpětné vychytávání katecholaminů a MAO

centrální účinky – zrychlení psychomotorického tempa, zvýšení vigility, euforie, snížení potřeby spánku, analeptické účinky (stimulace dechového a vazomotorického centra), anorektické účinky

periferní účinky – zvýšení TK, tachykardie, inhibice GIT motility, zvýšení svalového napětí, mydriáza, bronchodilatace, pocení, zvýšení napětí žvýkacích svalů

neklid, zmatenost, snížená kvalita mentálního výkonu NÚ: zvýšení TK – riziko CMP, IM, nekrózy myokardu; tachykardie a arytmie, hypertermie,

absence pocitu žízně a dehydratace chronicky: neurotoxicita (deplece mediátorů), toxická psychóza (paranoidní stavy,

změny nálady, halucinace; podobná schizofrenii) tolerance rychle, vznik závislosti

po vysazení: dlouhý spánek, nadměrná chuť k jídlu, letargie, deprese, úzkost, někdy i sebevražedné chování

- methylxantin – látky s mírně stimulačním účinkem na CNS zástupci: coffein, theophyllin, theobromin, etofyllin MÚ: blokáda fosfodiesterázy – zvýšená hladina cAMP

blok adenosinových A1 a A2 receptorů – inhibiční neurotransmitery v CNS účinek: stimulace CNS, zvýšení diurézy, kardiostimulace, relaxace hladké svaloviny, zvýšení

sekrece HCl CNS: snížení únavy, zlepšení kognitivních funkcí a některých motorických funkcí

postupně vzniká tolerance po vysazení: bolesti hlavy, únava, ospalost, deprese

- klinické využití: methylphenidát – hyperkinetický syndrom s poruchou pozornosti u dětí, narkolepsie modafinil – narkolepsie ephedrin – sympatomimetické účinky – antitusické, bronchodilatační a expektorační směsi

(obsolentní) anorektika – mazindol, sibutramin, phentermin – inhibice zpětného vychytávání

katecholaminů phentermin – obsolentní, na účinky rychle vzniká tolerance ostatní už ne – rychlý vznik tolerance a závislosti

coffein – analgetické směsi (s paracetamolem nebo NSA) theophyllin, aminophyllin – bronchodilatancia – astma oxyphyllin – subakutní a chronické poruchy prokrvení mozku (po CMP, ateroskleróza)

PSYCHOTOMIMETICKÉ LÁTKY- syn. halucinogeny, psychedelické látky- vliv na vědomí, myšlenky, smyslové vnímání, náladu- výrazné změny vědomí, značně individuální – nelze jednoznačně klasifikovat- speciální skupina – delirogeny – výrazné anticholinergní působení na CNS – kvalitativní porucha

vědomí- LSD – silné psychotomimetické účinky již v malých množstvích

syntetická látka, pro užití se napouští do papírků otrava nastupuje po cca 30 minutách, vrcholí za 3 hodiny, končí po 6-8 hodinách příznaky: závrať, nevolnost, zvracení, rozšíření zornic, hypertermie, pocení, zvýšení krevního

tlaku – psychicky: zachování vědomí, změna vnímání, oslabení vůle, orientace v čase; euforie a zpomalení tempa, halucinace; vzácně paranoidní stavy, panická úzkost

flashback – návrat intoxikace s časovým odstupem, krátkodobé, příznaky jako intoxikace

185

- psylocin a psylocibin – v houbách, dávka sušených hub 1-2 g indolové alkaloidy – podobné serotoninu projevy: zarudnutí obličeje, rozšíření zornic, pocení, bolesti hlavy, třes; psychicky – euforie,

zrakové, sluchové i hmatové halucinace při pravidelném užíváni tolerance, zkřížená s LSD

- kanabinoidy – konopí, hlavně THC (delta-9-tetrahydrocanabinol) kouření, méně perorálně; nástup během minut, odezní do 3 hodin – při perorálním podání

vstřebání nepravidelné, intoxikace závažnější účinky: sevření a úzkost – euforie, blaženost, bezdůvodný smích/přetrvávající úzkost – při

odeznění únava, zmatenost, otupělost- ostatní látky:

phencyclidin – disociativní anestetikum, silné halucinace meskalin – kaktus podobný LSD, vliv na vegetativní systém – pocení, horečka atropin, skopolamin, hyoscyamin – alkaloidy v rulíku a blínu, ve vyspokých dávkách i

halucinogenní muskarin – muchomůrka červená ketamin – disociativní anestetikum designer drugs – nové drogy, značně rozmanité struktury a účinků

48b) CHINOLONY, FLUOROCHINOLONY A LÉKY PRO TERAPII MOČOVÝCH INFEKCÍ

CHINOLONY A FLUOROCHINOLONY I. generace - nefluorované chinolony

zástupci: kyselina nalidixová, kyselina oxolinová, kyselina pipemidová chemoterapeutika močových cest působící na enterobakterie MÚ: inhibice syntézy DNA I: nekomplikované infekce močových cest

II. generace - větší spektrum, pro terapii močových cest zástupci: ciprofloxacin, ofloxacin

III. generace - rozšířený na pneumokoky a další G+ koky IV. generace - výrazná aktivita proti G+ kokům a některým anaerobům 3. a 4. generace se označuje jako respirační chinolony - v ČR nejsou registrovány postupný nárůst rezistence

změny topoizomerázy eflux snížení permeability pro membránu

MÚ: inhibice bakteriálních topoizomeráz spektrum: enterobakterie, G- koky, hemofily, velmi účinné na IC patogeny FK: po per os podání výborné vstřebávání

dobrý průnik do tkání, včetně žluči, sputa, slin, kostí a prostaty; horší průnik do CNS FD: účinek závislý na koncentraci - nutno vystavit bakterii na dostatečnou dobu volným koncetnracím

významný postantibiotický účinek NÚ: GIT obtíže, vzácně CNS - poruchy spánku, bolesti hlavy, větší dispozice ke křečím, raš,

fotosenzitivita; dispozice k rupturám šlach, zejména šlachy Achillovy - u sportovců je nutno po dobu podávání zcela vyloučit sportovní aktivity

KI: děti, těhotné, epileptici interval podávání co 12-4 hodin I: močové infekce, infekce kostí a měkkých tkání, respirační infekce norfloxacin - nekomplikované infekce močových cest, bakteriální prostatitida, kapavka, průjmy

cestovatelů

186

ofloxacin - perorální podání, průnik do tonzil a kostí; vylučován ledvinami ciprofloxacin - větší antibakteriální spektrum, včetně pseudomonád - podáván u osteomyelitid a

otitis externa

SULFONAMIDY I: pouze terapie močových infekcí spektrum: streptokoky, hemofily, nokardie, chlamydie, toxoplazmy, meningokoky bakteriostatické MÚ: kompetitivní inhibice metabolismu - analog PABA, brání syntéze kyseliny listové FK: perorální podání, dostupnost přes 70%

metabolismus - acetylace, glukuronidace volná forma a metabolity se vylučují ledvinami vysoká vazba na bílkoviny

interakce: zvyšují účinky perorálních antikoagulancií, metotrexátu, perorálních antidiabetik NÚ: hypersenzitivní kožní projevy, fototoxicita, suprese kostní dřeně s anémií, leukopenií a

trombocytopenií KI: těhotenství, kojení klinické použití - toxoplazmóza, nokardióza; jindy není lékem volby hlavní používaná kombinace: cotrimoxazol - sulfometoxazol + trimetoprim

synergický antimikrobiální účinek spektrum: stafylokoky, streptokoky, G- bakterie rezistentní jsou enterokoky a pseudomonády; převážně kvůli rezistenci na trimetoprim FK: rychlé a téměř úplné vstřebávání, maximum 1-4 hodiny po podání

dobrý průnik do tkání a tekutin metabolismus primárně v játrech hemodialyzovatelný sulfometoxazol se výrazně váže na plazmatické bílkoviny

NÚ: GIT obtíže (nauzea a zvracení), kožní alergické reakce, poruchy CNS, změny krevního obrazu

I: infekce močových cest, pyelonefritidy, prostatitidy, infekce horních cest dýchacích způsobené hemofily a branhamelami

trimetoprim samotný se používá pro terapii infekcí pneumocystis carinii, na opakované infekce močových cest, průjmy cestovatelů

METRONIDAZOL I: trichomonádové infekce, entamébové infekce, anaerobní infekce MÚ: inhibice replikace mikrobiální DNA FK: per os, výborné vstřebávání, 100% dostupnost

výborný průnik do tělních tkání a tekutin - mozek, žlučové cesty, abscesy prostupuje placentou metabolismus v játrech, vylučuje se ledvinami poločas poměrně dlouhý (cca 8 hodin), dávkování co 12 hodin

NÚ: kovová pachuť v ústech, zvracení a nevolnost, průjmy, závratě, bolesti hlavy, poruchy spánku, deprese, dysurie, alergické projevy

NITROFURANTOIN močové chemoterapeutikum FK: dobré vstřebávání, proniká pouze do intersticia dřeně ledvin KI: renální insuficience NÚ: podráždění GIT, plicní komplikace, polyneuropatie, deprese kostní dřeně, chronická hepatitida,

dermatologické projevy

187

49a) HYPOLIPIDEMIKACHOLESTEROL cílem terapie je snížit hladinu plazmatického cholesterolu - celkového pod 5mmol/l a LDL pod

3 mmol/l kromě farmakoterapie je nutná i úprava životosprávy a příjmu tuků v potravě zahájení terapie: celkový cholesterol nad 6,4 mmol/l

IONTOMĚNIČE - LÁTKY SNIŽUJÍCÍ INTESTINÁLNÍ ABSORPCI ŽLUČOVÝCH KYSELIN syntetické pryskyřice - cholestyramin, colestipol, coleselvan MÚ: vazba žlučových kyselin - na 1g až 100 mg žlučových kyselin

zůstávají ve střevě - vážou kyseliny, mění je za chloridové ionty - prevence enterohepatální cirkulace kyselin

zvýšená syntéza žlučových kyselin v játrech (enzym 7- -hydroxyláza) - zvýšení utilizace αcholesterolu, up-regulace LDL-R

současné zvýšení tvorby cholesterolu (HMG-CoA reduktáza) ve výsledku převažuje katabolismus - snižují se plazmatické hladiny

současné snížení koncentrace žlučových kyselin v plazmě - lze využít ke snížení pruritu při obstrukci žlučových cest

FK: nerozpustné ve vodě, obrovská molekula (106 Da), nemohou být absorbovány ani metabolizovány jediná látky, které nejsou kontraindikovány u dětí a těhotných

I: hypecholesterolémie snižují koncentraci plazmatického cholesterolu o 20-25% synergický účinek se statiny a niacinem

zvyšují VLDL cholesterol - nejsou vhodné u hyperlipoproteinémie IV. a V. typu NÚ: GIT obtíže - úporná zácpa - nutno zvýšit příjem tekutin, případně podávat laxativa

steatorea, snížená absorpce vitaminů rozpustných v tucích - u dětí nutná suplementace adsorpce - ostatní léky podávat hodinu před nebo až 4 hodiny po zvýšení koncentrace plazmatických TAG, alkalické fosfatázy, transamináz

nelze kombinovat s ezetimibem

LÁTKY INHIBUJÍCÍ SYNTÉZU CHOLESTEROLU - STATINY zástupci: lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin nejúčinnější látky snižující hladinu cholesterolu

samostatně snižují hladinu o cca 40%, s iontoměniči až o 60% MÚ: kompetitivní inhibice HMG-CoA reduktázy

snížení hladiny buněčného cholesterolu - zvýšená exprese LDL receptorů, zvýšené vychytávání plazmatického cholesterolu

snížení tvorby reaktivních meziproduktů - snížení proliferace hladkého svalu cév, zlepšení funkce endotelu

další účinky: antiagregační, antiproliferativní, úprava endoteliálních funkcí, stabilizace ateromových plátů

FK: lovastatin a simvastatin proléčiva, ostatní aktivní absorpce ze střeva cca 30% - většina vychytána v játrech při prvním průchodu nejvyšší plazmatické koncentrace cca 2-4 hodiny po podání metabolismus v játrech, vylučování žlučí, následně do stolice

I: léčba cholesterolémie se zvýšeným LDL, zejména hypercholesterolémie IIa NÚ: jaterní poruchy o lovastatinu, zvýšení jaterních transamináz,

myozitida až s rhabdomyolýzou a selháním ledvin (hlavně v kombinaci s fibráty, makrolidy, antimykotiky, cyklosporinem)

inhibitory CYP 3A4

188

lipofilní statiny - simvastatin, atorvastatin, lovastatin renální statiny - pravastatin, fluvastatin - riziko vzniku renální insuficience zvýšení plazmatické koncentrace kumarinů riziko vzniku katarakty - není prokázáno

KI: v těhotenství, u kojících matek a dětí

KYSELINA NIKOTINOVÁ - NIACIN výhodné hypolipidemikum

příznivý účinek na sérové lipoproteiny - cholesterol i TAG nejlevnější hypolipidemikum dobře tolerován, nežádoucí účinky vzácné

látka druhé volby, v ČR není registrován hypolipidemické účinky vykazuje až při vyšších dávkách, než se používají k suplementaci nedostatku

vitaminů MÚ: snížení syntézy TAG - snížení jaterní sekrece VLDL - následné snížení koncentrace LDL

efekt až několik dnů po zahájení léčby FK: dobrá absorpce z GIT, metabolismus v játrech, vylučovány močí I: terapie hypercholesterolémií i hypertriacylglycerolémií - cholesterol snižuje o 15-30%, TAG až o

60%; současně zvyšuje koncentraci kardioprotektivního HDL vhodná kombinace s iontoměniči NÚ: kožní zarudnutí, pruritus (1-2 hodiny po podání, vzniká tolerance) - vyplavení prostaglandinů, lze

zmírnit podáním jídla nebo antacid abnormální hodnoty jaterních testů, hyperurikémie, snížení tolerance glukózy,

hyperglykémie, glykosurie, žloutenka KI: poškozená funkce jater, peptický vřed, dna; relativní KI u diabetiků

LÁTKY ZVYŠUJÍCÍ CLEARANCE CHOLESTEROLU - PROBUCOL FK: dobře rozpustný v tucích, ale špatná absorpce ze střeva

prodloužená eliminace - až několik týdnů snižuje koncentraci LDL o 15-20% MÚ: vytváří strukturně změněný LDL - rychleji vychytáván z oběhu; výrazné antioxidační působení -

snížení oxidace LDL, zmizení cholesterolových xantomat NÚ: výrazné snížení HDL

GIT obtíže, bolesti hlavy, závratě nemá velký efekt - není používán

SELEKTIVNÍ INHIBITORY ABSORPCE CHOLESTEROLU - EZETIMIB MÚ: blokáda vstřebávání cholesterolu v tenkém střevě - snížený přísun do jater

výrazné snížení LDL, celkového cholesterolu, apoproteinu B, TAG zvýšení HDL

FK: per os podání, rychlé vstřebávání konjugace s kyselinou glukuronovou - aktivní glukuronid výrazná enterohepatální cirkulace, poločas asi 22 hodin

NÚ: bolesti hlavy, GIT obtíže

LÁTKY SNIŽUJÍCÍ KONCENTRACI PLAZAMTICKÝCH TAG triacylglycerolémie: do 2 mmol/l

mírná hyperTAG při dostatečné koncentraci HDL neznamená zvýšení rizika pro ICHS závažné - při nadprodukci VLDL a defektu odbourávání - riziko vzniku akutní pankreatitidy,

dieta: zvýšit přísun omega nenasycených MK

LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ SYNTÉZU VLDL - NIACIN

189

viz cholesteroly

LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ KONVERZI PLAZMATICKÝCH LIPOPROTEINŮ - FIBRÁTY zástupci: fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, clofibrát, gemfibrozil

clofibrát se nepoužívá - hepatotoxický, chronická cholestáza nejčastěji používaná hypolipidemika - o 40% snižují TAG, o 10-15% celkový i LDL cholesterol

největší efekt na malé LDL částice - nejvíce aterogenní -snížení rizika vzniku IM MÚ: inhibice produkce VLDL játry - snížení množství cirkulujících VLDL, zvýšení katabolismu

snížení množství fibrinogenu a kyseliny močové působí na jaderné PPAR- receptoryα aktivace lipoproteinové lipázy, lipolýza, změna syntézy apolipoproteinů v játrech

FK: absorpce podle typu fibrátu silná vazba na plazmatické bílkoviny vylučování ledvinami, poločasy různé (fenofibrát asi 20 hodin, ciprofibrát až 80 hodin)

I: terapie hyperlipoproteinémií II, III, IV a V, prevence akutní pankreatitidy u pacientů s hyperTAG snížení incidence IM u hypercholesterolémie - zvýšení koncentrace HDL

NÚ: zejména stran GIT, zvýšení rizika vzniku žlučových kamenů, myalgie, únava v kombinaci se statiny riziko rhabdomyolýzy erektilní dysfunkce

interakce a antikoagulancii (zvýšená krvácivost) KI: gravidita, laktace, poškození jater a ledvin

KOMBINOVANÁ TERAPIE HYPERLIPOPROTEINÉMIÍ kombinace 2 a více látek - zvýšení hypolipidemického účinku, snížení nepříznivého vlivu

monoterapie, snížení rizika výskytu nežádoucích účinků ideálně statiny + niacin/iontoměniče, případně ezetimibem; možná i trojkombinace na zvýšení VLDL niacin + fibráty

49b) ANTIPROTOZOÁRNÍ LÁTKY, KLINICKY POUŽÍVANÁ ANTIHELMINTIKA

TERAPIE INTESTINÁLNÍCH A VAGINÁLNÍCH PROTOZOÁRNÍCH INFEKCÍ onemocnění: amébóza, balantidióza, giardióza, trichomonáza metronidazol

I: trichomonální vaginóza, intestinální protozoonózy - jenom symptomatické i další nitroimidazoly - ornidazol, secnidazol - delší poločas poločas asi 8 hodin NÚ: nauzea, zvracení, kovová pachuť v ústech, bolesti hlavy, tmavé až červené zbarvení moči,

neurologické a krevní poruchy, při požití s alkoholem disulfiramová reakce teratogenita nepotvrzená, nevyvrácená - ne malým dětem a ženám

nifuratel - nitrofurantoinové chemoterapeutikum vylučuje se nezměněn močí účinný na intestinální i vaginální protozoonózy

cloroxin, iodoquinol - střevní dezinficiencia - neabsorbují se, účinkují pouze proti střevním trofozoitům

paromomycin - aminoglykosidvoé ATB I: střevní infekce, trichomonády, i kožní leishmanióza NÚ: dráždění GIT

diloxanid - lokálně ve střevě působící látka, na asymptomatické nosiče vylučující cysty

190

KREVNÍ A TKÁŇOVÉ INFEKCE onemocnění: leishmanióza (přenáší phlebotomové) - kožní a mukokutánní verze, případně postižení

RES orgánů - viscerální verze s hepatosplenomegalií; trypanozomózy - spavá nemoc, Chagasova nemoc

většina léčiv vysoce toxická s řadou závažných nežádoucích účinků na viscerální leishmaniózu je lékem volby liposomální amfotericin B - méně toxický, stejně účinný organické sloučeniny antimonu

NÚ: reverzibilní změny na EKG, hypotenze, bradykardie, poruchy funkce jater a ledvin, vzácně agranulocytóza

MÚ: inhibice anaerobního metabolismu prvoků pouze parenterální podání - velké dráždění střevní sliznice vazba na erytrocyty, velké koncentrace v játrech a slezině

organické sloučeniny arsenu - melarsoprol vysoce toxické podání i.v. - indikace pouze u meningoencefalitické formy NÚ: zvracení, abdominální bolesti, encefalopatie

pentamidin - inhibice replikace DNA a metabolismu prvokků I: viscerální a mukokutánní leishmanióza, která nereaguje na antimon; trypanozomóza ve

stadiích, kdy není zasažen mozek, profylaxe pneumocystózy u AIDS bez reakce na co-trimoxazol

aplikace pouze parenterální, neprostupuje hematoencefalickou bariérou NÚ: bolesti hlavy, zvracení, lapání po dechu, bolest v místě vpichu, po i.v. aplikaci hypotenze,

reflexní tachykardie a mdloby suramin - nekovové barvivo, vliv na metabolismus helmintů a prvoků

FK: neabsorbuje se z GIT - pouze pomalá i.v. injekce; účinná hladina přetrvává 3 měsíce neprojde hematoencefalickou bariérou kumulace v orgánech RES

I: trypanosomóza - zejména účinný na počáteční stadia NÚ: zvracení, kolikovité bolesti, vyrážka, anafylaktický šok, s odstupem parestezie, periferní

neuropatie, hematurie (indikace k přerušení léčby) eflornithin

inhibice ornithindekarboxylázy - potřebný pro dělení FK: i.v. podání, vylučování močí (80% dávky za 24 hodin)

poločas cca 3 hodiny prochází hematoencefalickou bariérou - terapie mozkových stadií

NÚ: anémie, leukopenie nifurtimox - peroxidace membrán prvoků, I: Chagasova nemoc

NÚ: zvracení, nauzea, bolest hlavy, nespavost, myalgie, křeče

TERAPIE TOXOPLAZMÓZY pyrimethamin - inhibitor dihydrofolátreduktázy

vždy v kombinaci - sulfonamidy nebo makrolidy I: získaná i vrozená toxoplazmóza, profylaxe neurotoxoplazmózy u AIDS, v kombinaci s

dapsonem profylaxe pneumocystózy teratogen

sulfadiazin - antagonista kyseliny listové, vždy do kombinace s pyrimethaminem NÚ: průjmy, zvracení, poruchy funkce jater a ledvin, krevní poruchy

spiramycin - makrolid, dobře tolerovaný I: terapie v kombinaci s pyrimethaminem, pro terapii toxoplazmózy v těhotenství (prevence

infekce plodu)

191

TERAPIE PNEUMOCYSTÓZY co-trimoxazol - lék volby pentamidin

ANTIMALARIKA malárie - infekce plazmodii, přenáší komáři rodu Anopheles

typicky periodické akutní záchvaty s horečkou, třesavkou, hepatosplenomegalií, anémií, abdominálními bolestmi; současně anémie, trombocytopenie, leukopenie

infekce RES a erytrocytů P. falciparum - maligní terciána, zvýšení adhezivity krvinek - cerebrální malárie, renální

selhání, celkový rozvrat organismu farmakoterapie:

akutní záchvat - cílem zničit asexuální erytrocytární formu - schizontocidní látky klinické vyléčení záchvatu - snížení parazitémie na nulu

nutno eliminovat i hypnozoity - P. vivax a P. ovale

DERIVÁTY 4-AMINOQUINOLINU chloroquin

MÚ: snížení syntézy DNA parazita, alkalizace vakuol koncentruje se v napadených erytrocytech rezistence: parazit koncentruje lék ve vakuolách - alternativa MDR proteinu I: terapie akutních záchvatů, dlouhý poločas - vhodný pro profylaktické podávání (1tbl stejný

den v týdnu); terapie revmatoidní artritidy účinný na všechny druhy vyjma rezistentních NÚ: závratě, bolesti hlavy, vyrážka, zvracení, nejasné vidění

další: hydroxychloroquin, amodiaquin

DERIVÁTY 8-AMINOQUINOLINU primaquin - nejméně toxický

MÚ: není přesně známý jediná látka, která je účinná na jaterní formy parazita, současně gametocidní (vhodná při

rekonvalescenci po atace falciparum); neúčinkuje na erytrocytární formy NÚ: hemolytická anémie u deficitu G-6-P dehydrogenázy - i letální; GIT obtíže, bolesti hlavy,

pruritus, leukopenie, agranulocytóza

LÁTKY INTERFERUJÍCÍ S KYSELINOU LISTOVOU pyrimethamin - dlouhodobě působící antagonista kyseliny listové

MÚ: inhibice syntézy tetrahydrofolátu v parazitech - preferenční afinita k enzymům parazita pomalý účinek - nevhodný na léčbu akutních atak, pouze profylaktické podání; případně pro

terapii v kombinaci s ostatními antimalariky KI: rezistence, megaloblastová anémie, epilepsie léčená phenytoinem NÚ: anorexie, zvracení, abdominální křeče, deficit kyseliny listové - anémie, trombocytopenie,

leukopenie, průjmy proguanil - supresivní léčba malárie, vždy v kombinaci - velký výskyt rezistence

QUININ A LÁTKY PODOBNĚ ÚČINNÉ chinin - alkaloid kůry chinovníku

schizontocidní - vazba na malarický pigment, poškození metabolismu; protoplazmatický jed účinný na všechny druhy lék volby pro rezistentní formy P. falciparum

192

NÚ: depresivní účinky na srdce, ototoxický, mírný uterotonický účinek, dráždí žaludeční sliznici

při vysokých plazmatických koncentracích cinchonismus - nauzea, závratě, tinitus, bolesti hlavy, rozmazané vidění, hypotenze, srdeční arytmie, poruchy CNS

hypersenzitivní reakce, anémie, renální selhání příbuzná látka atovaquon

ANTIBIOTIKA doxycyklin, klindamycin účinné v kombinaci na multirezistentní kmeny v jižní Asii

LÁTKY ODVOZENÉ OD ARTEMISINU artesunat

derivát rostlinného artemisinu - tradiční čínské antimalarikum rychle účinná schizontocidní látka - včetně centrálních a rezistentních forem malárie kombinace s ATB nebo meflochinem

AMINOALKALOIDY mefloquin - schizontocidní látka

pomalý nástup účinku - přetrvává velmi dlouho; poločas až 30 dní, koncentruje se v erytrocytech

NÚ: GIT obtíže, vliv na CNS (dysforie, halucinace, zmatenost), sinusová bradykardie KI: těhotné, ženy chystající se otěhotnět v blízké budoucnosti; kombinace s -blokátory a β

blokátory vápníkových kanálů, osoby s potřebou dobré koordinace (piloti) I: profylaxe - 1 tbl týdně, začátek již před odjezdem (celkově 6 týdnů)

ANTIHELMINTIKA- k eliminaci helmintů- dělení na anticestodika (proti tasemnicím), antinematodika (proti hlísticím – roup, škrkavka),

antitrematodika (proti motolicím)Anticestodika

niklosamid – odpojení hlavičky od střevní stěny a vypuzení peristaltikou, není ovicidníprazikvantel – v současnosti nejlepší širokospektré antihelmintikum, u nás registrován pouze pro veterinární použitíalbendazol

Antinematodika albendazol – širokospektré antihelmintikum, jako jediné působí na všechna vývojová stádia helmintůmebendazol – inhibuje příjem glukózythiabendazol – snižuje příjem glukózytriklabendazolpyrantel a jeho deriváty (piperazin, levamizol) – působí na svaly parazita

Antitrematodikaprazikvanteltriklabendazolmetrifonátoxamnichin

50a) HORMONY PANKREATU; INSULIN (mechanismus, typy insulinů a jejich použití při léčbě diabetes mellitus)

193

INZULIN peptidový hormon, ze dvou řetězců A a B spojených disulfidovými můstky

syntéza: preproinzulin - po odštěpení části řetězce proinzulin - po odštěpení C-peptidu vzniká definitivní inzulin

C-peptid je degradován pomalu, uvolňován do cirkulace - lze využít jako marker endogenní sekrece inzulinu

uvolňování probíhá v pulsech, sekreci i syntézu řídí plazmatická hladina glukózy rychlá fáze uvolnění - ze zásobních granul pomalá fáze - syntéza nového inzulinu další látky indukující uvolnění inzulinu: aminokyseliny, glukagon, mastné kyseliny, perorální

antidiabetika, parasympatikus, GIT hormony inhibice uvolnění inzulinu: somatostatin, stimulace sympatiku, adrenalin

účinky: anabolický hormon akutní účinek: hypoglykémie vliv na metabolismus sacharidů - syntéza glykogenu v játrech a kosterním svalstvu, vstup

glukózy do tukové tkáně metabolismus lipidů - syntéza TAG, inhibice lipolýzy stimulace syntézy proteinů transport K+ do buněk (na hyperkalémii - infuze inzulinu s glukózou)

receptor - membránový glykoprotein s intracelulární tyrosinkinázovou aktivitou, heterodimer, každá komponenta má a podjednotkuα β

negativní kooperace - vazba inzulinu na receptorovou podjednotku snižuje afinitu inzulinu αk druhé podjednotce v dimeru

maximální účinek vyvolá obsazení cca 10% receptorů

INZULIN V TERAPII jediná terapie DM I., využíván i u některých pacientů s DM II. cíl: normalizace glykémie snaha co nejvíce napodobit normální sekreci inzulinu zdroje inzulinu:

zvířecí inzuliny - monokomponentní, purifikované hovězí - liší se 3 AMK vepřový - liší se 1 AMK směsné - z obou druhů

humánní inzulin - příprava rekombinantně na koloniích bakterií transferem DNA nebo polosynteticky výměnou AMK v inzulinu vepřovém

polárnější než zvířecí inzuliny, rychlejší vstřebávání z místa podání, kratší působení méně varovné příznaky hypoglykémie

analoga inzulinu - syntetické, od humánního se liší pořadím AMK a FK vlastnostmi inzulinové přípravky:

čištěné vodné roztoky nebo suspenze komplex inzulinu se zinečnatými ionty v suspenzi suspenze komplexu inzulin-protamin-zinečnaté ionty dávkování v mezinárodních jednotkách IU - v 1 mg je 28 IU; koncentrace 100 IU/ml

ROZDĚLENÍ INZULINOVÝCH PŘÍPRAVKŮ podle délky působení - krátkodobě působící (rapid), středně dlouho kratší dobu (dep, semilente),

středně dlouho delší dobu (interdep, lente), dlouhodobě působící (superdep, ultralente) aplikační formy:

inzulinové stříkačky - speciální, objem 1 ml, zatavená jehla; 1 dílek = 1 IU ruční dávkovače = inzulinová pera - na vícedávkové režimy

194

inzulinové pumpy - kontinuální podkožní infuze. programovatelné; glykémii kontrolují senzorem

nosní aplikace - zatím pouze v experimentu inhalační aplikace - pouze pro dospělé pacienty, rychlý nástup další formy - degradovatelné mikrosféry, enkapsulace do lektinové membrány, bukální

náplasti - vesměs v pokusné fázi

Krátkodobě působící inzuliny čiré roztoky, komplex inzulin-zinek jediné, které lze podat i.v. nebo infuzně - zvládnutí kritických stavů (diabetické hyperglykemické

kóma, chirurgické zákroky, zátěžové situace) účinek okamžitě po podání, trvá asi 30 min použití při itenzifikovaných postupech terapie - aplikace s.c., nástup za 15-30 min, vrchol za 1-3 h,

konec do 4-6 h spontánní tvorba komplexů prodlužuje vstřebávání při s.c. podání analoga:

inzulin lispro - stabilnější, netvoří komplexy; lze podat těsně před jídlem insulin aspart - podobný I: kontrola postprandiální hyperglykémie, nižší riziko hyperglykémií

Intermediární inzuliny zakalené suspenze, možná pouze podkožní aplikace protamin inzuliny nebo krystalické směsi tři druhy: kratší, středně dlouhý a prodloužený účinek zástupci:

amorfní inzulin (suspenze) - 8-12 hod, sterilní suspenze zink-inzulin - 7-24 h, kombinace amorfního a krystalického inzulinu isophan inzulin (NPH) - komplex s protaminem, 7-24 h; podání dávkovačem kombinované inzuliny (stabilizované směsi) - směs krátce působícího inzulinu a isophan

inzulinu, bifázické - nástup rychlý do 30 min, trvání 12-24 hodin; většinou s dávkovačem

Dlouhodobě působící inzuliny pomalu disociující suspenze s velkými krystaly zink-inzulinu pomalý nástup, trvání 26-28 h u humánních a 32-36 h u zvířecích aplikace s.c., výjimečně i.m. variabilní vstřebávání - příliš se nepoužívají insulin glargin - jediný používaný; pravidelné vstřebávání, účinek 24-36 h

FARMAKOKINETIKA pouze parenterální podání, v GIT rozložen proteázami - s.c., v akutních případech i.v. (pouze

krystalický inzulin) nebo i.m. vstřebávání - vysoká interindividuální variabilita, závisí na přípravku a prokrvení; humánní rychleji

než zvířecí; z břicha rychleji než ze stehna neváže se na bílkoviny, z cirkulace rychle mizí, difunduje do ECT - distribuční objem = objem ECT poločas eliminace 7-10 minut, metabolismus v játrech u endogenního inzulinu; exogenní inzuliny

metabolizují hlavně ledviny (60% dávky); cca 10% nezměněno močí, zbytek játra

INZULINOVÉ REŽIMY volí se podle stavu nemocného a závažnosti choroby snaha dosáhnout co nejnižší denní dávky - do 40 IU denně

195

konvenční režim - u pacientů se zachovanou částečnou sekrecí inzulinu (II., počáteční stadia I.); aplikace inzulinu s.c. v jedné nebo dvou dávkách denně

středně dlouhodobý inzulin v 1 dávce na noc - u DM II. pro omezení ranní hyperglykémie; zbytek dne pokryt perorálními diabetiky

směs rychle a středně rychle působícího inzulinu - dvě třetiny ráno, zbytek večer třídávkový režim - směs rychle a středně rychle ráno, rychlý před večeří, středně rychlý na

noc; přechod na intenzifikovaný režim intenzifikované režimy - snaha napodobit běžnou denní produkci inzulinu, nutný selfmonitoring

glykémie a spolupráce pacienta I: DM I., DM II. v zátěžových situacích a u komplikací, konvenční režim nad 60 IU denně krátce působící inzulin před hlavními jídly, středně dlouho působící inzulin před

spaním - rychlá kompenzace diabetu u hospitalizovaných, dlouhodobá terapie u špatně kompenzovaných pacientů

krátce působící inzulin před hlavními jídly, jedna dávka dlouhodobého ráno nebo večer - méně útočný režim, na počátku přechodu mezi režimy

krátce působící inzulin aspoň ve 4 dávkách denně - velmi těsná kompenzace; před jídly, před spaním, ve 3-4 hodiny ráno

kontinuální podkožní infuze krátce působícího inzulinu - inzulinová pumpa, napodobuje fyziologickou sekreci

pro dosažení kompenzace vždy stačí max. 30-50 IU (při vhodném režimu) - pokud dávka nutná ke kompenzaci glykémie přesáhla 200 IU, vyvinula se u pacienta rezistence na inzulin

tvorba protilátek na inzulin - IgG, různý titr; stoupá u dlouhodobě léčených diabetiků, kteří užívali méně purifikované zvířecí inzuliny (hlavně hovězí)

prevence: vepřový nebo humánní, purifikovaný inzulin genetická mutace v signální kaskádě metabolická příčina - hlavně u obézních pacientů; snižuje se denzita inzulinových

receptorů, hladina plazmatického inzulinu je vysoká; stav reverzibilní

NEŽDÁDOUCÍ ÚČINKY A KOMPLIKACE LÉČBY hypoglykémie - častěji u intenzifikované terapie, ale lehčího rázu

mírná hypoglykémie - častá, při předávkování inzulinem, vynechání jídla, fyzické zátěži příznaky: tremor, tachykardie, pocení, palpitace, slabost (sympatikus); pocit

hladu, nauzea, zastřené vidění (parasympatikus) po humánních inzulinech méně jasné příznaky terapie: glukóza, sacahróza

dlouhodobá terapie - příznaky se redukují na změny CNS - konvulze až kóma, halvně u starších

hypoglykemické kóma - nutno podat i.v. glukózu rychlá pomoc: injekce glukagonu do svalu nebo podkoží (měl by mít každý

diabetik s sebou); po nabytí vědomí podat sladký nápoj nebo kostku cukru lipodystrofie - atrofie (imunologická) podkožního tuku v důsledku opakované aplikace do

stejných míst u klasických přípravků; nové purifikované vyvolávají hypertrofii tukové tkáně v místě podání

poruchy vidění - při zahájení terapie v důsledku osmotických změn v oku, někdy současně s edémy

alergické reakce - dříve, u málo purifikovaných inzulinů; nejčastěji u hovězího

DALŠÍ PANKREATICKÉ HORMONY

196

GLUKAGON hyperglykemizující hormon, polypeptid produkován A-buňkami sekrece řízena glykémií a koncentrací AMK účinky: podobné adrenalinu, více vyjádřeno metabolické působení

katabolismus - odbourání glykogenu, glukoneogeneze, ketogeneze, lipolýza - antagonista inzulinu

využití: těžší inzulinová hypoglykémie s poruchou vědomí - i.m. injekce, nově nosní sprej ukončení inzulinového šoku u psychiatricky nemocných endokrinologická diagnostika - test sekreční rezervy B-buněk při DM I. nebo u nádorů

(inzulinom) gastroenterologie - relaxační účinek na hladkou svalovinu - hypotonie žaludku a tlustého

střeva při vyšetření terapie intoxikace -blokátory - pozitivně inotropní účinekβ

nežádoucí účinky málo; přechodně nauzea a zvracení

AMYLOIDOVÝ POLYPEPTID OSTRŮVKŮ - AMYLIN hlavní komponenta pankreatického amyloidu - amorfní protein, u pacientů s dlouhodobým DM II. a

inzulinomy analog pramlintid - snižuje postprandiální glykémii

SOMATOSTATIN funkce: inhibice uvolňování inzulinu, glukagonu a gastrinu produkce hypothalamem - snížení produkce růstového hormonu syntetický analog octreotid - terapie endokrinních nádorů pankreatu a další indikace

50b) BRONCHODILATANCIA, farmakoterapie CHOPN (přehled)

úlevové léky, krátkodobě i dlouhodobě účinné krátkodobé - zvládnutí akutních příznaků, prevence pozátěžového astmatu, skutní

exacerbace perzistujícího astmatu β2 sympatomimetika, anticholinergika, xantiny

dlouhodobé - noční projevy, doplněk protizánětlivé léčby u perzistujícího astmatu retardované xantiny, dlouhodobě účinná β2 sympatomimetika, antileukotrieny

β2 SYMPATOMIMETIKA MÚ: relaxace bronchiálního svalstva - vez ohledu na spasmogen; snížení uvolňování mediátorů z

mastocytů formy: preferenčně inhalační; i per os a injekční (těžké stavy, hospitalizace) krátkodobě účinná

aplikace intermitentní zástupci: fenoterol, salbutamol, terbutalin, hexoprenalin inhalačně - rychlý nástup, maximum do 30 minut, odezní do 4-6 hodin

dlouhodobě účinná salbutamol v retardované formě, inhalační salmeterol a formoterol, perorálně

clenbuterol, procaterol, bambuterol účinek trvá cca 12 hodin

vzácně se používá neselektivní SM adrenalin - zvládnutí status astmaticus

197

ANTAGONISTÉ MUSKARINOVÝCH RECEPTORŮ blokují účinek ACH - může se podílet na spasmu bronchiálního svalstva inhalační podání málo nežádoucích účinků; mohou zesílit účinek β2 sympatomimetik, lze je použít při kontraindikaci

jiných bronchodialtancií I: CHOPN, perzistující astma, astma nereagující na β2 sympatomimetika, astmatický záchvat ipratropium - kompetitivní inhibitor na M2 a M3

inhalační podání minimální absorpce, do CNS neproniká, NÚ: vzácně - sucho v ústech, zácpa, bolesti hlavy, retence moči relativní KI: glaukom, gravidita, laktace, hyperplazie prostaty pomalý nástup, účinek asi 4-6 hodin; slabší než β2 sympatomimetika

tiotropium - inhalační, terapie CHOPN oxitropium

METHYLXANTINY MÚ: inhibice fosfodiesterázy I-IV + antagonismus adenosinových receptorů - zvýšení IC koncentrace

cAMP účinek: bronchodilatace, kardiostimulace, dilatace GIT, diuretické účinky, stimulace CNS FK: dobrá absorpce z GIT (zpomalení potravou), metabolismus v játrech, vyloučení močí

distribuce do všech tkání procházejí placentární bariérou a do mateřského mléka

neretardované formy se využívají jako podpůrná léčba pro prevenci pozátěžového astmatu, retardované pro terapii těžších forem astmatu perzistujícího

theophyllin účinek: brocnhodilatace, stimulace dechového centra, stimulace CNS, zvýšení srdeční

frekvence a síly stahu, vazodilatace v plicích, koronárních cévách a ledvinách, zvyšuje sekreci HCl v žaludku, zlepšuje mukociliární clearance

neovlivňuje hypereraktivitu bronchů nutné monitorování plazmatických koncentrací KI: KVS onemocnění, GIT poruchy, anxiózní poruchy, hypertyreóza, laktace, epilepsie, děti předávkování: bolesti hlavy, nauzea, křeče, tachyarytmie dávkování individuální

aminophyllin - komplex tjeophyllin + edamin, rozpustný ve vodě - injekční formy I: reverzibilní obstrukce a noční dušnost - CHOPN, emfyzém, bronchitida;retardované formy

při těžších formách astmatu etophyllin - výraznější vazodilatace, slabší bronchodilatace než theofyllin

používá se na poruchy prokrvení CNS a myokardu

DALŠÍ VYUŽÍVANÁ LÉČIVA - podpůrné látkyANTILEUKOTRIENY antagonizují tvorbu nebo účinky leukotrienů (spasmogenní účinek, zvýšení cévní permeability)

blok lipooxygenázy antagonisté LT receptorů

zafirlukast - kompetitivní receptorový antagonista účinek: tlumí časnou i pozdní alergickou reakci, tlumí bronchokonstrikci I: perzistující astma - snižuje nutnou dávku používaných kortikoidů FK: nástup za 2h, poločas cca 10h, podání p.o.

montelukast - podobný; delší poločas, účinek trvá až 24 hodin zileuton - inhibitor lipoxygenázy

ANTAGONISTÉ H1 - ketotifen; ovlivňují alergické reakce, bronchokonstrikci ne

198

HYPOSENZIBILIZAČNÍ ALERGENY přípravky obsahující alergenové extrakty určené pro diagnostiku specifická imunoterapie pyl, prach, roztoči, hmyz, bakterie, plísně, potraviny dlouhé léčení s částečným účinkem

ANTI-IgE MABs proti části IgE, která se váže na receptory mastocytůpř. omalizumab

199