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L’intolleranza al glutine
Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo [email protected]
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Samuel Gee, 1888
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Che cosa è la celiachiaEnteropatia da causa alimentare
Malassorbimento
Difetto di crescita
Possibili concause infettive
Crisi celiaca
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Quali alimenti ? Enteropatia da causa alimentare
- anni ‘30: esclusione di tutti i farinacei
- anni ‘40: solo i derivati del frumento
Trattamento dietetico:dall’inizio del ‘900 diete ipersemplificate 1908 Herter: I grassi sono tollerati meglio dei carboidrati1924 Haas:Dieta povera in carboidrati ad eccezione di quelli contenuti nelle banane
(che consentono di tollerare bene I grassi).
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Quale parte del frumento ? Intolleranza al glutine
Glue = colla
+ glutine+ intrappolamento di aria durante la lievitazione
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Dove si trova il glutine ?
frumento orzo
segaleavena
farro
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Alimenti privi di glutine
Dove non si trova il glutine ?alimenti privi di glutine
www.farmacialoreto.it/
, Mais, Legumi
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Enteropatia
Atrofia dei villiVilli normali (enorme superficie di assorbimento)
Effetto tossico del glutine sui villi intestinali
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200 anni
Malassorbimento
Intestino tenue
Tratto prossimale ferro, calcio, lipidi
vitamine idrosolubili
Digiuno carboidrati e aminoacidi
Tratto distale acidi bilari e vitamina B12
Determinante è l’azione del colon per l’assorbimento di
acqua ed elettroliti
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Alimenti privi di glutine
Malassorbimento
Mancanza di nutrienti:- dimagrimento, distrofia, difetto di crescita
Mancanza di vitamine e microelementi- anemia sideropenica- osteopenia /osteoporosi
Passaggio di cibo non digerito nel colon- Metabolismo batterico, meteorismo- presenza di grasso nelle feci
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La diagnosi
Con glutine Senza glutine Con glutine
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Stu
di d
i to
ssic
ità
Stu
di d
i to
ssic
ità
Valutati gli effetti di peptidi sintetici sintetici di gliadina in diversi modelli in vitro (intestino di pollo, fegato di ratto).
Peptide candidato: residui 75-86 dell’ -gliadina RPQQPYPQPQPQ
Produzione di INF- da sangue di celiaco stimolato con I singoli peptidi
Infusione intraduodenale dei petidi in soggetti celiaci
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HLA
e C
ELIA
CH
IAH
LA
e C
ELIA
CH
IAL’85 % dei celiaci ha l’HLA DQ2, il 10% il DQ8:L’85 % dei celiaci ha l’HLA DQ2, il 10% il DQ8:Associazione di linkage o ruolo patogenetico dell’HLA?Associazione di linkage o ruolo patogenetico dell’HLA?
1 05011 05011 02011 0201
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HLA
e g
luti
ne
HLA
e g
luti
ne
peptide
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Clo
ni T,
HLA
, g
luti
ne
Clo
ni T,
HLA
, g
luti
ne
Biopsia di soggetti celiaci in GFD
- incubate per 18 h con digesto peptico-triptico di gliadina
- isolamento di cellule CD25+ e allestimento di linee e cloni T
- misura della risposta proliferativa specifica al glutine
- inibizione dell’attivazione con anticorpi anti-specifici HLA
T riconoscono il glutine in maniera ristretta dal DQ2
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Cause e meccanismirisposta immune: infezione da glutine
Anticorpi anti-glutine (AGA)Linfociti T anti glutine produttori di INFgamma
Risposta simile a quella verso un agente infettivo continuamente somministrato
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Ris
posta
al g
luti
ne e
dR
isp
osta
al g
luti
ne e
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nte
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aen
tero
pati
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Tetr
am
eri
HLA
eTetr
am
eri
HLA
eT D
Q2 a
nti
gliad
ina
T D
Q2 a
nti
gliad
ina
Streptavidina-RPE
PeptideHLA
- Tetrameri costruiti in baculovirus con peptide covalentemente legato- coniugati con strepatvidina R-PE- peptidi -1 -2 e -1
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Tetr
am
eri
HLA
Tetr
am
eri
HLA
com
e m
on
oclo
nali
com
e m
on
oclo
nali
Limiti: la colorazione diminuisce fortemente dopo stimolo specifico, a causa di una downregolazione del TCR
Tet
ram
ero-
PE
ANALISI CITOMETRICA SU SANGUE PERIFERICO CONANALISI CITOMETRICA SU SANGUE PERIFERICO CONTETRAMERI-PE CON PEPTIDE TETRAMERI-PE CON PEPTIDE -1-DQ -1-DQ -1-DQ 2 -1-DQ 2 -2-DQ -2-DQ
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Quanto è frequente
Rara 1:1000/ 1:10000
Quadro clinico: ben caratterizzato;enteropatia glutine-dipendente
Patogenesi: non compresa
Diagnosi: lungo iter; 3 biopsie
“Celiachia”
Prevenzione: ritardare l’introduzione del glutine.
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LA nuova celiachia IL PRESENTE
Non sempre l’enteropatia è evidente
Anemia isolataOsteopenia isolata
Altre manifestazioni più “distanti”
- Dermatite erpetiforme- Malattie autoimmuni (diabete, tiroidite …)
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Cause e meccanismi
Gli anticorpi anti endomisio (EMA) - Capire la patogenesi dell’autoimmunità celiaca ?- Migliorare la diagnostica sierologica della malattia !
Qual è l’auto-antigene responsabile ?
Dagli EMA all’autoimmunità
Dagli anni ’80 l’associazione con malattie autoimmuni aveva spinto alla ricerca di marcatori autoimmuni
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Cause e meccanismiLa transglutaminasi tessutale
- Come ci si è arrivati
- Un enzima importante
Che c’entra con il glutine e la celiachia?
![Page 25: Lintolleranza al glutine Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo tommasini@burlo.trieste.it](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062319/5542eb58497959361e8c38d2/html5/thumbnails/25.jpg)
JEM 2000
Cause e meccanismiRuolo della transglutaminasi
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Gli Ac anti endomisio- epifenomeno?
- trascinamento?
- patogenetici?
Che cosa c’entra la’utoimmunità?
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Il modello celiachiaAlterata immunità - ambiente
Gliadina
Transglutaminasi
B Th
B
Anti glutine
Anti tTG
MHC TCR
Peptide digliadinaIdrolisi dell’antigene
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Il modello celiachiaAlterata immunità - ambiente
G
GG
G
G
G
G
IFN -
TNF -
Metalloproteinasi
Danno
tTGG
tTG
NH2
GD
IFN -
TNF -
GD
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Quanto è frequente IL PRESENTE
Frequente 1:100/1:250 (testing, screening)
Quadro clinico: polimorfo; enteropatia NON necessaria silente/latente/potenzialeG.I. = “casi atipici”
Patogenesi: alterata risposta immune geneticamente determinata.
Diagnosi: semplificata; autoanticorpi (EMA, htTG)1 (o NO?) biopsia.
“Genetic gluten Intolerance”
Prevenzione: glutine “tanto e subito” Screening di massa?
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Ambiente e rischio di Ambiente e rischio di diabetediabete
Quanto pesa l’ambiente ?
Ci sono fattori ambientali identificabili ?
Come interagiscono con l’individuo ?
E’ possibile operare una prevenzione ?
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Latte vaccino (Kolb ‘99)
Infezioni da enterovirus (Carratù ‘99, Hiltunen ‘97)
Glutine (SIGEP ‘99)
Fattori ambientali ipotizzati:Fattori ambientali ipotizzati:
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1600: allevamenti di vacche da latte
breve tempo
per selezione negativa
Il latte vaccino e l’uomoIl latte vaccino e l’uomo Uomo nomade e cacciatore
Non alleva vacche
A volte ottiene latte da capre
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3,5%
0,8%
4,7%
6,2%
0%
1%
2%
3%
4%
5%
6%
7%
Celiaci <2 2-10 >10
Infiammazione glutine dipendente Infiammazione glutine dipendente della mucosa intestinale e rischio di diabetedella mucosa intestinale e rischio di diabete
![Page 34: Lintolleranza al glutine Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo tommasini@burlo.trieste.it](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062319/5542eb58497959361e8c38d2/html5/thumbnails/34.jpg)
Permeabilitàdella mucosaintestinale
L’ intestino nel diabeteL’ intestino nel diabete
Infiammazione:aumento di linfocitinella mucosa
![Page 35: Lintolleranza al glutine Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo tommasini@burlo.trieste.it](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062319/5542eb58497959361e8c38d2/html5/thumbnails/35.jpg)
Il modello celiachiaStudio con librerie anticorpali
1) Amplificare l’mRNA che codifica le regioni
variabili delle Ig.
2) Clonare i c-DNA in vettori fagici.
3) Selezione dei fagiche riconoscono la tTG.
CK
CH1VK
VH
VK
VH
scFvC-DNA
Ag
scFvgene3scFv
Tag
VKVH
Ciclo fagico
Antigene
Lavaggio
C-DNA
![Page 36: Lintolleranza al glutine Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo tommasini@burlo.trieste.it](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062319/5542eb58497959361e8c38d2/html5/thumbnails/36.jpg)
Il modello celiachiaStudio con librerie anticorpali
• Gli anti TTG nel celiaco sono prodotti solo e soltanto dai linfociti della Gli anti TTG nel celiaco sono prodotti solo e soltanto dai linfociti della mucosa intestinalemucosa intestinale (Marzari et al. J. Immunol, 2001).(Marzari et al. J. Immunol, 2001).
• ““Epitope mapping” ovvero esiste una specificita’ epitopica degli anti TTG Epitope mapping” ovvero esiste una specificita’ epitopica degli anti TTG nel celiaconel celiaco (Sblattero D. et al J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001 ). (Sblattero D. et al J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001 ).
• Anche altri autoanticorpi, quando presenti nel celiaco, sono prodotti dai Anche altri autoanticorpi, quando presenti nel celiaco, sono prodotti dai linfociti della mucosa intestinalelinfociti della mucosa intestinale ( Boscolo S. et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr. ( Boscolo S. et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001).2001).
• La produzione di autoanticorpi da parte dei linfociti intestinali prescinde La produzione di autoanticorpi da parte dei linfociti intestinali prescinde dalla presenza e dalla gravita’ della lesione istologica e puo’ NON essere dalla presenza e dalla gravita’ della lesione istologica e puo’ NON essere rilevabile nel sierorilevabile nel siero (Sblattero D. et al J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001 ).(Sblattero D. et al J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001 ).
![Page 37: Lintolleranza al glutine Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo tommasini@burlo.trieste.it](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062319/5542eb58497959361e8c38d2/html5/thumbnails/37.jpg)
PBL libraryPBL library
IBL libraryIBL library
Il modello celiachia Epitope mapping
Atassia da glutine
![Page 38: Lintolleranza al glutine Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo tommasini@burlo.trieste.it](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062319/5542eb58497959361e8c38d2/html5/thumbnails/38.jpg)
- Induzione di tolleranza
- peptidasi batteriche
- riso transgenico?
DALLA CONOSCENZA DEI PEPTIDI TOSSICIA NUOVE TERAPIE
Come si può curare
![Page 39: Lintolleranza al glutine Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo tommasini@burlo.trieste.it](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062319/5542eb58497959361e8c38d2/html5/thumbnails/39.jpg)
Il peptide tossico di 33 aa, che viene deaminato dalla transglutaminasi e riconosciuto dall’HLA DQ2, potrebbe essere specificamente scisso da peptidasi batteriche che potrebbero essere utilizzate per pretrattare il cibo
Come si può curare Peptidasi
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Digestione inefficace dei peptidi tossici da parte degli enzimi del brush border intestinale
Efficace completamento della Digestione con Prolyl endopeptidasi batterica
Come si può curare Peptidasi
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Come si può curare Riso transgenico
• Breeding e selezione di linee di frumento a basso contenuto in gliadine
• Modificazioni per eliminare le sequenze antigeniche
STRATEGIE ADOTTATE PER “DETOSSIFICARE” IL FRUMENTO
PROBLEMATICHE
Elevato numero di geni distribuiti su 42 cromosomi
Elevata variabilità genetica
Diffusione di varietà coltivate
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STRATEGIA
Migliorare le proprietà tecnologiche introducendo le sequenze gluteniniche con le migliori caratteristiche reologiche
Utilizzare un cereale non allergenico
Oryza sativa
Come si può curare Riso transgenico
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![Page 44: Lintolleranza al glutine Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo tommasini@burlo.trieste.it](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062319/5542eb58497959361e8c38d2/html5/thumbnails/44.jpg)
2%
30%200 anni
Glutine
Infezioni DQ2/DQ8
Che cosa è la celiachiaPerché tanto glutine