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CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE DE REIMS
Leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE DE REIMS
Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims
DES hémato 25 sept. 2015
LLC □ classification de Binet
2
définition des aires
lymphoïdes
1
2
3
5 4
stade A Hb ≥ 100 g/l et plaq ≥ 100 x 109/l
< 3 aires lymphoïdes atteintes
Hb ≥ 100 g/l et plaq ≥ 100 x 109/l
≥ 3 aires lymphoïdes atteintes
Hb < 100 g/l et/ou plaq < 100 x 109/l
quel que soit le nombre d’aires
lymphoïdes atteintes
stade B
stade C
Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206
70 à 80% de stades A au moment du diagnostic
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Classification de Binet □ survie globale
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 3
Pflug et al., Blood 2014
LLC □ pourquoi des facteurs pronostiques ?
maladie hétérogène évolution clinique variable
avancées biologiques constantes permettant de mieux comprendre cette
hétérogénéité et l’échec des traitements
nécessité de mieux anticiper l’évolution afin de guider le choix de la stratégie
thérapeutique
arrivée de nouvelles drogues (thérapies ciblées )
4
facteurs pronostiques validés
biomarqueurs (et leurs tests compagnons ?)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
des informations aux différentes étapes de la maladie
évaluation du risque évolutif potentiel de la maladie au moment du
diagnostic (par ex., stades A) et ultérieurement
aide à la décision thérapeutique : choix des drogues et de la stratégie
globale, prédiction de la probabilité de succès ou à l’inverse d’échec d’un
traitement donné (par ex., chimiothérapie FC-R et altération de la voie p53)
en 1ère ligne et à la rechute
prédiction de la toxicité des traitements (par ex., cytopénies induites par les
immuno-chimiothérapies)
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Facteurs pronostiques/prédictifs : qu’en attend-on ?
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
LLC □ cytogénétique (FISH) □ pronostic
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Döhner et al., NEJM 2000
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
LLC □ statut mutationnel IgVH □ pronostic
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Kröber et al., Blood 2002
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
stade A
pas de prolifération
TDL long > 12 mois
thymidine kinase sérique Nale
B2M normale
CD38(-)
présence de mutations somatiques VH
ZAP70(-)
del(13q) isolée ou absence d’anomalie
cytogénétique
stades B ou C
signes de prolifération
TDL court (< 12 mois)
thymidine kinase élevée
B2M élevée
CD38(+)
absence de mutations somatiques VH
ZAP70(+)
del(11q), del(17p), caryotype
complexe, t(14;19)
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bon pronostic mauvais pronostic
LLC □ facteurs pronostiques □ résumé (2000-2010)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
LLC □ facteurs pronostiques/prédictifs … mais de quoi ?
intervalle libre sans nécessité de traitement (stades A)
réponse au traitement (de 1ère ligne)
durée de la réponse (survie sans progression) et de la survie globale
gravité d’une rechute
toxicité des traitements
9 DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Stades A □ pronostic □ survie sans progression
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Letestu et al., Blood 2010
0 20 40 60 80 100 120 140
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0/1 facteur
2/3/4 facteurs
PFS médiane = 16 mois dans groupe haut risque
340 pts de stade A analyse multivariée
lymphocytose, B2M, CD38, TK (thymidine kinase) sérique, cytogénétique (FISH), statut mutationnel IgVH, ZAP70
lymphocytose sanguine (> 13 G/L), B2M (> 2.5 mg/L), CD38 (> 7%), TK > 10
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Stades A □ pronostic □ survie sans progression B ou C
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Letestu et al., Blood 2010
lymphocytose (> 13 G/L)
bêta 2 microglobuline (> 2.5 mg/L)
expression du CD38 (> 7%)
thymidine kinase (seuil 10 U)
aucun facteur défavorable
2 ou 3 facteurs défavorables
bon pronostic (0 ou 1 facteur)
mauvais pronostic (2 facteurs ou plus)
élevée basse
un seul facteur défavorable
PFS > 85% à 7 ans PFS ≈ 20 mois
340 pts de stade A étude multiparamétrique
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
LLC □ intervalle libre avant 1er traitement
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Wierda et al., JCO 2011
Nomogram for time to first treatment
taille du plus gros ganglion cervical
taux de LDH (pondéré selon le statut VH)
nombre de sites ganglionnaires
FISH
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Suivi médian 5.9 ans FC
(n = 409) FCR
(n = 408)
réponse complète (RC) 22% 44%
réponse globale (RP) 80% 90%
survie sans progression (médiane)
33 mois 57 mois
survie globale (médiane) 86 mois non atteinte
13
Hallek et al., Lancet 2010 Fischer et al. ASH 2012
neutropénies retardées FC FCR
après 2 mois 8.8% 16.6%
> 12 mois 3.7% 3.9%
seconds cancers 136
tumeurs solides 74
LAM/SMD 24
Richter 38
LLC □ FCR vs FC □ résultats □ CLL8 trial (GCLLSG)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
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Hallek et al., Lancet 2010
survie sans progression survie globale
Hazard ratio p Hazard ratio p
FCR 0.479 < 0.001 0.581 0.009
B2M > 3.5 mg/l 1.450 0.005 2.287 < 0.001
PS ECOG ≥ 1 1.731 0.009
del(17p) 7.642 < 0.001 9.013 < 0.001
VH non muté 1.478 0.013
âge > 60 ans 1.339 0.022
leucocytes > 50 G/L 1.432 0.011
LLC □ 1ère ligne □ FCR vs FC □ facteurs pronostiques
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
mutations retrouvées dans 8.5% des cas (28/328)
sans délétion 17p dans 4.5% des cas (14/291)
avec délétion 17p dans 4% des cas
cas avec délétion 17p : mutation sur l’autre allèle du gène TP53 (14/16 soit 87%)
aucune réponse complète si mutation de TP53
pronostic péjoratif et identique si mutation isolée ou associée à del(17p)
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Zenz et al., JCO 2010 cohorte CLL4 du GCLLSG : F vs FC
mutations de TP53 □ fréquence et survie (st. B/C, 1ère ligne)
survie sans progression survie globale
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
MRD après traitement □ valeur prédictive □ CLL8 trial
étude maladie résiduelle par cytométrie en flux (sang et moelle) en cours de traitement et à 2 mois de la dernière cure de FC ou FCR
493 pts étudiés sur les 817 inclus
3 catégories de MRD : < 10-4 (faible), ≥ 10-4 à < 10-2 (intermédiaire), et ≥ 10-2 (élevée)
16
niveau MRD N pts % PFS
(mo) OS
(mo)
< 10-4 141 49% 68.7 NA
≥ 10-4 - < 10-2 104 36% 40.5 NA
≥ 10-2 45 16% 15.4 48.4
FC FCR
MRD < 10-4 35% 63%
Bottcher et al., JCO 2012
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
MRD après traitement □ valeur prédictive □ CLL8 trial
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signification pronostique MRD faible (< 10-4) indépendante du bras de traitement
survie sans progression survie globale
Bottcher et al., JCO 2012
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
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Stilgenbauer, Hematology 2010
survie globale des patients en rechute après FC ou FCR (étude CLL8) selon la durée de rémission (calculée à partir du début du traitement de seconde ligne )
LLC □ médiocre pronostic des rechutes précoces
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
300 pts FCR 1ère ligne 112 rechutes/réfractaires
traitements variés : FCR-like (33 pts), CFAR (9 pts), rituximab ± GM-CSF ou corticoïdes (26 pts), campath (16 pts), divers autres traitements dont phases I
CR 17 (16%) et PR 46 (41%)
survie médiane 33 mois (OS 40% à 5 ans)
pronostic conditionné par délai 1ère ligne rechute
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Kim et al, Blood 2014
délai N pts OR CR OS (mo)
< 36 mo 43 42% 12% 12
≥ 36 mo 69 65% 17% 44
LLC □ rechutes après FCR □ devenir (MDACC, Houston)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
cohorte de training = 1948 pts □ 3 essais allemands (1997-2006)
CLL1 : 876 pts stades A W&W versus fludarabine (pts à « haut risque »)
CLL4 : 375 pts < 65 ans F versus FC
CLL8 : 817 pts FC versus FCR
23 paramètres pronostiques
cohorte de validation (Mayo Clinic) = 676 pts nouvellement diagnostiqués
sexe, âge, délai dg ttt, stade , PS ECOG, signes B, données de l’hémogramme, anomalies génétiques, ZAP70, statut mutationnel IGVH, LDH, sTK, B2M,
EFS, PFS, OS, TFS
20 DES Hématologie □ 25 septembre 2015
score de Pflug □ groupe allemand (GCLLSG)
Pflug et al., Blood 2014
score de Pflug □ groupe allemand (GCLLSG)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 21
niveau de risque score % de Patients survie à 5 ans
faible 0 - 2 25 95 %
intermédiaire 3 - 5 38 82 %
élevé 6 - 10 34 68 %
très élevé 11 - 14 4 19 %
variables retenues score
del (17p) TK > 10 U/L B2 micro > 3,5 mg/L 1.7 à 3.5 mg/L IGHV non muté ECOG > 0 del (11q) sexe masculin âge > 60 ans
6 2 2 1 1 1 1 1 1
Pflug et al., Blood 2014
score de Pflug □ groupe allemand (GCLLSG)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 22
Pflug et al., Blood 2014
A : survie globale (ensemble de la population)
B : survie sans progression (population traitée)
score de Pflug □ groupe allemand (GCLLSG)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 23
Pflug et al., Blood 2014
C : intervalle libre sans traitement (TFS) (population non initialement traitée)
Fréquence des principales mutations selon le stade
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 24
Au diagnostic Progression
avant 1er traitt
Rechute ou réfractaires
Richter
Del(13q)/+12 fréquence similaire tout du long de l’évolution
TP53 mut/del ≈ 5-10% ≈ 15% ≈ 45% ≈ 60%
ATM mut/del ≈ 10-20% ≈ 20-35% ≈ 25-30% ↓ (≈ 10%)
NOTCH1 ≈ 5-10% ≈ 13-20% ≈ 13-20% ≈ 30-40%
SF3B1 ≈ 5-10% ≈ 15% ≈ 20% ↓ (≈ 6%)
BIRC3 ≈ 5% NA ≈ 25% ↓ (≈ 0%)
Adapté de Rossi et al., Mediterr J Hematol Infect Dis 2012
Foa et al., Haematologica 2013
des mutations de NOTCH1, SF3B1 et BIRC3 peuvent apparaitre au cours de l’évolution (sélection clonale)
25
Stilgenbauer et al., ASH 2012 et Blood 2014
CLL8
(n=573)
CLL3X (n=80)
CLL2H (n=97)
TP53 11.5 % 30.0 % 37.4 %
NOTCH1 10.0 % 13.8 % 13.4 %
SF3B1 18.4 % 26.3 % 17.5 %
fréquence des mutations de TP53, Notch et SF3B1 dans les cohortes CLL8 (1ère ligne, FC vs FCR), CLL3X (high-risk, allo-SCT) et CLL2H (F-refractory, alemtuzumab)
PFS HR p-value OS HR p-value
FCR 0.544 <.001 FCR 0.654 0.002
TP53mut 3.607 <.001 TP53mut 4.470 <.001
SF3B1mut 1.355 0.012 NOTCH1mut interaction
1.331 0.344
NOTCH1mut interaction
1.652 0.022 analyse multivariée intégrant les nouvelles mutations (étude CLL8 : FC vs FCR)
nouvelles mutations □ CLL8 trial (GCLLSG) : FC vs FCR
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
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étude CLL8 (GCLLSG) : FC vs FCR (1ère ligne de traitement) 573 cas analysés sur 817 inclus (70%) TP53 11.5 %, Notch1 10 %, SF3B1 18.4 % Notch1 et SF3B1 presque mutuellement exclusives (les 2 mutations : 0.5%)
survie sans progression
Stilgenbauer et al., ASH 2012 et Blood 2014
PFS selon mutations TP53, Notch1 et SF3B1 □ 1ère ligne
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
NOTCH1 récepteur transmembranaire /partie
intracellulaire (= facteur de transcription) clivée par gamma-secrétases et rapide-ment dégradée
mécanisme : ↘ dégradation Notch1 voie impliquée : NFkB ± MYC et TP53
27 DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Mutations TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1 et BIRC3 (1)
SF3B1 Splicing Factor 3b, subunit 1 locus : 2q33.1 mécanisme : modification de la fonction
voie impliquée : splicing des pré-ARNm
dans la LLC : altération de la réponse TP53/ATM en réponse aux dommages de l’ADN
TP53/ATM loci : 17p (TP53) et 11q22.3 (ATM) mécanisme : inactivation délétion et
mutations (effet dominant négatif)
voie impliquée :
dommages de l’ADN stabilité du génome
BIRC3 Baculoviral IAP repeat containing 3 genes
(BIRC3, c-IAP2, locus 11q22.2) Locus: 11q22.2 (centromérique de 6 Mb
de ATM) mécanisme: inactivation par délétion ou
mutation voie impliquée: NFkB (↗)
NOTCH1 association avec trisomie 12, plus
fréquent chez pts avec IGVH non mutée conséquences cliniques :
↘ survie pas de bénéfice du rituximab (en
association avec FC, étude CLL8) risque accru de Richter
28 DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Mutations TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1 et BIRC3 (2)
SF3B1 association avec délétion 11q22-23 et
mutation de ATM conséquences cliniques :
↘ intervalle libre sans traitement ↘ survie résistance à la fludarabine ?
TP53/ATM association avec caryotypes complexes double anomalie TP53 et ATM rare : 1%
des LLC mais 11% des LLC avec 17p(-) conséquences cliniques:
↘ PFS et survie (ATM, TP53)
chimiorésistance (TP53)
petits sous-clones aussi péjoratifs
BIRC3 association avec délétion ATM (proche
voisinage) conséquences cliniques :
↘ survie résistance chimiothérapie (de façon
similaire à anomalie de TP53)
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Rossi et al., Blood 2013
données cytogénétiques et nouvelles mutations 4 groupes pronostiques
Nouveaux sous-groupes pronostiques □ survie globale
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Years from diagnosis
Cu
mu
lative
pro
ba
bility o
f O
S (
%)
del13q14 Normal/+12 NOTCH1 M/SF3B1 M/del11q22-q23 TP53 DIS/BIRC3 DIS
Matched general population
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Years from diagnosis
Cu
mu
lative
pro
ba
bility o
f O
S (
%)
del13q14 Normal +12
del17p13
Matched general population
del11q22-q23
FISH seule FISH + nouvelles mutations
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
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Rossi et al., Blood 2013
données cytogénétiques et nouvelles mutations
cytogénétique seule
anomalie % pts survie 5 ans
survie 10 ans
del(13q) 33.2% 83.9% 53.3%
Nal 36.4% 78.0% 57.1%
+12 14/1% 62.5% 47.5%
del(11q) 6.7% 54.7% 41.3%
del(17p) 9.6% 48.5% 30.6%
cytogénétique + mutations
groupes % pts survie 5 ans
survie 10 ans
del(13q) 26.6% 86.9% 69.3%
Nal/+12 39.1% 77.6% 57.3%
Notch1/SF3B1del(11q)
17% 65.9% 37.1%
TP53/BIRC3 17.3% 50.9% 29.1%
4 groupes pronostiques (n = 583)
Nouveaux sous-groupes pronostiques □ survie globale
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
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intervalle libre sans Tx
taux de réponse*
survie sans progression
survie globale
CD38
TK > 10
B2 microglob.
IgVH non muté
del(11q)
del(17p)/TP53 mut
Notch1 mut
SF3B1 mut
BIRC3 mut
MRD non détectable
* après traitement de première ligne type FCR
LLC □ facteurs pronostiques
DES Hématologie □ 25 septembre 2015