L’OPK :

physiopathologie appliquée à la

Reproduction

Christine Decanter, LILLE

Définition échographique du SOPMK:

ESHRE/ASRM Consensus 2003

-“ The polycystic ovary contains 12 or more follicles measuring 2-9 mm in diameter “

and/or

- “ increased ovarian volume” (>10 cm3)

Balen, Laven, Tan & Dewailly; Hum Reprod Update 2003, 9:505

OPK : FORMES CLINIQUES

LH élevée++OPK écho +++

LH normaleou élevéeSBP basse

androgènes

OPMK

FSH

LHAMPc

Pic LHFSH/LHandrogènes

OVAIRE NORMAL

FSH

insuline

1) recrutement2) sélection-dominance

Tr de sélection-dominance Follicular arrest

ASPECT POLYFOLLICULAIRE

cause :

HYPERANDROGENIE

amplificateur :

HYPERINSULINISME

25 UI

50 UI

75 UI

1)Diminuer nbre follicules (metformine, drilling)

2) Faire avec !!!!!!!!!( protocoles )

La metformine

1)Les études

2)Les news

3)Les mécanismes d’action

Méta-analyses Metformine OPK en HORS-FIV et FIV

1 ) Lord JM; BMJ 2003 : 13 études; n = 543

- Met vs placebo ou pas de trtt

- Met = CC vs CC seul

2 ) Costello MF; HR 2006 : 8 études; n =

- Met + gonado vs gonado hors FIV

- Met + protocole FIV vs protocole seul

METFORMIN in OVULATION INDUCTION: meta-analysis

Lord JM et al, BMJ 2003, 327: 951Metformin vs placebo

46% vs 24%

METFORMIN in OVULATION INDUCTION: meta-analysis

Lord JM et al, BMJ 2003, 327: 951Metformin + CC vs CC alone

74% vs 17%

Méta-analyse de CostelloHR; 01/2006 (FIV et hors-FIV)

• Hors-FIV – Ovulation : OR=3,27 NS - ↓ durée, dose, E2 – Grossesse : OR=3,46 NS (p < 0,00001)

• FIV– Grossesse : OR=1,29 (… Tang 2005 OR=2)– OHSS : 5,26% vs 21% (p< 0,00001)– n ovo, durée, dose, E2 J HCG : NS

News…

Février 2006 :– Tang, HR : met (52) vs placebo (49); ICSI

► G cliniques : 38,5% vs 16,3% (p=0,02)

► OHSS : 3,8% vs 20,4%

- Palomba, HR : 37 PCO non ob appariées 30 témoins

►effets vasculaires utérins bénéfiques de la met

FSH

réponse HSO

HYPERINSULINISME

FSH

réponse HSO

CORRECTION DEL ’HYPERINSULINISME

Reduction in abortion rate with Metformin Gluek et al, Hum Reprod 2002, 17:2858-64

METFORMIN DURING PREGNANCYGLUECK CJ et alGLUECK CJ et al, Hum Reprod. 2004, 19:1323-30.

• 109 women with polycystic 109 women with polycystic

ovary syndrome (PCOS) ovary syndrome (PCOS)

who conceived on and who conceived on and

continued metformin (1.5-continued metformin (1.5-

2.55 g/day) through 2.55 g/day) through

pregnancy. pregnancy.

• 122 pregnancies 122 pregnancies

• 126 live births:growth126 live births:growth and and

motor-social development motor-social development

during the first 18 months of during the first 18 months of

life were normal.life were normal.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

GD PE

PCOS

CONTROLS

%

La Metformine

En FIV : « préparatrice de terrain »

En HORS-FIV : « préparatrice de terrain »

et… « inducteur de l’ovulation »!!!

CITRATE de CLOMIPHENE (CC)

CITRATE de CLOMIPHENE (CC)

OVULATIONOVULATION

cycles ovulatoires: 6 mois

cycles ovulatoires: 6 mois

CONCEPTIONCONCEPTIONpas de

CONCEPTION

pas de CONCEPTION

superovulation/IIU ou FIV

superovulation/IIU ou FIV

PAS D'OVULATIONPAS D'OVULATION

CC: traitement prolongéCC: traitement prolongéOVULATIONOVULATION

PAS D'OVULATIONPAS D'OVULATION

optimisationoptimisation

GonadotrophinesGonadotrophines CHIRURGIE OVARIENNECHIRURGIE OVARIENNE

STRATÉGIE DE L'INDUCTION DE L'OVULATION DANS LE SOPMK, d'après Donesky & Adashi, Fertil Steril 1995, 63: 439-63

STRATÉGIE DE L'INDUCTION DE L'OVULATION DANS LE SOPMK, d'après Donesky & Adashi, Fertil Steril 1995, 63: 439-63

METFORMINE

METFORMINE

METFORMINE

Le drilling en hors -FIV

• Indication : Résistance au CC

• Prédicteurs d’amélioration : LH élevée+++; BMI; morphologie ovarienne

• Technique : anse diathermique ou laser; 4 points; 4sec; 40 watts (Balen)

• Résultats : diminution LH et testo;effet inducteur de l’ovulation; croissance monofolliculaire; moins d’OHSS MAIS pas de diminution des FC

LE DRILLING en FIV

Colacurci 1997 : ↑ tx de G ( rétrospectif); ↓HSO

Rimington, HR, 1997

- Étude randomisée; 50 PCOS

- 2 groupes : freinage prolongé/ago vs drilling

- Tx de G identiques

- + HSO et arrêt de stim groupe ago

Metformine vs Drilling

Palomba; HR, 12 / 2005

- 28 PCO ob, CC-R

- CC + Met (8) vs CC + drilling (20)

- Ovulation idem MAIS

- Meilleur tx de G évolutive et de naissance ds le groupe met … « pour un cout 20 fois moins important »

Protocole AGONISTE LONG

► INTERETS THEORIQUES

- ↓ tx circulants LH …. ↓ androgènes- ↓ pic prématuré LH ….↓ lutéinisation

► EN PRATIQUE

- ↑ n ovo,↑ tx de féc …↑ n E...↑ G- ↓ tx de FC (/2)- ↑ HSO

Balen HR 1993; Homburg FS 1993

1) Durée et profondeur du freinage : - 15 ou 30js? ; formes rapides ou retard ?-Ago prolongé ou EP + ago?

2) Eléments déterminants du freinage : - ↓ LH et/ou - ↓ androgènes, harmonisation de la

cohorte ?

3) Quand commencer l’ago chez l’OPK aménorrhéique?

- “ J21”; “J2” après progestatifs ?

= EP 35 γ + ago (lupron 1 mg/j) + 150 UI FSH

Damario et Rosenwaks HR 97

EPAGO

FSH 150 UI

J1

J21

J25

« J3 »

Le « double freinage »

POPULATION -100 cycles; 73 hyperrépondeuses -3 groupes : PCOS; PCO; HR « idiopathique »

HORMONES -↓ LH, testo, delta4AD

ISSUE FIV - pas de transfert ds 13% des cas- ↑ tx de f, d’I, tx de G- 40,4% de G cliniques évolutives / cycle- 8% d’HSO modérées

LES ANTAGONISTES

► INTERETS THEORIQUES :- Pas de logique hormonale!!!- ↓ risque HSO ?

► EN PRATIQUE :- Peu d’études antago chez l’OPK- Pas d’étude randomisée comparative ago vs

antago chez l’OPK

► LES RISQUES :- Pic prématuré de LH +++ ( Kolibianakis, FS, 2003)

HWANG, HR, 2004 :

- étude comparative Ago vs Antago avec pré-trtt, randomisée

- 25 patientes dans chaque groupe

Diane 35 x 3 Cétrorelix

J3 0,25

HMG 150 UI

J40,125

J100,25

Diane-cétro

Agoniste long

P

N ovo

Tx de f

Tx d’Implantation

Tx de G cli /cycle

Tx de FC

HSO

Durée stim

N ampoules

E2 J HCG

16. 3

68

18

37

10

8

9.9

21

2159

17.6

69

17.7

34.5

20

8

10.8

26

2633

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

< 0.05

< 0.05

Kolibianakis, RBMO, 2003

- 110 PCOS / antago flexible

- 2 groupes / BMI (29 kg/m2)

- FSH rec = 100 ou 200 UI /j

RESULTATS :

- 2 x moins de G qd BMI > 29 ( 25% vs 46%/ p) malgré tx de f, qualité E identiques

- 5 x plus d’HSO ( 16 vs 3%)

HYPOTHESES :

- Décalage endométrial : antago introduit + tard ds le groupe ob

?1) Résultats comparables / Agonistes ?

2) Réduction significative du risque d’OHSS ?

3) Introduction antago Js6 ou + tôt ?

4) Pré-trtt systématique ? EP ou P ? Durée du pré-trtt ?

LE COASTING- BUT : ↓ risque d’HSO- CRITERES : - 3000 < E2 < 6000; f de 16 à 18

mm - 1 à 11 js de coasting!! - RESULTATS : ↓ n et qualité ovo, n E, tx de G

Egbase, HR, 2002 : le « EARLY COASTING »

- 102 PCOS ob- 1500 < E2 < 3000;- follicules à 15 mm; + de 10 follic / ov. - !! HCG à J3 du coasting- Pas d’HSO; très bons résultats

Comment optimiser sans risquer ?

1) PREPARATION +++

- Réduction pondérale

- +/- metformine

- +/- drilling

2) CHOIX du PROTOCOLE

►AGO

- freinage prolongé … EP + ago

► ANTAGO - avec pré-trtt : EP ou P?- +/- déclenchement par agoniste

► GONADO- doses moindres- adaptées au poids

3) MONITORAGE- coasting si nécessaire

Comment optimiser sans risquer ?

STEP UP "LOW DOSE"STEP UP "LOW DOSE"

UnitésUnités

J1-J7J1-J7 J8-J14J8-J14 J15-J21J15-J21 J22-J28J22-J28 J29-J35J29-J3500

2020

4040

6060

8080

100100

120120

140140

160160

FSH ou HMGFSH ou HMGHCGHCG

// // ////////

% %

d'après WHITE et al, J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:3 821-24 225 femmes, 934 cycles

d'après WHITE et al, J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:3 821-24 225 femmes, 934 cycles

STEP UP "LOW DOSE"STEP UP "LOW DOSE"00

2020

4040

6060

8080

TAUX D'OVULATIONTAUX D'OVULATION

TAUX DE GROSSESSESTAUX DE GROSSESSES

GROSSESSES MULTIPLESGROSSESSES MULTIPLES

AVORTEMENTSAVORTEMENTS

HYPERSTIMULATIONHYPERSTIMULATION

Monofolliculaire : 88 % vs 56 %G multiples:

5.7 % HSO sévères: 0.14 %

C thécale C granulosa

Insuline LH

Androgènes

FSH

VEGF

E2

P

LE POIDS, l’IR

Wang, BMJ, 2000 :

- 30 % de G qd BMI > 35

( = population générale )

Wang, HR, 2001 et Fedorsczak, HR, 2001 :

effet de obésité est INDEPENDANT de l’IR

( = population OPK )