lietuvos sveikatos mokslŲ universitetas · 15 % galvos smegenų ir iki 85 % turkiabalnio srities...
TRANSCRIPT
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA
MARTYNA RAMANČIUCKAITĖ
HIPOFIZĖS ADENOMŲ POOPERACINIO GYDYMO REZULTATAI: POOPERACINĖS
KOMPLIKACIJOS IR ENDOKRININĖS IŠEITYS
Baigiamasis magistro darbas
Vadovai:
Dr. Romualdas Tomas Preikša
Prof. Birutė Ţilaitienė
Konsultantas:
Dr. Rimantas Ţalinkevičius
KAUNAS, 2016
2
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
TVIRTINU:
Medicinos fakulteto dekanas prof. Algimantas Tamelis
,,HIPOFIZĖS ADENOMŲ POOPERACINIO GYDYMO REZULTATAI: POOPERACINĖS
KOMPLIKACIJOS IR ENDOKRININĖS IŠEITYS“
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovai:
Dr. Romualdas Tomas Preikša
Prof. Birutė Ţilaitienė
Data
Recenzentai:
Dr. Giedrė Mockevičienė
Dr. Edita Jašinskienė
Data
Darbą atliko:
Magistrantė Martyna Ramančiuckaitė
Data
3
TURINYS
1. SANTRAUKA............................................................................................................................
2. PADĖKA.....................................................................................................................................
3. INTERESŲ KONFLIKTAS........................................................................................................
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS.............................................................................................
5. SANTRUMPOS..........................................................................................................................
6. ĮVADAS......................................................................................................................................
7. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŢDAVINIAI.........................................................................
8. LITERATŪROS APŢVALGA...................................................................................................
8.1 Hipofizės anatomija........................................................................................................
8.2 Hipofizės fiziologija........................................................................................................
8.3 Hipofizės adenomos........................................................................................................
8.4 Hipofizės adenomų gydymas...........................................................................................
8.5 Pooperacinės komplikacijos.............................................................................................
8.6 Hipopituitarizmas ir pakaitinė hormonų terapija...........................................................
9. TYRIMO METODIKA...............................................................................................................
10. REZULTATAI............................................................................................................................
11. REZULTATŲ APTARIMAS.....................................................................................................
12. IŠVADOS...................................................................................................................................
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS.......................................................................................................
14. PRIEDAI.....................................................................................................................................
4
6
6
6
7
8
9
10
10
10
12
14
15
16
19
21
29
31
32
37
4
1. SANTRAUKA
Darbą atliko: Martyna Ramančiuckaitė
Darbo pavadinimas: „Hipofizės adenomų pooperacinio gydymo rezultatai: pooperacinės
komplikacijos ir endokrininės išeitys“
Hipofizės adenomos yra gėrybiniai navikai sudarantys 10-15 % intrakranijinių ir 85-91 %
turkiabalnio srities navikų [1,3]. Pastaraisiais metais pasaulyje vis daugėja studijų vertinančių šių
hipofizės adenomų operacijų efektyvumą. Mūsų darbo tikslas įvertinti pooperacinių komplikacijų
daţnį ir endokrinines išeitis, pacientams operuotiems dėl hipofizės adenomų 2007-2014 metų
laikotarpyje. Nustatyti endokrininių reguliacijos ašių pakenkimo daţnį, pooperacines komplikacijas ir
vėlyvų pooperacinių komplikacijų atsiradimo rizikos veiksnius, pacientams operuotiems dėl hipofizės
adenomų.
Tyrimo metodai: Tyrimas buvo atliekamas retrospektyviai. Tyrime dalyvavo 153 pacientai,
kuriems 2007-2014 m. laikotarpyje buvo atliktos transfenoidalinės hipofizės adenomos šalinimo
operacijos. Dokumentiniai duomenys iš ambulatorinių kortelių, esančių LSMU Neurochirurgijos ir
Endokrinologijos KP, buvo renkami ir kaupiami duomenų bazėje bei analizuojami naudojant statistinį
duomenų analizės paketą SPSS 20.0. Duomenys laikyti patikimais kai p<0,05.
Rezultatai: Iš 153 pacientų įtrautų į tyrimą, 59 (38,5 %) pacientai buvo vyrai ir 94 (61,4 %)
moterys. Mikroadenoma (<1cm) nustatyta 35 (22,9 %) atvejų, makroadenoma (>1cm) – 118 (77,1 %).
Analizuojant duomenis nustatyta, kad ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu komplikacijos buvo
diagnozuotos 20 (13,07 %) atvejų: sinusitas 1(0,7 %), pakraujavimas į operacinį lauką 5 (3,3 %),
meningitas 1 (0,7 %), likvorėja 8 (5,2 %), hipopituitarizmas 12 (7,8 %). Pagal HA tipą daţniausiai
pooperacinės komplikacijos pasireiškė po NFHA operacijų (12; 7,8 %). Ankstyvuoju pooperaciniu
laikotarpiu TTH nepakankamumas diagnozuotas 9 (5,8 %), AKTH 2 (1,3 %), kombinuotas
TTH/AKTH nepakankamumas 1 (0,65 %) atvejų (p<0.0001). Vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu
hipopituitarizmas buvo diagnozuotas 24 (15,6 %) operuotiems pacientams. Nustatyta 11 (7,2 %)
izoliuoti hormonų nepakankamumo atvejai ir 13 (8,5 %) kombinuoto hormonų nepakankamumo
atvejai. Statistiškai reikšmingas skirtumas tarp hipopituitarizmo atsiradimo ir paciento lyties,
hipopituitarizmas daţniau diagnozuotas vyrams (14; 58,3 %), nei moterims (10; 41,7 %) (p<0.03), taip
pat tarp hipopititarizmo atsiradimo ir invazijos į sfenoidalinius sinusus (p<0,016).
Išvados: Tyrimo metu komplikacijos buvo diagnozuotos 20 (13,07 %) atvejų, daţniausia
buvo hipopituitarizmas: ankstyvuoju laikotarpiu diagnozuotas 12 (7,8 %), vėlyvuoju - 24(15,6 %)
pacientų.
5
SUMMARY
Author: Martyna Ramančiuckaitė
Theme: „Pituitary adenomas postoperative treatment outcomes: postoperative complications
and endocrine outcomes“
Pituitary adenomas are benign tumors that constitute approximately 10-15% intracranial and
85-91% of all sellar tumors [1,3]. Recent studies made in the latest year shows surgical treatment of
pituitary adenomas outcomes around the world. The aim of this study is to evaluate frequency of
postoperative complications and endocrinological outcomes for patients who underwent pituitary
adenomas surgery during the period of 2007-2014. We evaluated frequency of endocrinological axis
disturbance, estimated postoperative complications and evaluated factors influencing distant
postoperative complications occurrence for patients who underwent pituitary adenomas surgery.
Methods: The retrospective study evaluated 153 patients who underwent endonasal
transsphenoidal surgery during the period 2007-2014. Data were collected from medical records of
patients from LHSU Neurosurgery and Endocrinology departments, outpatient units. Presented data
was processed and analysed using the statistical package SPSS 20.0. The data has been considered as
statistically significant when p<0,05.
Rezultatai: Out of all 153 patients 59 (38,5 %) patients were male and 94 (61,4 %) female.
Microadenoma (<1cm) was diagnosed in 35 (22,9 %) cases, macroadenoma (>1cm) – 118 (77,1 %).
We observed 20 (13,07 %) eraly postoperative complications: sinusitis 1(0,7 %), hematoma 5 (3,3 %),
meningitis 1 (0,7 %), cerebro spinal fluid leak 8 (5,2 %), hypopituitarism 12 (7,8 %). Mostly
postoperative complications occurred after NFPA surgery (12; 7,8 %). During early postoperative
period TSH insufficiency was diagnosed in 9 (5,8 %) cases, ACTH in 2 (1,3 %) cases and combined
TTH/AKTH insufficiency for 1 (0,65 %) patient (p<0,0001). In the distant postoperative period
hypopituitarism was diagnosed for 24 (15,6 %) patients. There were 11 (7,2 %) isolated hormone
deficiency cases and 13 (8,5 %) combined. Statistically significant relation was found between
hypopituitarism occurrence and sex, most likely hypopituitarism occurred for men (14; 58,3 %)
comparing with women(10; 41,7 %) (p<0,03), although between hypopituitarism occurrence and
invasion to sphenoid sinuses (p<0,016).
Conclusions: In our study we observed complications in 20 (13,07 %) cases, most common
was hypopituitarism: it was diagnozes for 12 (7,8 %) patients in eraly postoperative period and for 24
(15,6 %) patients in distant postoperative period.
6
2. PADĖKA
Nuoširdţiai dėkoju darbo vadovams dr. Romualdui Tomui Preikšai bei prof. Birutei
Ţilaitienei uţ kantrybę, įkvėpimą bei vertingus patarimus ruošiant magistro darbą.
Esu dėkinga darbo konsultantui dr. Rimantui Ţalinkevičiui uţ jo skirtą laiką konsultuojant,
bendradarbiavimą ir palaikymą.
Dėkoju gyd. Robertui Knispeliui uţ pasitikėjimą ir suteiktą galimybę prisijungti prie
„Hipfizės adenomų“ projekto vystymo.
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimas buvo atliktas LSMU MA Endokrinologijos klinikoje, gavus LSMU Bioetikos centro
komiteto leidimą (leidimas atlikti biomedicininį tyrimą 2016-01-15 Nr. BEC-MF-205) (Priedas Nr.1).
7
5. SANTRUMPOS
AKTH - Arenokortikotropinis hormonas
PRL - Prolaktinas
FSH - Folikulus stimuliuojantis hormonas
LH - Liuteinizuojantis hormonas
TTH - Tirotropinas
STH - Augimo hormonas
VIP - Vazoaktvus ţarnos peptidas
GnRH - Gonadoliberinas
TRH - Tiroliberinas
T4 - Tiroksinas
T3 - Trijodtironinas
GHRH - Somatoliberinas
GHIH - Somatostatinas
IGF-1 - Periferinis insuliniškasis pirmasis augimo faktorius
CRH - Kortikoliberinas
ADH - Antidiuretinis hormonas
ND - Necukrinis diabetas
KT - Kompiuterinė tomografija
MRT - Magnetinio rezonanso tyrimas
8
6. ĮVADAS
Hipofizė yra maţa vidaus sekrecijos liauka, reguliuojanti organizmo homeostazę. Kartu su
pogumburiu ir organu taikiniu sudaro neuroendokrininę sistemą, reguliuojančią daug pagrindinių
fiziologinių procesų: reprodukciją, augimą, adaptaciją stresui, metabolizmą. Hipofizės adenoma
biologiškai gėrybinis navikas augantis iš priekinės hipofizės dalies – adenohipofizės, sudaro apie 10-
15 % galvos smegenų ir iki 85 % turkiabalnio srities navikų. Pagal hormoninį aktyvumą adenomos gali
būti funkcionuojančios – pasireiškiančios įvairiais hormonų hipersekrecijos nulemtais klinikiniais
simptomais arba nefunkcionuojančios – hormoniškai neaktyvios. Pagal dydį adenomos skirstomos į
mikroadenomas (<1 cm) ir makroadenomas (>1 cm).
Adenomų gydymo taktikos pasirinkimas priklauso nuo jos tipo ir dydţio, tačiau daugeliu
atvejų pirmo pasirikimo gydymas yra transfenoidalinė chirurginė operacija. Tokio tipo operacijos
LSMUL Neurochirurgijos klinikoje atliekamos nuo 1995 m., o endoskopinė chirurgija pradėta taikyti
2002 m. [44]. Manipuliacijos operaciniame lauke bei naviko masės nulemtas spaudimas į aplinkinias
struktūras, jas paţeisdamas, nulemia pooperaciniu laikotarpiu atsirandančias endokrinines
komplikacijas. Pastarosios po transfenoidalinių hipofizės adenomų operacijų pasireiškia 9,1 - 40 %
pacientų [1,3,14]. Daugelis atliktų tyrimų nagrinėja ankstyvąsias pooperacines komplikacijas, tačiau
apie vėlyvųjų komplikacijų pasireiškimo daţnį, informacijos vis dar nėra pakankamai. 2012 m.
LSMUL KK Neurochirurgijos klinikoje atlikto tyrimo duomenimis, ankstyvosios pooperacinės
komplikacijos po transfenoidalinių operacijų atliktų 1995-2010 m. siekė iki 10,99 %, o mirštamumas
iki 0,54 %
Iki šiol Lietuvoje nebuvo nustatytas vėlyvųjų komplikacijų pasireiškimo daţnis ir
endokrininės išeitys po hipofizės adenomų operacijų. Šiuo darbu siekiama įvertinti pooperacinių
komplikacijų daţnį ir endokrinines išeitis, pacientams operuotiems dėl hipofizės adenomų. Nustatyti
endokrininių reguliacijos ašių pakenkimo daţnį, pooperacines komplikacijas ir jų atsiradimo rizikos
veiksnius.
9
7. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŢDAVINIAI
Tyrimo tikslas
Įvertinti pooperacinių komplikacijų daţnį ir endokrinines išeitis, pacientams operuotiems dėl
hipofizės adenomų.
Tyrimo uţdaviniai
1. Įvertinti endokrininių reguliacijos ašių pakenkimo daţnį, pacientams operuotiems dėl
hipofizės adenomų.
2. Įvertinti pooperacines komplikacijas po transfenoidalinių hipofizės adenomų operacijų.
3. Įvertinti vėlyvų pooperacinių komplikacijų atsiradimo rizikos veiksnius, pacientams
operuotiems dėl hipofizės adenomų.
10
8. LITERATŪROS APŢVALGA
8.1 Hipofizės anatomija
Hipofizė, arba posmegeninė liauka, yra kiaušinio formos ir sveria apie 500mg, moterų kiek
didesnė nei vyrų [1,4,9]. Hipofizė yra lokalizuota viršutinėje pleištakaulio sienos įduboje -
turkiabalnyje [4,5,6,9,10,13] ir uţdengta turkiškojo balno plokštele (diafragma) [6,9,13]. Hipofizė su
virš ja esančiu pogumburiu sujungta pogumburio piltuvėliu [9,10,13]. Liauka turi du pagrindinius
komponentus: priekinę dalį, kuri išskiria specifinius hormonus ir uţpakalinę dalį, ją daugiausiai sudaro
pogumburio neuronų aksonai, kurie suformuoja piltuvėlį [9,10]. Hipofizė yra gausiai vaskuliarizuota
[5]. Dėl unikalios kraujagyslių tinklo sistemos, pogumburio hormonai, aktyvinantys priekinės
hipofizės dalies veiklą, pasiekia ląsteles taikinius nepatekdami į sisteminę kraujotaką [10]. Turkiabalnį
supa daug svarbių anatominių struktūrų: regos nervų kryţmė, akytasis antis ir jame esantys akies
judinamieji nervai, kavernoziniai sinusai, kurių sienose yra galviniai III, IV ir VI nervai, bei vidinė
miego arterija [1,13].
8.2 Hipofizės fiziologija
Hipofizė reguliuoja hormonų pusiausvyrą ţmogaus organizme [1,2]. Ji sudaryta iš trijų
skilčių: priekinės (adenohipofizės), tarpinės ir uţpakalinės skilties (neurohipofizės) [1,2,4,5]. Savo
veiklą hipofizė reguliuoja gaudama daugybinius centrinius, periferinius ir intraląstelinius impulsus [5].
Adenohipofizės hormonų sekreciją reguliuoja pogumburis, kurio išskiriami neurohormonai liberinai ir
statinai aktyvina arba slopina adenohipofizės hormonų sekreciją, bei neigiamojo grįţtamojo ryšio būdu
periferiniai hormonai [2,6].
Adenohipofizė apima 80 % liaukos tūrio ir yra sudaryta iš specializuotų ląstelių, kurios
sintetina ir išskiria tropinius hormonus – adrenokortikotropinį hormoną (AKTH), prolaktiną (PRL),
folikulus stimuliuojantį hormoną (FSH), liuteinizuojantį hormoną (LH), tirotropiną (TTH) bei augimo
hormoną (STH) [2,5,9]. Šie hormonai veikdami į periferines liaukas reguliuoja bendrą organizmo
homeostazę [3].
11
Pagrindinis prolaktino organas taikinys yra pieno liauka [2]. Prolaktiną sintetinančios ląstelės
sudaro 15 % adenohipofizės ląstelių kiekio ir pasiţymi dideliu plastiškumu, nes jų kiekis ir aktyvumas,
ypatingai moterims, ţymiai padidėja ir kinta lytinio brendimo, menstruacinio ciklo, nėštumo ir
laktacijos periodais [2,6]. Tirotropinas, estrogenai ir vazoaktyvus ţarnos peptidas (VIP) yra hormono
sekreciją skatinantys veiksniai [5].
Gonadotrofai sudaro 10 % adenohipofizės ląstelių kiekio ir sintetina gonadotropinus FSH bei
LH, kurie reguliuoja lytinių liaukų veiklą [2,5]. Gonadotropinų išskyrimą skatina pogumburio
išskiriamas gonadoliberinas (GnRH), o grįţtamuoju neigiamu ryšiu veikia ir išskyrimą slopina
estradiolis, testosteronas ir progesteronas [5].
Tirotropiną išskiriančios ląstelės uţima 5 % hipofizės tūrio [5]. Kaip ir visų kitų
adenohipofizės išskiriamų hormonų, tirotropino sekreciją kontroliuoja centriniai ir periferiniai
reguliaciniai mechanizmai [5]. Tirotropinas aktyvina skydliaukės hormonų gamybą ir išskyrimą. Jo
sintezę ir išskyrimą aktyvina pogumburio išskiriamas tiroliberinas (TRH), o slopina kraujyje
padidėjusi skydliaukės hormonų tiroksino (T4) ir trijodtironino (T3) koncentracija [5].
Augimo hormoną (somatotropiną, STH) sekretuojančios ląstelės sudaro 40-50 %
adenohipofizės ląstelių kiekio [5]. Somatotropino išskyrimą kontroliuoja pogumburio hormonai:
skatina somatoliberinas (GHRH), o slopina somatostatinas (GHIH) ir periferinis insuliniškasis
pirmasis augimo faktorius (IGF-1) [2,5,10]. Somatostatinas slopina ne tik augimo hormono išskyrimą,
bet ir somatoliberino [5]. Taip pat augimo hormono gamybą ir išskyrimą reguliuoja tirotropinas,
skydliaukės hormonai, insulinas ir katecholaminai [6,10]. Gliukokortikoidai turi bifazį poveikį į
augimo hormono išskyrimą: per pirmąsias 3 val. gliukokortikoidams patekus į kraują pasireiškia
pradinė ūminė stimuliacija, po kurios eina slopinimas, pasireiškiantis po 12 valandų [10]. Fizinė
veikla, hipovoleminis šokas, operacijos, sumaţėjusi ar padidėjusi glikemija, nepakankama mityba
lemia padidintą augimo hormono išskyrimą, tuo tarpu nutukimas – slopina [10].
Kortikotrofai sudaro 15-20 % adenohipofizės ir išskiria adrenokortikotropinį (AKTH)
hormoną, kuris skatina antinksčių ţievės augimą ir jos hormono kortizolio išskyrimą [2,5,10]. AKTH
išskyrimą skatina kortikoliberinas (CRH), tuo tarpu jo išskyrimą neigiamojo grįţtamojo ryšio būdu
slopina gliukokortikoidai veikdami į pačią hipofizę, pogumburį ir hipokampą [5,10].
Įprastai hormonų koncentracija kraujyje keičiasi greitai veikiant fiziologinei pogumburio
stimuliacijai arba slopinimui [5]. Tačiau kai kuriems iš jų būdingas pulsuojantis cirkadinis paros ritmas
[10,11]. Toks veikimo principas apsaugo nuo receptorių taikinio desensibilizacijos [6,11]. Augimo
hormonui būdingas išskyrimo aktyvacijos ritmas sudarantis maţdaug 10 pulsų per parą, daugiausiai
pasireiškiantis nakties metu [10,11]. Ši pulsacija yra ryškesnė vyrams, tuo tarpu moterims yra labiau
12
ištęstinė [10]. Tai ţmogaus organizme atspindi linijinis augimo modelis ir svorio prieaugis [10].
Adrenokortikotropinis hormonas taip pat išskiriamas pulsuojančiu ritmu maţdaug 40 pulsų per parą,
tarpusavyje koreliuojančių su kortizolio išskyrimu [10,11]. AKTH išskyrimo pikas yra 6-9 val., tuo
tarpu maţiausiai išskiriama 23-2 val. nakties [10].
Adenohipofizės ląstelės ne tik reaguoja į pogumburio ir periferinių organų išskiriamus
hormonus, bet taip pat ir į įvairius augimo faktorius, citokinus, neuropeptidus ir
gastroeneteropankreatinius hormonus. Tokiu būdu tiksli pogumburio ir periferinių hormonų sąveika
reguliuoja hipofizės funkciją ir organizmo homeostazę [6]. Pogumburio-hipofizės-antinksčių ir
pogumburio-hipofizės-lytinių liaukų neuroendokrininė ašis stipriai reaguoja į stresą [7,8].
Uţpakalinė skiltis, arba neurohipofizė, kaupia ir išskiria oksitociną bei pogumburio
branduolių neuronų aksonais atnešamą antidiurezinį hormoną (ADH, vazopresiną) [5,9,10,13]. Jo
išskyrimą reguliuoja osmoreceptoriai esantys pogumburyje, kurie taip pat reaguoja į troškulį [10].
Vazopresinas, veikdamas į inkstų distalinių ir surenkamųjų vamzdelių epitelio receptorius, skatina
vandens reabsorbciją, sumaţindamas vandens praradimą kartu su šlapimu [10]. Taip pat vazopresinas
sukelia kraujagyslių konstrikciją, taip padidindamas kraujo spaudimą [10]. Taigi vazopresino
išskyrimą skatina padidėjęs osmoliariškumas ir hipovolemija [10].
Tarpinė posmegeninės liaukos dalis išskiria melanotropiną, kuris atsakingas uţ odos
pigmentaciją, skatindamas melanino sintezę odos melanocituose [2,5,13].
8.3 Hipofizės adenomos
Hipofizės adenomos yra gėrybiniai navikai, augantys iš priekinės hipofizės skilties
(adenohipofizės) [1,15]. Jie sudaro 10-15 % intrakranijinių ir 85-91 % turkiabalnio srities navikų
[1,3,13,20,21,37,38,40]. Labai retai (0,2 % atvejų) hipofizės adenomos yra linkę supiktybėti [9,15].
Autopsijų metu incidentalomos (atsitiktinai randamos hipofizės adenomos) randamos 10,6-23 % visų
atvejų [1,20]. Vidutinis pacientų amţius kuriems diagnozuojamos adenomos yra 50,4 – 56 metai
[13,14,17]. Radiologiškai atliekant MRT arba KT, adenomos skirstomos į mikroadenomas (<1cm) ir
makroadenomas (>2cm) [9,13,15,30]. Pagal hormoninį aktyvumą adenomos skirstomos į
nefunkcionuojančias (hormonų nesekretuojančias) ir funkcionuojančias (hormonus sekretuojančias)
13
adenomas, kurios gali sukelti įvairius klinikinius simptomus [40]. Funkcionuojantys navikai daţniau
diagnozuojami vyrams [9], tuo tarpu incidentalomos – vyresnio amţiaus moterims [4,9].
Hipofizės adenomos pasireiškia galvos skausmu (46,2 %), galvinių nervų paţeidimo
simptomais (12,8 %), hipopituitarizmu (33 %), regos funkcijos sutrikimu (regos aštrumo pablogėjimu -
62,2 %, regos lauko sumaţėjimu – 74,4 % ir hormonų sekrecijos sutrikimų nulemtais simptomais (66,7
%) [14,15,17,21,24].
Adenomų etiologija nėra visiškai aiški, tačiau manoma, kad jų atsiradimas yra susijęs su
MEN1 sindromo pirmu tipu, Carney sindromu, bei McCunee-Albright sindromu [9]. Penki procentai
hipofizės adenomų atvejų yra paveldimi [4].
Hormonus sekretuojančios adenomos sudaro 50,5 % atvejų. Daţniausiai jos sekretuoja vieną
ir tik retais atvejais kelis hormonus [3]. Prolaktiną produkuojančios adenomos diagnozuojamos 21,4-
54 % pacientų ir yra daţniausiai diagnozuojama hipofizės mikroadenoma [3,9]. Kliniškai jos
pasireiškia amenorėja ar galaktorėja moterims ir impotencija vyrams [15]. Somatotropinomos,
išskirdamos didelius augimo hormono kiekius, suaugusiems nulemia galūnių didėjimu pasireiškiančią
akromegaliją, o vaikams ir paaugliams, kol neuţsivėrusios kaulų augimo zonos, - gigantizmą [9,15].
Tirotropinomos yra labai retai, iki 2 % atvejų, diagnozuojamas hipofizės adenomų tipas [9,14,24],
kurios daţnai būna mišrios – sekretuoja ne tik TTH, bet ir kitus hipofizės hormonus. Kliniškai
tirotropinomos pasireiškia antriniu hipertiroidizmu [14,15,24]. Šio tipo adenomos 80 % atvejų būna
makroadenomos [24]. Adrenokortikotropinį hormoną išskiriančios adenomos sudaro 10-15 % atvejų,
jos sukelia Kušingo ligą [9,15]. Gonadotropinomos yra reti hipofizės augliai, jos sekretuoja LH ir FSH
[9], todėl vaikams ir paaugliams nulemia centrinį priešlaikinį brendimą, o suaugusiems – poţymius,
susijusius su lytinių steroidų pertekliumi.
Mišraus tipo adenomos yra labai retos. Galimos įvairios hormonų kombinacijos: daţniausios
yra TSH, FSH ir STH ar PRL ir TSH [9]. Hormonus sekretuojanti naviko masė gali spausti gretimas
hipofizės struktūras, todėl šalia vienų hormonų pertekliaus gali pasireikšti kitų trūkumas.
Nefunkcionuojančios adenomos nesukelia hormonų hipersekrecijos, todėl daţnai
diagnozuojamos tik vėlesniame ligos etape, kuomet pasireiškia neurologiniai simptomai – spaudimo
reiškiniai, sukelti didelės naviko masės [9,14,18,22]. Jos sudaro 30 - 60 % visų hipofizės adenomų
[22,23]. Didelė naviko masė gali spausti funkcionuojančią adenohipofizės ląstelių dalį ir nulemti
hipopituitarzmą [15]. Daţniausiai šio tipo adenomos diagnozuojamos atsitiktinai atliekant vyresnio
amţiaus pacientams KT arba MRT [15,18].
14
2015 m. Lietuvoje atlikto tyrimo duomenimis, kuomet buvo analizuojami 333 pacientų
operuotų dėl hipofizės adenomų, 2000-2010 m. laikotarpiu, duomenys, nustatyta, kad HA daţniau
diagnozuojamos moterims (63,7 %), nei vyrams (36,3 %). Vidutinis pacientų amţius buvo 50,01±15,6
m. Iš visų atvejų, daugiausiai buvo NFHA 47,6 %, PRL 45,7 %, STH 42,3 %, AKTH 9,14 % 54,4 %
atvejų makroadenoma buvo NFHA [45].
8.4 Hipofizės adenomų gydymas
Išskiriami keturi pagrindiniai hipofizės adenomų gydymo metodai: konservatyvus,
medikamentinis, chirurginis ir radioterapija. Adenomos tipas ir dydis nulemia gydymo taktikos
pasirinkimą, tačiau, norint pasiekti tikslinių gydymo rezultatų, daţnai derinami kompleksiniai metodai
[4,13].
Konservatyvus gydymas daţniausiai taikomas hipofizės incidentalomoms arba
nefunkcionuojančioms mikroadenomoms, kurios nesukelia jokių klinikinių simptomų [13].
Medikamentinis gydymas yra nukreiptas į funkcionuojančių adenomų ląstelės biocheminius
receptorius. Farmokoterapijos paveikti receptoriai lemia ląstelių, sekretuojančių hormonus, supresiją
[4]. Prolaktinomos gali būti gydomos dopamino agonistais (bromkriptinu, kabergolinu). Daugelio
atliktų tyrimų duomenimis tai yra pirmo pasirinkimo mikroprolaktinomų gydymo metodas [13,30].
Dopamino agonistai ir somatostatino analogai yra efektyvūs gydant augimo hormoną išskiriančias
adenomas [1,4,13]. Taikant kombinuotą gydymą, pradţioje skiriama farmokoterapija, kuri sumaţina
naviko masę ir hormonų hipersekreciją, o vėliau pilnai navikas pašalinamas atliekant transfenoidalinę
operaciją [1,13] .
Radioterapija taikoma esant nepilnam auglio pašalinimui po transfenoidalinės operacijos,
kuomet chirurginis gydymas negalimas arba pacientas jo atsisako [1,13,14]. Klinikinių tyrimų
duomenimis radioterapija po chirurginio gydymo sumaţina recidyvo tikimybę [13,14].
Chirurginis gydymo metodas bėgant metams smarkiai progresavo. 1906 m. Schloffer atliko
pirmąja transfenoidalinę hipofizės adenomos operaciją. Cushing 1910 m. šį metodą pateikė kaip
standartą operuoti hipofizės adenomoms ir 1910-1929 m. laikotarpiu pašalino 247 auglius [41]. Šiuo
metu transfenoidalinė hipofizės operacija yra laikoma pagrindiniu nefunkcionuojančių adenomų,
15
somatotropinomų ir adrenokortikotropinį hormoną išskiriančių adenomų gydymo metodu [3,4,14,30].
Chirurginio gydymo indikacijos yra hormonų hipersekrecija, farmokoterapijos neefektyvumas,
neurologinės simptomatikos progresavimas, vizualiniais tyrimais konstatuotas auglio masės didėjimas
[13,26]. Transfenoidalinės operacijos gali būti atliekamos mikrochirurginiu arba endoskopiniu būdu
[30]. Chirurginio būdo pasirinkimas priklauso nuo operacinės technikos tipo naudojimo ligoninėje [3].
Modernesnės endoskopinės chirurgijos privalumas yra didesnis regėjimo laukas, trumpesnis pacientų
hospitalizavimo laikas po operacijos, maţesnis pooperacinis skausmas [19,30,40,43]. Tačiau daugelis
atliktų tyrimų, lyginančių abu chirurginius metodus, nerado statistiškai reikšmingų skirtumų, lemiančių
operacijos efektyvumą [3,15,19]. Operacijos efektyvumas labiau priklauso nuo chirurgo patirties bei
įgūdţių ir yra nustatomas remiantis hormoninių tyrimų normalizacija bei vaizdiniais tyrimais [3,15].
Remisija po chirurginio gydymo pasiekiama 20 - 94 % pacientų [12,13,24]. Recidyvas per
pirmus 5 metus diagnozuojamas iki 30 % pacientų, didţioji dalis – per 2 metus po operacijos [12].
Remiantis vaizdiniais tyrimais, atliktais per tris mėnesius po operacijos, visiškas adenomos
pašalinimas pasiekiamas 20 - 75,9 % atvejų, tuo tarpu dalinis – 22,8 - 60 % [14,16,17,18]. Prieţastys,
lemiančios chirurginio gydymo efektyvumą, yra adenomos dydis (mikroadenomos pašalinamos
geriau), invazija į aplinkines struktūras ir operacijos apimtis [9,15]. Vidutinis hospitalizavimo laikas
po operacijos yra 3 - 6dienos [16,17]. Keturiasdešimt trys procentai pacientų ambulatoriškai stebimi
praėjus iki 5 metų po operacijos, 29 % - praėjus 10 metų [14]. Vidutinis pacientų pooperacinis
stebėjimas yra 2 - 3 metai [14,23].
8.5 Pooperacinės komplikacijos
Komplikacijos po transfenoidalinių hipofizės adenomų operacijų pasireiškia 9,1 - 40 %
pacientų [1,3,14]. Daţniausios pooperacinės komplikacijos yra: necukrinis diabetas, regos funkcijos
pablogėjimas, pooperacinis smegenų skysčio tekėjimas (likvorėja), hipopituitarizmas, nosies pertvaros
perforacija, sinusitas, galvos skausmas, meningitas, pooperacinė hematoma, galvinių nervų
paţeidimas, paciento mirtis [13,14,15,19].
Smegenų skysčio tekėjimas įvairių autorių teigimu nustatomas 3 - 10,3 % pacientų,
patyrusiems hipofizės operaciją, kurio gydymui taikytas juosmeninis drenaţas 5 - 7 dienas [3,18,23].
Daţniausiai po likvorėjos pacientams diagnozuojamas ir necukrinis diabetas (7,7 %) [17].
16
Regos funkcijos pablogėjimas po transfenoidalinių hipofizės adenomos operacijų pasireiškia
1,8 - 3,7 % pacientų [3]. Nosies uţgulimas, hiposmija, skonio sutrikimas diagnozuojamos 60 %
operuotų pacientų, tačiau savaime praeina 1-ą savaitę po operacijos [15]. Kitos komplikacijos
pasitaikančios po transfenoidalinių hipofizės operacijų yra sinusitas (6,2 %), kraujavimas iš nosies (1,2
%), galvos skausmas (6,2 %), meningitas (1,11 - 2,5 %), pooperacinė hematoma (2,5 %), galvinių
nervų paţeidimas (0,5 %), paciento mirtis (1,2 %) [13,14,15,19].
Atliktų metaanalizių duomenimis, transfenoidalinės hipofizės operacijos yra laikomos
saugiomis, mirštamumas po jų siekia iki 0,5 % [15].
Chirurgo patyrimas ir didelis transfenoidalinių operacijų skaičius atliekamas per metus,
sumaţina pooperacinių komplikacijų tikimybę [15].
Daugelio autorių atliktų tyrimų duomenimis, pooperacinių komplikacijų atsiradimui įtaką
daro naviko dydis. Esant didelio naviko sukeltam aplinkinių struktūrų spaudimui, paţeidţiamos
ląstelės atsakingos uţ hormonų sintezę ir sekreciją. Regos sutrikimas taip pat gali būti sukeltas naviko
masės spaudimo į optinę kryţmę [13,15,24,25,26,27]. Adenomos tipas, senyvas paciento amţius,
didesnis invazijos laipsnis į aplinkines struktūras, turkiškojo balno diafragmos plyšimas operacijos
metu, pakartotinė operacija taip pat lemia didesnį pooperacinių komplikacijų atsiradimą [15,18].
8.6 Hipopituitarizmas ir pakaitinė hormonų terapija
Pirminis hipopituitarizmas apibūdinamas kaip dalinis arba visiškas priekinės ar uţpakalinės
hipofizės dalies funkcijos sutrikimas, pasireiškiantis hormonų nepakankamumu [46]. Šis sutrikimas
yra nulemtas naviko spaudimo reiškinių į hormonus sekretuojančias ląsteles, dėl ko sutrinka jų
funkcija [46]. Hipopituitarizmas pasireiškia 9,5-25 % operuotų pacientų [18,46]. Daţniausiai
nustatomas hipokortikolizmas (3,5 - 27 %) hipogonadotropinis hipogonadizmas (3,3 - 16,5 %), augimo
hormono nepakankamumas (14,5 %), hipotiroidizmas (4,1 - 10,5 %), prolaktino nepakankamumas (13
%) [22,26]. Atte Karppinem ir kt. atliktoje studijoje 63 % pacientų patyrė pooperacinį hipopituitarizmą
[23]. Daţnai pooperacinis hipopituitarizmas išsisprendţia per 3 mėn. po operacijos [16].
Adenohipofizės funkcija blogiausiai atsistato po nefunkcionuojančių adenomų operacijų, tuo tarpu
geriausiai – po AKTH, gonadotropinomų, tirotopinomų ir augimo hormoną sekretuojančių adenomų
[26]. Iki 38 % pacientų, kuriems operuotos TSH sekretuojančios adenomos patiria pooperacinį
hipopituitarizmą. Daţniausiai hipopituitarizmas diagnozuojamas po nefunkcionuojančių adenomų
17
operacijų (52 %), prolaktinomų (44 %), augimo hormoną sekretuojančių adenomų (39 %), AKTH
sekretuojančių adenomų (18 %) [18,26]. Ilgą laiką trukusi hiperprolaktinemija sukelia hipogonadizmą
[26]. Makroadenomos hipopituitarizmą sukelia daţniau nei mikroadenomos (75 % ir 25 %). Edwardir
kt. teigia, kad pakartotinė transfenoidalinė operacija didina hipopituitarizmo atsiradimą pooperaciniu
laikotarpiu ir tai nėra susiję su adenomos pašalinimo efektyvumu [14].
Pakaitinė hormono terapija reikalinga 12,8 % operuotų pacientų [17,18]. TTH ir AKTH yra
fiziologiškai svarbiausios, todėl pakaitinė terapija esant šių hormonų nepakankamumui yra būtina.
Esant TTH nepakankamumui skiriama pakaitinė terapija levotiroksinu, indukcinė dozė 25 mcg per
dieną, dozę palaipsniui didinant iki tinkamos. AKTH nepakankamumas gydomas skiriant
hidrokotizoną arba prednizoloną, tačiau pastarasis skiriamas rečiau dėl daţno šalutinio poveikio.
Hidrokortizonas skiriamas vieną arba du kartus dienoje 10 - 15 mg, stresinių situacijų metu dozę
didinant. Vyrams kuriems po operacijos diagnozuotas hipogonadotropinis hipogonadizmas skiriama
intraraumeninės testosterono injekcijos 1 k./3mėn., o moterims, kurioms dar nėra menopauzės,
skiriama pakaitinė hormonų terapija. Esant augimo hormono nepakankamumui, pakaitinė terapija
daţniausiai neskiriama [46].
Panhipopituitarizmas – daugiau nei 5 hormonų nepakankamumas diagnozuojamas 2 %
pacientų [27]. Pablogėjusi hipofizės funkcija nustatoma 1 - 30 % operuotų pacientų [15].
Efektyviai pašalintos adenomos sekretavusios AKTH, sukelia antrinį antinksčių
nepakankamumą [15]. Antinksčių funkcija normalizuojasi per pirmuosius metus [15]. Dalinai pašalinta
hipofizės adenoma yra susijusi su prastesniu antinksčių funkcijos normalizavimusi ir daţnesniu
hipopituitarizmu [15].
Vis dėlto, daugumai pacientų pasireiškia lėtai progresuojantis hormonų nepakankamumas,
nesukeliantis aiškių ar specifinių klinikinių simptomų [46].
Necukrinis diabetas (ND) (7,40 % operuotų pacientų) pasireiškia dėl sumaţėjusio
antidiurezinio hormono išskyrimo iš neurohipofizės, paţeidus jį gaminančius neuronus [13,18].
Tranzitorinis ND diagnozuojamas 3,0 - 17,7 % operuotų, daţniau vyresnio amţiaus, pacientų. Juo
laikomas ND kuriam nereikalingas specifinis gydymas ir savaime praeina po operacijos per 72 val.
[3,13,18,23]. Ilgalaikis, kuriam reikalingas medikamentinis gydymas, pasireiškia 0,4 - 8,8 % operuotų
pacientų [3,13,15,16,18,22,23]. ND kliniškai pasireiškia troškuliu, gausiu šlapinimusi nekoncentruotu
šlapimu [13,18]. Svarbiausi laboratoriniai tyrimai patvirtinantys ND diagnozę yra sumaţėjęs šlapimo
santykinis tankis (<1,005) ir šlapimo osmoliariškumas (<200 mOsm/kg), padidėjęs plazmos
osmoliariškumas (> 287 mOsm/kg) [13]. Kraujo plazmoje būna padidėjęs Na, chloro jonų kiekis [13].
Gydymui skiriama gerti daug skysčių, taip pat taikoma medikamentinė terapija desmopresinu [13].
18
Labai svarbu sekti skysčių balansą – suvartojimą ir pašalinimą [13]. Diagnozuotas necukrinis diabetas
prailgina hospitalizavimo laiką daugiau nei 7 dienomis [17].
Gerai ţinomas ir neadekvataus (padidėjusio) antidiurezinio hormono išskyrimo sindromas,
pasireiškiantis savaitė po operacijos diagnozuojamas 35 % pacientų [15]. Dėl jo susilaikius skysčiams,
gali vystytis ūmios hiponatremijos poţymiai.
19
9. TYRIMO METODIKA
9.1 Tyrimo metodai
Tyrimui atlikti pasirinkti šie metodai:
1. Teorinis analizės metodas. Apţvelgta mokslinė literatūra ir atlikti tyrimai, susiję su hipofizės
fiziologija, transfenoidalinėmis hipofizės adenomų operacijomis, pasiektais rezultatais,
pooperacinių komplikacijų daţniu bei įvairove.
2. Statistinis tyrimo metodas. Atlikta gautų duomenų analizė, naudojant SPSS (Statistical Package
for the Social Science) 20.0 versiją.
9.2 Tyrimo procedūra ir tyrimo imties sudarymas
Tyrimas buvo atliekamas retrospektyviai. Tyrime dalyvavo 153 pacientai, kuriems 2007-2014
m. laikotarpyje buvo atliktos transfenoidalinės hipofizės adenomos šalinimo operacijos.
Dokumentiniai duomenys iš ambulatorinių kortelių, esančių LSMU Neurochirurgijos ir
Endokrinologijos konsultacinėse poliklinikose, buvo renkami ir kaupiami duomenų bazėje (Excel 97-
2003) bei analizuojami. Pooperacinės komplikacijos pasireiškusios paciento gulėjimo ligoninėje
laikotarpiu, buvo vertinamos kaip ankstyvos, o pasireiškę po paciento išvykimo iš ligoninės – vėlyvos.
Gauti rezultatai bus analizuojami naudojant SPSS 20.0 statistinį duomenų analizės paketą, kuriuo bus
siekiama įvertinti pooperacinių komplikacijų daţnį ir endokrinines išeitis, pacientams operuotiems dėl
hipofizės adenomų.
9.3 Statistiniai analizės metodai
Surinkti duomenys buvo sukaupti duomenų lentelėjė Excel 97-2003. Statistinė analizė
atlikta programos paketais SPSS 20. Analizuojant duomenis, buvo skaičiuojamos aprašomosios
statistikos, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių bei poţymių daţnumų.
20
Dviejų grupių vidurkiams palyginti taikytas Mano-Vitnio o daugiau nei dviejų grupių (ANOVA)
Fišerio kriterijus. Daugkartiniams poriniams palyginimams taikytas Bonferoni testas.
Kokybinių poţymių tarpusavio priklausomumui vertinti imtas chi kvadrato (χ2) kriterijus.
Priklausomai nuo imčių dydţio buvo taikytas tikslus (maţoms imtims) ir asimptominis χ2 kriterijus.
Įvykiu tikimybės prognozavimui pagal poţymių reikšmes naudota vienfaktorinė logistinė regresinė
analizė (ŠS). Tikrinat statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05.
21
10. REZULTATAI
Tyrimo metu buvo analizuojamos 153 asmenų, kurie 2007 – 2014 m. Laikotarpiu buvo
operuoti dėl hipofizės adenomos (HA), ambulatorinės kortelės. Tarp jų 59 (38,5 %) pacientai buvo
vyrai ir 94 (61,4 %) moterys. Statistiškai reikšmingai jaunesni buvo pacientai, kuriems operuota
adrenokortikotropinoma (AKTH-oma) (40,8±13,1 m.), vyriausi pacientai buvo tie, kuriems operuota
nefunkcionuojanti hipofizės adenoma (NFHA) (58,6±13,6 m.) (p<0,0001) (1 paveikslas).
NFHA PRL STH-oma AKTH-oma30
35
40
45
50
55
60
65
Amžius
Vidurkis ±SE ±1,96*SE
1 pav. Vidutinis pacientų amžius hipofizės adenomos operacijos metu
2012 m. Operuoti pacientai buvo vyriausi (59±13,8 m.), 2011m. – jauniausi (47±18,9 m.).
Statistiškai reikšmingas amţiaus skirtumas buvo rastas tarp 2007 ir 2012 m. Operuotų pacientų, bei
2011 ir 2012 m. Operuotų pacientų (p<0,05).
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
Metai
35
40
45
50
55
60
65
70
Amžius
Vidurkis ±SE ±1,96*SE
2 pav. Pacientų amžius hipofizės adenomų operacijų atlikimo metais
22
Analizuojant sąsajas tarp HA dydţio ir amţiaus nustatyta, kad pacientams, kuriems operuota
mikroadenoma, amţiaus vidurkis buvo 48±15 m., o kuriems operuota makroadenoma 52±16 m. Tačiau
statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,164) (3 paveikslas).
Mikro Makro
Adenomos dydis
42
44
46
48
50
52
54
56
58
Amžius
Vidurkis ±SE ±1,96*SE
3 pav. Vidutinis pacientų amžius pagal hipofizės adenomos dydį
Transfenoidalinių HA operacijų skaičius pamečiui kito: daugiausiai jų buvo išoperuota
2007m. – (26; 16,9 %), maţiausiai operacijų atlikta 2008 m. – (13; 8,4 %) (4 paveikslas). Operacijos
metu NFHA pašalinama 4,05 karto daţniau, nei prolaktinoma, 3,21 karto daţniau nei somatotropinoma
(STH-oma) ir 12,74 karto daţniau nei AKTH-oma. Tuo tarpu STH-omos 3,97 karto daţniau
pašalinamos nei AKTH-omos. Operacijos metu prolaktinoma pašalinama 3,15 karto daţniau nei
AKTH-oma (p<0,0001). Iš 153 atliktų transfenoidalinių HA šalinimo operacijų 76 (49,6 %) buvo
nefukcionuojančios, 30 (19,6 %) prolaktinomos, 36 (23,5 %) somatotropinomos ir 11 (7,1 %) AKTH
sekretuojančių adenomų (5 paveikslas).
23
0
2
4
6
8
10
12
14
NF
PRL
STH
AKTH
NF 12 8 3 11 6 13 12 11
PRL 6 4 6 4 3 4 1 2
STH 6 1 4 9 6 3 3 4
AKTH 2 0 1 1 0 4 2 1
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
4 pav. Hipofizės adenomų operacijos pamečiui
76
3036
11
0
10
20
30
40
50
60
70
80
NFHA PRL STH AKTH
5 pav. Hipofizės adenomų tipai
24
Mikroadenoma (<1cm) buvo nustatyta 35 (22,9 %) atvejų, o makroadenoma (>1cm) – 118
(77,1 %). Statistiškai reikšmingas ryšys buvo nustatytas tarp adenomos dydţio ir tipo: daţniausiai
makroadenoma buvo nefunkcionuojanti HA (67; 43,8 %), 29 (18,9 %) atvejų buvo STH –oma, 19
(12,4 %) – prolaktinoma ir 3 (1,9 %) atvejų adrenokortikotropinoma (p<0,0001). Tuo tarpu
mikroadenomos daţniausiai būna prolaktinomos (11; 7,1 %) (p<0,0001). Analizuojant duomenis
nustatyta, kad ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu komplikacijos buvo diagnozuotos 20 (13,07 %)
atvejų: sinusitas 1(0,7 %), pakraujavimas į operacinį lauką 5 (3,3 %), meningitas 1 (0,7 %), likvorėja 8
(5,2 %), hipopituitarizmas 12 (7,8 %). Pagal HA tipą daţniausiai pooperacinės komplikacijos
pasireiškė po NFHA operacijų (12; 7,8 %) (6 paveikslas). Komplikacijos atsirado 2,06 karto daţniau
po NFHA, nei po STH-omų operacijų (p=0,139), 2,44 karto daţniau po AKTH-omų nei po STH-omų
operacijų (p=0,179) ir 1,69 karto daţniau po NFHA nei po prolaktinomų šalinimo operacijų (p=0,220),
tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas.
12; 7,8%
3; 1,9% 3; 1,9%2; 1,3%
0
2
4
6
8
10
12
14
NFHA PRL STH AKTH
6 pav. Ankstyvosios pooperacinės komplikacijos
Vertinant sąsajas tarp adenomos tipo ir komplikacijų pasireiškimo, sinusitas ir meningitas
pasireiškė tik po NFHA operacijų. Pakraujavimas į operacinį lauką pasireiškė 3 (1,9 %) atvejų po
NFHA operacijų, ir po 1 (0,65 %) po STH-omos ir AKTH-omos operacijų. Pooperacinė likvorėja
diagnozuota 5 (3,2 %) atvejų po NFHA ir 3 (1,9 %) atvejų po prolaktinomos operacijų. Analizuojant
tyrimo rezultatus nustatyta, kad komplikacijų atsiradimas priklausė nuo amţiaus ir jaunesniems
(49,0±14,1m.) pasireiškė daţniau, tačiau reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,544).
25
Ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu daţniausiai, 9 (5,8%) atvejų, buvo diagnozuotas TTH
nepakankamumas, AKTH 2 (1,3%) ir kombinuotas TTH/AKTH nepakankamumas – 1 (0,65%) atvejų
(p<0,0001).
Vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu hipopituitarizmas buvo diagnozuotas 24 (15,6 %)
operuotiems pacientams. Po NFHA operacijų hormonų nepakankamumas buvo diagnozuotas 14
(9,1%) pacientų, po prolaktinomų 3 (1,9 %), po STH-omų 5 (3,2 %) ir po AKTH-omų operacijų 2 (1,3
%) pacientų.
Tyrimo metu nustatyta 11 (7,2 %) izoliuoti hormonų nepakankamumo atvejai: TTH
diagnozuotas 4 (2,6 %) pacientams, AKTH 5 (3,3 %) pacientams, STH 1 (0,7 %) pacientui ir 1 (0,7 %)
izoliuoto LH/FSH nepakankamumo atvejis. Kombinuotas hormonų nepakankamumas (2 ir daugiau
hormonų) rastas 13 (8,5 %) pacientų (1 lentelė).
1 lentelė. Kombinuoto hormonų nepakankamumo atvejai
Hormonų ašis Atvejai
TTH/AKTH 3 (2 %)
TTH/AKTH/LH/FSH 3 (2 %)
TTH/LH/FSH 3 (2 %)
TTH/STH 2 (1,3 %)
TTH/LH/FSH/STH 1 (0,7 %)
LH/FSH/STH 1 (0,7 %)
Pakaitinė hormono terapija skirta 21 (87,5 %) pacientų (p<0,0001). Gydymas levotiroksinu 15
(71,4 %) pacientų, Hidrokortizonu 10 (47,6 %) pacientų. Necukrinis diabetas po operacijos nustatytas
4 (2,6 %) pacientams, visiems buvo taikyta medikamentinė terapija (dviem desmopresinu ir dviem
minirinu). Gydymo fone necukrinio diabeto klinika praėjo per 0,6 mėn. – 2 m.
Po operacijos 12-ai (7,8 %) operuotų pacientų buvo taikytas medikamentinis gydymas
dopamino receptorių agonistais – bromkriptinu arba kabergolinu. Po NFHA šalinimo operacijos
26
farmokoterapija taikyta 6 (3,9 %) atvejais, taip pat 6 (3,9 %) atvejų buvo taikyta po STH-omos
operacijų (p<0,610). Analizuojant operacijų išeitis nustatyta, kad 101 (66,01 %) pacientų po operacijos
nesilankė, 15 (10 %) diagnozuota remisija, 10 (6,5 %) diagnozuotas recidyvas, 3 (2 %) – likutis, 23 (15
%) nepagydytas ir 1 (0,7 %) po operacijos taikyta spindulinė terapija. Vertinant adenomos tipo sąsajas
su operacijos išeitimis nustatyta, kad geriausiai remisija pasiekiama po NFHA 10 (13,2 %) ir
prolaktinomų 4 ( 13,3 %) operacijų, blogiausiai po STH-omų (0 %). Recidyvas daţniausiai
diagnozuojamas po NFHA operacijų (10,5 %) ir STH-omų (5,7 %). Tuo tarpu prolaktinomos ir
AKTH-omos, remiantis atlikto tyrimo rezultatais, recidyvuoti nebuvo linkę. Adenomos likutis beveik
vienodai daţnai nustatomas NFHA (2,6 %) ir STH-omų (2,8 %) operacijų. Trejetas (27,3 %) pacientų,
kuriems operuota AKTH-oma buvo nepagydyti, 7 (19,4 %) nepagydytų pacientų buvo po STH-omų
operacijų, 11 (14,5 %) po NFHA operacijų ir 2 (6,7 %) po prolaktinomų. Tik 1 pacientui buvo po STH
šalinimo operacijos buvo taikyta spindulinė terapija (2 lentelė).
2 lentelė. Transfenoidalinių hipofizės adenomų operacijų išeitys
Norint nustatyti veiksnius darančius įtaką hormonų nepakankamumo atsiradimui pooperaciniu
laikotarpiu, tyrėme sąsajas tarp hipopituitarizmo ir HA dydţio, operuotų pacientų amţiaus ir lyties,
anamnezėje buvusių HA operacijų bei adenomos invazijos į aplinkines struktūras. Statistiškai
reikšmingas buvo skirtumas tarp hipopituitarizmo atsiradimo ir paciento lyties, hipopituitarizmas
daţniau diagnozuotas vyrams (14; 58,3 %), nei moterims (10; 41,7 %) (p=0,03). Atlikto tyrimo
duomenimis hipopituitarizmas daţniau pasireiškia po makroadenomų operacijų (20; 83,3 %), nei po
mikroadenomų (4; 16,7 %). Buvusios HA operacijos nedarė įtakos hipopituitarizmo atsiradimui
operuojant pakartotinai (5; 20,8 %). Vertinant hipopituitarizmo ir aplinkinių struktūrų sąsajas, buvo
tiriamas invaziškumas į kavernozinius bei sfenoidalinį sinusus. 16 (66,7 %) pacientų hormonų
nepakankamumas buvo diagnozuotas nesant peraugimo į kavernozinius sinusus ir 8 (33 %) esant
Nesilankė Remisija Recidyvas Likutis Nepagydyta Spind.terap.
NFHA 45 (59,2 %) 10 (13,2 %) 8 (10,5 %) 2 (2,6 %) 11 (14,5 %) 0
PRL 24 (80 %) 4 (13,3 %) 0 0 2 (6,7 %) 0
STH 25 (69,4 %) 0 2 (5,5 %) 1 (2,7 %) 7 (19,4 %) 1 (2,8 %)
AKTH 7 (63,6 %) 1 (9,1 %) 0 0 3 (27,3 %) 0
27
invazijai, taip pat 15 (62,5 %) pacientų hipopituitarizmas buvo diagnozuotas nebuvus peraugimui į
sfenoidalinį sinusą, bei 9 (37,5 %) esant. Hormonų nepakankamumas daţniau pasireikšdavo vyresnio
amţiaus pacientams 54,1±11,8 m (7 paveikslas). Vis dėlto, tiriant visus šiuos veiksnius, statistiškai
reikšmingo skirtumo rasta nebuvo (p>0,05).
3 lentelė. Rizikos veiksniai, lemiantys hipopituitarizmo po hipofizės adenomų operacijos
išsivystymą – proporcinė išraiška
Rizikos veiksnys Hipopituitarizmas p
Adenomos dydis Mikro 16,7 % Makro 83,3 % p=0,430
Lytis Vyriška 58,3 % Moteriška 41,7 % p=0,030
Invazija į s.cavernozus Nebuvo 66,7 % Buvo 33,3 % p=0,126
Invazija į s.sphenoidalis Nebuvo 62,5 % Buvo 37,5 % p=0,016
Buvsios HA op. Nebuvo 79,2 %
s.caver%
Buvo 20,8 % p=0,585
Nera Yra
Hipopituitarizmas
46
48
50
52
54
56
58
60
Am
žius
Vidurkis ±SE ±1,96*SE
7 pav. Vidutinis pacientų amžius diagnozuojant hipopituitarizmą
Šansų santykis makroadenomai nulemti hipopituitarizmo atsiradimą yra 25 kartus didesnis nei
mikroadenomai (p<0,0001). Vyrams pooperacinis hormonų nepakankamumas pasireiškia 1,96 kartus
daţniau nei moterims (p=0,124). Hipopituitarizmas 14,44 kartų daţniau pasireiškia pirmą kartą
operuotiems pacientam, nei pakartotinai (p<0,0001), taip pat 4 kartus daţniau pasireiškia nesant
28
peraugimui į kavernozinius sinusus (p=0,010) ir 2,78 karto daţniau nesant peraugimui į sfenoidalinį
sinusą (p=0,041) (4 lentelė).
4 lentelė. Šansų santykis rizikos veiksniui nulemti hipopituitarizmo atsiradimą
Veiksniai Šansų santykis ± 95 % PI p-dvipusis
Makro vs mikro 25,00 18,84-33,18 <0,0001
Vyr.lyt. vs mot.lyt. 1,96 1,48-2,61 0,124
Buvusi op. Vs nebuvusi 14,44 10,89-19,17 <0,0001
Invazija į s.cavernosus 4,00 3,02-5,31 <0,01
Invazija į s.sphenoidalis 2,78 2,1-3,69 0,041
29
11. REZULTATŲ APTARIMAS
Atliktame tyrime buvo vertinamas pooperacinių komplikacijų atsiradimo daţnis ir jį
nulemiantys veiksniai, taip pat endokrininės išeitys, pacientams operuotiems dėl hipofizės adenomų.
Iš mūsų tyrime dalyvavusių pacientų aprašomieji duomenys parodo, kad 61,5 % buvo moterys
ir 38,5 % vyrai. Jaunesni buvo pacientai, kuriems operuota adrenokortikotropinoma (40,8±13,1 m.),
vyriausi pacientai buvo tie, kuriems operuota nefunkcionuojanti hipofizės adenoma (58,6±13,6 m.).
Mikroadenoma (<1cm) buvo nustatyta 22,9 % atvejų, o makroadenoma (>1cm) – 77,1 % Daţniausiai
makroadenoma buvo nefunkcionuojanti hipofizės adenoma (43,8 %). Tai neprieštarauja pasaulyje
atliktų tyrimų duomenims, kad operuotų pacientų didţiąją dalį sudaro moterys, daugiausiai
išoperuojama makroadenomų, kurios daugeliu atveju yra nefunkcionuojančios hipofizės adenomos.
Ankstyvosios pooperacinės komplikacijos mūsų pacientų tarpe buvo diagnozuotos 13,07 %
atvejų – rečiau nei kitų centrų pateikiamuose rezultatuose [1,3,14].
Mūsų atliktame tyrime, ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu daţniausia buvo diagnozuotas
TTH nepakankamumas (5,8 %), AKTH (1,3 %) ir kombinuotas TTH/AKTH nepakankamumas (0,65
%) atvejų. Vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu hipopituitarizmas buvo diagnozuotas 15,6 % operuotų
pacientų. Po nefunkcionuojančių hipofizės adenomų operacijų hormonų nepakankamumas buvo
diagnozuotas daţniausiai 9,1 % pacientų.Vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu 7,2 % operuotų pacientų
nustatytas izoliuotas ir 8,5 % atvejų kombinuotas hormonų nepakankamumo atvejai. Izoliuoto
nepakankamumo atvejais, kaip ir kitų autorių atliktuose tyrimuose, daţniausiai diagnozuotas
hipokortizolizmas (5,3 %), hipotiroidizmas (2,6 %), hipogonadotropinis hipogonadizmas (0,7 %) ir
augimo hormono nepakankamumas (0,7 %) [22,26]. Literatūroje nurodoma, kad hipopituitarizmas gali
pasireikšti iki 20 % operuotų pacientų, taigi, LSMUL KK operacinio hipofizės adenomų gydymo
rezultatai, ypač vertinant komplikacijų daţnį, nėra blogesni nei kituose pasaulio centruose. Daugelis
autorių nagrinėjusių veiksnius darančius įtaką hormonų nepakankamumo atsiradimui pooperaciniu
laikotarpiu, teigia, kad tikimybė hipopituitarizmo pasireiškimui yra didesnė esant dideliam navikui,
senyvam paciento amţiui, įaugimui į kavernozinius ar sfenoidalinį sinusus, anamnezėje buvusiai
hipofizės adenomos operacijai [13,15,18,24,25,26,27]. Šie veiksniai mūsų atliktame tyrime nebuvo
statistiškai reikšmingi. Vis dėlto, mūsų tyrime dalyvavusiems pacientams nustatytos hipopituitarizmo
po transsfenoidalinių hipofizės adenomų šalinimo operqacijų pasireiškimo sąsajos su adenomos tipu –
hipopituitarizmas daţniausiai pasireikšdavo po nefunkcionuojančių hipofizės adenomų operacijų.
30
Pakaitinė hormono terapija skirta 87,5 % pacientams kuriems diagnozuotas hipopituitarizmas:
levotiroksinu 71,4 % pacientų, hidrokortizonu 47,6 % pacientų. Necukrinis diabetas po operacijos
nustatytas 2,6 % pacientų, visiems buvo taikyta pakaitinė hormono terapija. Pastaraisiais metais
publikuotoje Karppinen A. studijoje, teigiama, kad pakaitinė hormonų terapija vertinant 3 mėn. praėjus
po operacijos buvo skirta levotiroksinu 49 % pacientų, hidrokortizonu 34 %, testosterono 44 % ir
antidiurezinio hormono 5,5 %. Lyginant rezultatus su gautais mūsų atliktame tyrime, jie yra ţenkliai
didesni, nors pacientų imtis buvo panaši, tačiau Karppinen A. studijoje 12 % pacientų buvo nustatyta
priešoperacinis hipopituitarizmas, taip pat mūsų studijoje nė vienam pacientui neskirtas pakaitinis
gydymas lytiniais hormonais [15].
Analizuojant operacijų išeitis nustatyta, kad 66,01 % pacientų po operacijos nesilankė, 10 %
diagnozuota remisija, 6,5 % diagnozuotas recidyvas, 2 % – likutis, 15 % nepagydytas ir 0,7 % po
operacijos taikyta spindulinė terapija.
Pateikiami pirmo Lietuvoje tyrimo, nagrinėjančio vėlyvąsias endokrinines išeitis po
transfenoidalinių hipofizės adenomų operacijų. Nors pacientų imtis gana nedidelė, nes buvo
apsunkinta ambulatorinių kortelių prieiga, taip pat didelė dalis pacientų ambulatoriškai po operacijos
nesilankė, pagal gautus rezultatus galime teigti, kad transfenoidalinės hipofizės adenomos operacijos
yra saugus ir efektyvus gydymo metodas.
31
12. IŠVADOS
1. Tyrimo metu ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu hipopituitarizmas diagnozuotas 12 (7,8 %)
pacientų. Vėlyvuoju laikotarpiu hormonų nepakankamumas diagnozuotas 24 (15,6 %) operuotiems
pacientams: 11 (7,2 %) izoliuoti hormonų nepakankamumo atvejai ir 13 (8,5 %) kombinuoti (2 ir
daugiau) hormonų nepakankamumo atvejai.
2. Pooperaciniu laikotarpiu komplikacijos buvo diagnozuotos 20 (13,07 %) daţniausiai diagnozuotas
hipopituitarizmas.
3. Hipopituitarizmas daţniau diagnozuotas vyrams, nei moterims. Adenomos tipas, amţius, invazija į
aplinkinius audinius, anamnezėje buvusi hipofizės adenomos operacija hipopituitarizmo pasireiškimo
daţniui įtakos neturėjo.
32
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Šinkūnas K. Hipofizės adenomų chirurginio gydymo rezultatus įtakojantys veiksniai. 2008.
2. Kėvelaitis E., Miliauskas R., Illert M., Arbaitis R., Cibas P., Malyusz M., ir kt.Ţmogaus
fiziologija. 2 leidimas. Kaunas: KMU leidykla; 2006. P. 274-282.
3. M. Ramančiuckaitė, R. Knispelis, B. Ţilaitienė, R. Verkauskienė. Clinical characteristics and
surgical treatment outcomes of pituitary adenomas. Lietuvos Endokrinologija. 2015. 23 Tomas.
1, 2, 3, 4 Numeris 50-53.
4. G. Slatkevičienė, R. Kasputytė, R. Liutkevičienė, G. Bernotas, A. Tamašauskas. Hipofizės
adenoma. Literatūros apţvalga. Neurologijos seminarai. 2012; 16(53): 205–209.
5. Judith E Ritchie, S. Balasubramanian. Anatomy of the pituitary, thyroid, parathyroid and adrenal
glands. Surgery. 2011; 29(9): 403–407.
6. Perez-Castro C, Renner U, Haedo MR, Stalla GK, Arzt E. Cellular and molecular specificity of
pituitary gland physiology. Physiol Rev. 2012; 92(1):1-38.
7. Ubuka T, Son YL, Tsutsui K. Molecular, cellular, morphological, physiological and behavioral
aspects of gonadotropin – inhibitory hormone. Gen Comp Endocrinol. 2016;227:27-50.
8. Ubuka T, Son YL, Bentley GE, Millar RP, Tsutsui K. Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH),
GnIH receptor and cell signaling. Gen Comp Endocrinol. 2013;190:10-7.
9. Okpokam A., Johnson J.S. Pathology of the pituitary, parathyroid, thyroid and adrenal glands.
Surgery. 2011; 29(9):408-418.
10. Mihai R. Physiology of the pituitary, thyroid, parathyroid and adrenal glands. Surgery. 2011;
32(10):504-512.
11. Keenan DM, Veldhuis JD. Pulsatility of Hypothalamo-Pituitary Hormones: A Challenge in
Quantification. Physiology (Bethesda). 2016;31(1):34-50.
12. Valéro R, Vallette-Kasic S, Conte-Devolx B, Jaquet P, Brue T. The desmopressin test as a
predictive factor of outcome after pituitary surgery for Cushing‘s disease. Eur J
Endocrinol. 2004;151(6):727-33.
13. Jesurasa A., Kailaya-Vasan A., Sinha S. Surgery for pituitary tumours. Surgery. 2011;
29(9):428-433.
33
14. Chang EF, Sughrue ME, Zada G, Wilson CB, Blevins LS Jr, Kunwar S. Long term outcome
following repeat transsphenoidal surgery for recurrent endocrine-inactive pituitary adenomas.
Pituitary. 2010;13(3):223-9.
15. Karpinen A. Outcome after transsphenoidal surgery for pituitary aenoma – the 2000-2010
Helsinki university hospital cohort. 2015.
16. Karppinen A, Kivipelto L, Vehkavaara S, Ritvonen E, Tikkanen E, Kivisaari R, Hernesniemi
J, Setälä K, Schalin-Jäntti C, Niemelä M. Transition From Microscopic to Endoscopic
Transsphenoidal Surgery for Nonfunctional Pituitary Adenomas. World
Neurosurg. 2015;84(1):48-57.
17. Chabot JD, Chakraborty S, Imbarrato G, Dehdashti AR. Evaluation of Outcomes after
endoscopic endonasal surgery for large and giant pituitary macroadenoma: A retrospecive review
of 39 consecutive patients. World Neurosurg. 2015;84(4):978-88.
18. Zhan R, Ma Z, Wang D, Li X. Pure endoscopic endonasal Transsphenoidal approach for
nonfunctioning pituitary adenomas in the elderly: surgical outcomes and complications in 158
patients. World Neurosurg. 2015;84(6):1572-8.
19. Ammirati M, Wei L, Ciric I. Short-term outcome of endoscopic versus microscopic pituitary
adenoma surgery: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2013;84(8):843-9.
20. Arbaitienė A., Girdţiūtė M. Hipofizės incidentalomos: ištyrimo ir gydymo rekomendacijos
[elektroninis išteklius] [ţiūrėta 206 m. sausio 15 d.]. Prieiga per internetą
http://www.endokrinologai.lt/322-hipofizes-incidentalomos.html.
21. R. Knispelis, I. Vasiliūtė, R. Ţalinkevičius, B. Glebauskienė , B. Ţilaitienė, R. Verkauskienė.
Regos sutrikimai hipofizės adenoma sergantiems pacientams. Lietuvos endokrinologija 2015. 23
Tomas. 1, 2, 3, 4 Numeris p1-4.
22. Vargas G, Gonzalez B, Ramirez C, Ferreira A, Espinosa E, Mendoza V, Guinto G, Lopez-Felix
B, Zepeda E, Mercado M. Clinical characteristics and treatment outcome of 485 patients with
nonfunctioning pituitary macroadenomas. Int J Endocrinol. 2015;2015:756069.
23. Karppinen A, Ritvonen E, Roine R, Sintonen H, Vehkavaara S, Kivipelto L, Grossman
AB, Niemelä M, Schalin-Jäntti C. Health-related quality of life in patients treated for
nonfunctioning pituitary adenomas during the years 2000-2010. Clin Endocrinol
(Oxf). 2016;84(4):532-9.
34
24. Gatto F., Grasso L.F., Nazzari E., Cuny T., Anania P., Di Somma C., Colao A., Zona G., Weryha
G., Pivonello R., Ferone D. Clinical outcome and evidence of high rate post-surgical anterior
hypopituitarism in a cohort of TSH-secreting adenoma patients: Might somatostatin analogs have
a role as first-line therapy? Pituitary. 2014; (doi: 10.1007/s11102-014-0611-8)
25. Asano T1, Yamada H, Yoshida M, Aoki A, Ikoma A, Kusaka I, Toyoshima H, Kakei M,
Ishikawa SE. Hypothalamic Type of Hypopituitarism and Central Diabetes Insipidus Probably
Linked to Rathke’s Cleft Cyst. Intern Med. 2015;54(8):935-40.
26. Webb SM1, Rigla M, Wägner A, Oliver B, Bartumeus F. Recovery of Hypopituitarism after
Neurosurgical Treatment of Pituitary Adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1999
Oct;84(10):3696-700.
27. Dianna Lang, B.Sc., Jennifer S. Mead, P.A-.C., and David B. Sykes, M.D., Ph.D. Hormones and
the Bone Marrow: Panhypopituitarism and Pancytopenia in a Man with a Pituitary Adenoma. J
Gen Intern Med. 2015;30(5):692-6.
28. Marić A, Kruljac I, Čerina V, Pećina HI, Šulentić P, Vrkljan M. Endocrinological outcomes of
pure endoscopic transsphenoidal surgery: a Croatian Referral Pituitary Center experience. Croat
Med J. 2012; 53(3):224-33.
29. Koutourousiou M, Gardner PA, Fernandez-Miranda JC, Paluzzi A, Wang EW, Snyderman CH.
Endoscopic endonasal surgery for giant pituitary adenomas: advantages and limitations. J
Neurosurg. 2013;118(3):621-31.
30. Marić A, Kruljac I, Čerina V, Pećina HI, Šulentić P, Vrkljan M.
Endocrinological outcomes of pure endoscopic transsphenoidal surgery: a Croatian Referral
Pituitary Centerexperience. Croat Med J. 2013; 53(3):224-33.
31. Kostas I. Lampropoulos, George Samonis, Panagiotis Nomikos. Factors influencing the outcome
of microsurgical transsphenoidal surgery for pituitary adenomas: A study on 184 patients.
Hormones. 2013, 12(2):254-264.
32. Jane JA Jr, Starke RM, Elzoghby MA, Reames DL, Payne SC, Thorner MO et al. Endoscopic
transsphenoidal surgery for acromegaly: remission using modern criteria, complications, and
predictors of outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:2732–2740.
33. Schreckinger M., Walker B., Knepper Jordan., Hornyak M. Hong D., Kim J., Folbe A.,
Guthikonda M., Mittal S., Szerlip J.N. Post-operative diabetes insipidus after endoscopic
transsphenoidal surgery. Pituitary.2013; 16:445–451.
35
34. Torales J, Halperin I, Hanzu F, Mora M, Alobid I, De Notaris M, Ferrer E, Enseñat J.
Endoscopic endonasal surgery for pituitary tumors. Results in a series of 121 patients operated at
the same center and by the same neurosurgeon. Endocrinol Nutr. 2014; 61(8):410-6.
35. Mamelak AN. Pro: endoscopic endonasal transsphenoidal pituitary surgery is superior to
microscope-based transsphenoidal surgery. Endocrine. 2014; 47(2):409-414.
36. Koutourousiou M, Gardner PA, Fernandez-Miranda JC, Paluzzi A, Wang EW, Snyderman CH.
Endoscopic endonasal surgery for giant pituitary adenomas: advantages and limitations. J
Neurosurg. 2013; 118(3):621-31.
37. Halvorsen H, Ramm-Pettersen J, Josefsen R, Rønning P, Reinlie S, Meling T, Berg-Johnsen
J, Bollerslev J, Helseth E.
Surgical complications after transsphenoidal microscopic and endoscopic surgery for pituitary ad
enoma: aconsecutive series of 506 procedures. Acta Neurochir (Wien). 2014; 156(3):441-9.
38. Cote DJ, Wiemann R, Smith TR, Dunn IF, Al-Mefty O, Laws ER.
The Expanding Spectrum of Disease Treated by the Transnasal, Transsphenoidal Microscopic
and Endoscopic Anterior Skull Base Approach: A Single-Center Experience 2008-2015. World
Neurosurg.2015; 84(4):899-905.
39. Berker M, Hazer DB, Yucel T, Gurlek A, Cila A, Aldur M, Onerci M. Complications of
endoscopic surgery of the pituitary adenomas: analysis of 570 patients and review of the
literature. Pituitary. 2012; 15:288–300.
40. Wang F, Zhou T, Wei S, Meng X, Zhang J, Hou Y, Sun G. Endoscopic endonasal
transsphenoidal surgery of 1,166 pituitary adenomas. Surg Endosc. 2015; 29(6):1270-1280.
41. Varshney S, Gupta C, Bansal KK, Bist SS, Bhagat S. Endoscopic Trans-Nasal Trans-Sphenoidal
(TNTS) Approach For Pituitary Adenomas: Our Experience. Indian J Otolaryngol Head Neck
Surg. 2013; 65(Suppl 2):308-313.
42. Tjörnstrand A, Gunnarsson K, Evert M, Holmberg E, Ragnarsson O, Rosén T, Filipsson
Nyström H. The incidence rate of pituitary adenomas in western Sweden for the period 2001-
2011. Eur J Endocrinol. 2014; 171(4):519-526.
43. Mamelak AN, Carmichael J, Bonert VH, Cooper O, Melmed S. Single
surgeon fully endoscopic endonasal transsphenoidal surgery: outcomes in three-
hundred consecutive cases. Pituitary. 2013; 16(3):393-401.
36
44. Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Kauno Klinikos, Neurochirurgijos klinika [elektroninis
išteklius] [ţiūrėta 2016 m. kovo 3d.]. Prieiga per internetą
http://www.lsmuni.lt/lt/struktura/medicinos-akademija/medicinos-
fakultetas/klinikos/neurochirurgijos-klinika.html
45. Ambroţevičiūtė V., Vasiliūtė I., Ramančiuckaitė M., Knispelis R., Ţalinkevičius R., Ţilaitienė
B. The clinical features of transsphenoidally operated pituitary adenomas: the retrospective
single-centre study. International health science conference 2015.
46. Seong Y.K. Diagnosis and treatment of hypopituitarism. Endocrinol Metab. 2015;30;443-455.
37
14. PRIEDAI
Priedas Nr.1