liraglutida: parÁmetros de control glucÉmicos y …...–30 –20 –10 0 pai-1 bnp crp –22%...
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XXXI Congreso Nacional de la SEMI II Congreso Ibérico de Medicina Interna VII Congreso de la Sociedad Asturiana de Medicina Interna
Mesa redonda 12: Novedades en diabetes
LIRAGLUTIDA: PARÁMETROS DE CONTROL GLUCÉMICOS Y RIESGO
CARDIOVASCULAR
Dr. Miguel Camafort BabkowskiServicio de Medicina Interna. Hospital de Móra d'Ebre
Institut d'Investigació Sanitària "Pere Virgili". Universitat Rovira i Virgili
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Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano
• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
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Desafíos en la DM2: Limitaciones de los tratamientos previos
Hipoglucemias
Gananciaponderal
Eficacia?
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Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
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Liraglutida: Estructura y propiedades
GLP-1 humano Liraglutida
Ácido grasoC-16
(palmitoyl)
Vida media ≈ 1.8minutos
Vida media ≈ 13horas
• Análogo de GLP-1 (homología ~ 97%)
• Auto-asociación en tejido subcutáneo
• Unión a albumina: resistente a DPP IV
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664-1669
Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
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LiraglutidaEfecto normoglucemiante glucosa-dependiente
Liraglutida Placebo
Insu
lin
a (
pm
ol/
kg/m
in)
Minutos
1
0
0 60 120 180 240
Glu
cag
on
(pq/m
l)
Minutos0 60 120 180 240
40
80
120
160 77 67 54 41Glucosa (mg/dl)
77 67 54 41Glucosa (mg/dl)
Media±SEMDM2 n=11Nauck et al. Diabetes 2003;52(Supl. 1):A128
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Liraglutida: Estructura y propiedades
• Análogo de GLP-1 humano (homología = 97%)
• Capacidad de auto-asociación en téjido subcutáneo y unión al albumina vida media permite administración única diaria
• Efecto insulinotrópico glucosa-dependiente bajo riesgo de hipoglucemia
• Descenso de apetito y retraso del vaciamiento gástrico pérdida de peso
• Mejoría de presión arterial y marcadores de riesgo cardiovascular
• Mejoría de función células β
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Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano
• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
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Liraglutida : LEAD publicaciones
Estudio Autor RevistaLEAD-1 (SU) Marre et alLEAD-2 (Met) Nauck et alLEAD-3 (Mono) Garber et alLEAD-4 (Met + TZD) Zinman et al
LEAD-5 (Met + SU)
Russell-Jones et al
LEAD-6 (vs exenatide) Buse et al
LEAD-6 (switch) Buse et al1860 (vs sitagliptin) Pratley et al
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Programa LEAD: Reducciones en la HbA1c con liraglutida
Combinada con metLEAD 2
Combinada con SULEAD 1
Combinada con Met + TZD LEAD 4
Combinada con Met + SU LEAD 5
Cam
bio
en H
bA
(%)
1c -0.4
0.0
-0.2
-0.6
-0.8
-1.0
-1.2
-1.4-1.6
-1.3*
-1.5*
-1.1*
MonoterapiaLEAD 3
51% 43%
-1.0 -1.0
-0.8*
-1.1* -1.1*
-0.5
-1.0
-0.4
-1.1
-0.5
A1c % Basal 8.3 8.18.68.58.38.68.58.2 8.28.6 8.6 8.48.4 8.4
-1.1*
-0.8
Combinada conMet y/o SULEAD 6
8.2 8.1
-1.5*
Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida
Significativo *vs. comparadorLEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 32:1224–1230, 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55 (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: 39–47 (LEAD 6)
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Resultados: HbA1c a 104 semanas
7.5%7.1%6.9%
Pacientes que completaron el estudio a 2 años (PP)
Media ±2SE
Datos de archivo (LEAD 3 extensión a 2 años)
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Programa LEAD: reducción de peso con liraglutidaCam
bio
de
pes
o (
kg)
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0 -1.8*-2.0*
51% 43%
-2.6*
-2.1*-2.5*
-1.0*
+1.1
-2.8*
+1.6
+0.6
-2.5
-3.0-3.2
-2.9
-3.5
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
+1.0
+0.3*
-0.2*
+2.1
* p<0.05 vs. el comparador
Combinada con SULEAD 1
Combinada con metLEAD 2
Combinada con Met + TZD LEAD 4
Combinada con Met + SU LEAD 5
MonoterapiaLEAD 3
Combinada con Met y/o SULEAD 6
Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida
LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 32:1224–1230, 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55 (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: 39–47 (LEAD 6)
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Programa LEAD: liraglutidaReducción de grasa visceral
Liraglutida 1.8 mg/d
Liraglutida 1.2 mg/d
Glimepirida 4 mg/d
+El 86% de la pérdida depeso es tejido adiposo
Metformina2000 mg/d
Tejido adiposo corporal medido por densitometría dual de rayos X (DEXA)
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
∆Tej
ido a
dip
oso
(kg
, %
)
*-1.6 kg
-1.2%*
+0.4%
-25
-20
-15
5
0
5
10
-10
-17.1 -16.4
-4.8 -7.8* -8.5*
+3.4
Tejido adiposo medido por tomografía computarizada (TAC)
Visceral Subcutáneo
∆Tej
ido a
dip
oso
(%
)
-1.1%*
*-2.4 kg
+1,1 kg
n=160* p < 0.05 vs. comparadorJendle J. et.al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12):1163-72.
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Cambio en el peso corporal en el tiempo: Pacientes que completan 2 años de estudio
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Time (weeks)
Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride 8 mg
-2.8 kg
-2.3 kg
+1.0 kg
Cam
bio
en
el
peso
(kg
)
• La circunferencia de la cintura disminuye 3,0 cm con liraglutida 1,8 mg y aumenta 0,4 cm con glimepirida (p<0.0001
Los datos son medias (SD)
Garber et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1): A42 (abstract 162-OR)
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Programa LEAD: liraglutidaEfectos adversos: náusea
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Time (weeks)
Subje
cts
(%
)
Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg GlimepirideProporción de sujetos con náusea por semana y tratamiento
Paci
ente
s (%
)
Semanas
Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida
Guía de práctica clínica
Para disminuir la intensidad de la náusea si ésta se produce (2.8%)
controlar las cantidades ingeridas
evitar ingesta de alimentos grasos
retrasar el incremento de dosis
administración de antiemético de forma transitoria
Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3)
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Liraglutida Análogo del GLP-1 humano
• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
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Liraglutida vs. terapias antidiabéticasResultados combinados
Ins. Glargina 24 IU/d
25%
Liraglutida 1.8 mg
78%
Exenatida 10 μg/BID
72%
75%
Liraglutida 1.2 mg
Glimepirida 4 mg
27%
21%Glimepirida 8 mg
Rosiglitazona 4 mg
15%
EASD 2009
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Liraglutida Análogo del GLP-1 humano
• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
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Distribución del Receptor de GLP 1
Expresión de GLP-1:modelo en ratón
Endotelio y celula muscular lisa
CardiomiocitosEndocardio
Ban et.al. Circulation, 2008
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El GLP-1 tiene efectos mediados por su unión al receptor y efectos independientes de esta
unión
GLP-1Dependiente de GLP-1R
GLP-1 (7-36)
Independiente GLP-1R
DPP-4GLP-1 (9-36)
•Acción no-inotrópica
•Modesta captación de glucosa
•Recuperación post-isquémica
•Vasodilatación mediante NO/cGMP rutas
•Acción inotrópica
•Captación de glucosa
•Ischemic preconditioning
•Leve acción vasodilatadora
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Contenidos
1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial
3. Mejora en los biomarcadores de riesgo CV4. Reducción de la presión arterial sistólica
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Liraglutida incrementa la supervivencia y reduce la mortalidad debida a ruptura
cardíaca en ratones
• Liraglutida mejoró la supervivencia, con un pico de efectoentre los días 3 a 5 despues del infarto de miocardio
n=60 por grupo
Liraglutida 200 μg Placebo
50 10 15 20 25 30
20
40
60
80
100
Surv
ival
(%
)
20 4 6 8 10 12 14 16
DaysDays
Supervivencia Total Muerte por ruptura cardíaca
4
8
12
16
20
Dea
d m
ice
(n)
Liraglutida 75 μg
Noyan-Ashraf et al. Circulation 2007;116 (II_200): Abstract 1004
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El GLP-1 nativo mejora la función ventricular izquierda en pacientes con alto riesgo
cardíaco
Cambio medio(%) en fracción de eyección de
Ventriculo Izquierdo(FEVI)
Cambio medio en el score de motilidad de la pared por secciones
A.S
.E R
egio
nal W
all M
otio
n S
core
FEV
I (%
)
GLP-1Control
0
102030
40
50
Basal Post IV GLP-1
p<0.01
0
1
2
3
Basal Post IV GLP-1
p<0.01
Media ± DE.Post IV GLP-1 = post 72-h infusion IV GLP-1A.S.E. = American Society of Echocardiography
Nikolaidis LA et al. Circulation 2004;109:962-5
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Contenidos
1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial3. Mejora en los biomarcadores de riesgo CV4. Reducción de la presión arterial sistólica
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*p<0.05 comparando salino y GLP-1
Cam
bio
en D
MF
(%) d
e ba
sal
Control (salino)
GLP-1
Media ± DE.DMF = Dilatación mediada por flujo (vasodilatación dependiente de endotelio)
El GLP-1 nativo mejora la función endotelial en pacientes con DM2
0
1
2
3
5
6
7
4
Efecto de GLP-1 en la vasodilatación
dependiente de endotelio
Nystrom T et al, Am J Phsiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-15.
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Contenidos
1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial3. Mejora en los biomarcadores de riesgo
CV4. Reducción de la presión arterial sistólica
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Liraglutida mejora los biomarcadores de riesgo cardiovascular
14 semanas de tratamiento con liraglutida 1.90 mg/d
–20%
–38%
–25%
–40
–30
–20
–10
0PAI-1 BNP CRP
–22%
Trigliceridos1
% Cam
bios vs placeb
o
p<0.05 p<0.01 NS p=0.01
p vs. placebo;PAI-1 = Inhibidor de activación de plasminogeno; BNP = péptido natriuretico B; CRP = proteina C reactiva
Courrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.
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Contenidos
1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial3. Mejora los biomarcadores de riesgo CV 4. Reducción de la presión arterial sistólica
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Liraglutida reduce consistentemente la presión arterial sistólica
Cam
bio
s en
PAS (
mm
Hg)
combinacion SU
LEAD 1
combinacion Metformina
LEAD 2
combinacionMet + TZD
LEAD 4
combinacionMet + SU
LEAD 5
Mono-terapiaLEAD 3
Met y/o SU
LEAD 6 1
-5
-6
-7
-4
-3
-2
-1
0
-0.7
-6.7
-2.8
0.4
-2.6-2.8
-5.6
0.5
-0.9
-2.0-2.1-2.3 -2.5
**-3.6
-4.0* *
***
**
-1.1
Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina ExenatidaPlacebo
Total. ***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. basal
Marre M, et al. Diabetic Medicine 2009; 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x (LEAD-1); Nauck MA, et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD-3); Zinman B, et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (liraglutide 1.8 mg, LEAD-4); Zinman B, et al. Diabetes Care in press (liraglutide 1.2 mg, LEAD-4); data on file (LEAD-5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008; 32 (Suppl.): Abstract 107 (LEAD-6)
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GLP-1 mejora la excreción de sodio en hombres obesos
100
150
200
Plac
ebo
GLP-
1
Creatinina140
20
40
60
80
100
120
0
Plac
ebo
GLP-
1
0
10
Plac
ebo
GLP-
1
Exc
reci
on u
rinar
ia N
a+
(mm
ol/1
80 m
in)
Exc
reci
on u
rinar
ia H
+
(mm
ol/1
80 m
in)
Na+ H+
acla
ram
ient
o cr
eatin
ina
(ml/
min
)
p<0.05
Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3055–61
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Liraglutida Análogo del GLP-1 humano
• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
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Resumen• GLP-1:– Protege al miocardio de la isquemia en animales– Mejora la función de Ventriculo Izquierdo en pacientes con alto
riesgo cardíaco– Mejora la función endotelial en voluntarios sanos y en pacientes
con diabetes tipo 2– Mejora la excreción de sodio en obesos
• Liraglutida:– Mejora la función del miocardio y la supervivencia en modelos
animales de IM– Mejora los biomarcadores de riesgo cardiovascular en diabetes
tipo 2– Reduce la presión sistólica en el tratamiento de la diabetes tipo
2
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Conclusiones: Resumen
Liraglutida
en administración en única dosis diaria ejerce efectos beneficiosos significativos y sostenidos:
Tensiónarterialsistólica
FunciónCelular
βHbA1c*
mínimo riesgo hipogluc.
Peso
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¡¡Muchas Gracias!Muchas Gracias!