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L’oxytocine comme traitement du surpoids et de la résistance à l'insuline:
étude fondamentale et projet de protocole clinique
F. Rohner - Jeanrenaud
10 mai 2012
Effet anorexigène de l’ OT:
L’injection périphérique (i.p.) aiguë d’OT chez le rat diminue la prise alimentaire
de façon dose-dépendante
Régulation de la prise alimentaire
Adapté de Arletti R; Peptides, 1989
0
2
4
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0 375 750 1500 3000 6000
Oxytocin ( µg/kg) IP injected
*
* ** * * * * *
Foo
d In
take
(g)
Les souris déficientes pour les gènes codant pour l’OT ou l’OTR développent une obésité avec l’âge
Obese Phenotype in Oxytocin-deficient MiceCamerino C; Obesity, 2009
Oxytocin receptor-deficient mice develop late-onset obesity
Takayanagi. Y. ; Neuroreport, 2008
→ L’OT pourrait exercer des effets métaboliques bénéfiques indépendamment de son effet anorexigène
L’ingestion d’une nourriture riche en lipides induit une diminution des niveaux plasmatiques d’OT chez la souris
Adapté de Zhang. G. ; Neuron, 2011
0
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Niv
eaux
pla
smat
ique
s d’
OT
(pg
/ml) *
Nourriture riche en lipides
Nourriture de type standard
→ L’activité du système oxytocinergique pourrait être atténuée dans l’obésité
Impact de l’infusion périphérique d’OT chez le rat obèse
infusion chronique par voie s.c. à l’aide de mini-pompes osmotiques :
OT (50 nmol/jour)Solvant (NaCl 0.9%)
1 2 3 4 5 6 70
Clamp euglycémique-hyperinsulinémique
Impact de l’infusion périphérique d’OT chez le rat obèse sur:
- poids corporel et prise alimentaire- résistance à l’insuline (HOMA et clamps hyperinsulinémiques euglycémiques)- composition corporelle des animaux en masse adipeuse (système EchoMRI-
700)- paramètres en relation avec le métabolisme des lipides dans le tissu adipeux
Démarche expérimentale :Rats Wistar mâles rendus obèses suite à 7 semaines de nourriture richeen lipides (45%)
Pris
e de
poi
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14
jour
s de
trai
tem
ent (
g)
-30-25-20-15-10-505
101520
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Contrôle (0.9% NaCl)
OT (50 nmol/jour)
Restreint (0.9% NaCl)
Temps (jours)
0
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250
Pris
e al
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cum
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sur
14
jour
s de
trai
tem
ent (
g)
*
→ L’OT induit une perte de poids indépendamment de son effet anorexigène
Contrôle (0.9% NaCl)
OT (50 nmol/jour)
Restreint (0.9% NaCl)
* : p ≤ 0.05 test ANOVA
Effet de l’OT (s.c., 14 jours) sur la prise de poids chez le rat DIO
Deblon et al. PLoS ONE, 6(9):e25565. Epub 2011 Sep 27.
Effet de l’OT (s.c., 14 jours) sur la sensibilité à l’insuline :le clamp euglycémique-hyperinsulinémique
60 900
Glucose (au besoin)
Insuline (0.9ml/h)
2-deoxy-D-[1-3H]glucose (30 µCi )
0
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20
25**
* : p ≤ 0.05 test ANOVA
Contrôle (0.9% NaCl)
OT (50 nmol/jour)
Restreint (0.9% NaCl)
Taux
de
gluc
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perf
usé
(mg/
kg/m
in)
→ L’OT améliore la résistance à l'insuline induite par un régime riche en lipides
Deblon et al. PLoS ONE, 6(9):e25565. Epub 2011 Sep 27.
→ L’OT induit une perte de masse adipeuse indépendamment de son effet anorexigène
Effet de l’OT (s.c., 14 jours) sur la masse adipeuse et la leptinémie chez le rat DIO
1 2 3 4 5 6 70
EchoMRI EchoMRI
**
Mod
ifica
tion
de la
com
posi
tion
corp
orel
le
aprè
s 10
jour
s de
trai
tem
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%)
Masse adipeuse
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
* : p ≤ 0.05 test ANOVA
Contrôle (0.9% NaCl)
OT (50 nmol/jour)
Restreint (0.9% NaCl)
Niv
eaux
pla
smat
ique
sde
lept
ine
(ng/
ml)
0
5
10
15**
Deblon et al. PLoS ONE, 6(9):e25565. Epub 2011 Sep 27.
Effects of central OT infusion on white adipose tissue metabolism
Lipolysis
β oxidation
LPL
Mediation of the OT effects on white adipose tissue metabolism by the endocannabinoid, OEA
SCD1
OEANOPE
OEA = oleoylethanolamine
Fat mass
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
OE
A c
on
ten
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(n
mo
l/g
)
*
OEA
*
PPAR-α
OT has no effectin PPAR-α KO mice
* : p ≤ 0.05 Student t-test
0
100
200
300
400
500
600
SCD1
*
mRN
A re
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exp
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ion (%
of c
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ls)
SCD1
*
*, p ≤ 0.05
Désordre de la prise alimentaire chez l’homme : le syndrome de Prader-Willi (PWS)
Swaab. D. F. ; Journal of Clinical Endocrinology an d Metabolism, 1995
Patients atteints du PWS
Sujets sains
Age (années)
Nom
bre
de n
euro
nes
oxyt
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ques
0
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10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
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10 20 30 40 50 60 70 80 90 10010 20 30 40 50 60 70 80 90 100
PWS : hyperphagie → obésité morbide
Oxytocine, surpoids et insulino-résistance chez l’homme
• Mesures des taux sanguins d’oxytocine chez l’individu normal et obèse/résistant à l’insuline:
- Conditions basales- En réponse à un repas riche en lipides
OEA
PPAR-α
Nerf vague
Tissu adipeux
OT
Système nerveux
sympathique
Ingestion de
nourriture
OEA
Lipolyse
β-oxydation des acides gras
Amélioration sensibilité à l’insuline
OTOEA
Prise alimentaire
J. Lo Verme, CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 62 (2005) 708–716
Deblon et al. PLoS ONE, 6(9):e25565. Epub 2011 Sep 27
Les taux sanguins d’oxytocine sont-ils
abaissés chez le sujet obèse/insulino résistant?
Oxytocine, surpoids et insulino-résistance chez l’homme
-
IcvGLP-1
-
Icv -1GLP- 1 i.c.v.
Bojanowska E et al. Neuropeptides 37, 45-50, 2003
• Mesures des taux sanguins d’oxytocine chez l’individu normal et obèse/résistant à l’insuline:
- Conditions basales- En réponse à un repas riche en lipides- En réponse à un traitement à l’exénatide (GLP-1)- En réponse à des massages corporels
Fabrice Mascaux, 2004
• Traitement à l’oxytocine et impact sur la masse adipeuse et la résistanceà l’insuline
Oxytocine, surpoids et insulino résistance chez l’homme
Dexa DexaClamps hyperinsulinémiqueseuglycémiques
Mesures: - Poids corporel- Appétit (questionnaire)- Etat psychologique (questionnaire)- Réponse au stress- Taux sanguins OT
glucoseinsulineTG, FFA, cholestérolNaTestostérone….
- HOMA
Test HPO ? Calorimétrie indirecte
- Sujets mâles minces et obèses- OT administrée par voie intranasale- Traitement sur 3 – 6 mois
• Traitement à l’oxytocine et impact sur la masse adipeuse et la résistanceà l’insuline
Oxytocine, surpoids et insulino résistance chez l’homme
Dexa DexaClamps hyperinsulinémiqueseuglycémiques
Mesures: - Poids corporel- Appétit (prise alimentaire par formulaire?)- Etat psychologique (questionnaire)
- Réponse au stress- Taux sanguins OT
glucoseinsulineTG, FFA, cholestérolNaTestostérone,....
- HOMA
Test HPO ? Calorimétrie indirecte
Contrôles> 3 x
Oxytocine~ 2 x
Biol Psychiatry 54: 1389-1398, 2003
0
5
10
15
20
25
30
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40
Controls 0.9% NaCl
Oxytocin 50 nmol/day
PF oxytocin 50 nmol/day
Effet de l’OT (s.c., 14 jours) sur la sensibilité à l’insuline :indice HOMA
*
* : p ≤ 0.05 test ANOVA
→ L’OT améliore la résistance à l'insuline induite par un régime riche en lipides
Souris déficientes
pour PPAR-α
0
0.4
0.8
1.2
Souris de type sauvage
*
Effet de l’OT (s.c., 3 jours) chez des souris déficientes pour le gène codant pour PPAR-α
* : p ≤ 0.05 test ANOVASolvant (0.9% NaCl)
OT (50 nmol/jour)
Pris
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*
Acox1 HdMcad
Souris déficientes
pour PPAR-α
Souris de type sauvage
Souris déficientes
pour PPAR-α
Souris de type sauvage
Souris déficientes
pour PPAR-α
Souris de type sauvage
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Deblon et al. PLoS ONE, 6(9):e25565. Epub 2011 Sep 27.
→ PPAR-α médie l’effet périphérique de l’OT sur le métabolisme des lipides
Souris déficientes
pour PPAR-α
0
0.4
0.8
1.2
Souris de type sauvage
*
Effet de l’OT (s.c., 3 jours) chez des souris déficientes pour le gène codant pour PPAR-α
* : p ≤ 0.05 test ANOVASolvant (0.9% NaCl)
OT (50 nmol/jour)
Pris
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poi
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près
3 jo
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men
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300* *
*
Acox1 HdMcad
Souris déficientes
pour PPAR-α
Souris de type sauvage
Souris déficientes
pour PPAR-α
Souris de type sauvage
Souris déficientes
pour PPAR-α
Souris de type sauvage
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(%
en
com
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ison
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gro
upes
cont
rôle
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spec
tifs)
Deblon et al. PLoS ONE, 6(9):e25565. Epub 2011 Sep 27.
→ PPAR-α médie l’effet périphérique de l’OT sur le métabolisme des lipides
Souris déficientes
pour PPAR-α
0
0.4
0.8
1.2
Souris de type sauvage
*
Effet de l’OT (s.c., 3 jours) chez des souris déficientes pour le gène codant pour PPAR-α
* : p ≤ 0.05 test ANOVASolvant (0.9% NaCl)
OT (50 nmol/jour)
Pris
e de
poi
ds a
près
3 jo
urs
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aite
men
t (g)
0
100
200
300* *
*
Acox1 HdMcad
Souris déficientes
pour PPAR-α
Souris de type sauvage
Souris déficientes
pour PPAR-α
Souris de type sauvage
Souris déficientes
pour PPAR-α
Souris de type sauvage
Exp
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Nm
(%
en
com
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tifs)
Deblon et al. PLoS ONE, 6(9):e25565. Epub 2011 Sep 27.
→ PPAR-α médie l’effet périphérique de l’OT sur le métabolisme des lipides
Effets bénéfiques de l’OT chez le rongeur
Zhang ; Neuropeptide exocytosis involving synaptotagmin- 4 and oxytocin inhypothalamic programming of body weight and energy balance , Neuron, 2011
Deblon. N. ; Mechanisms of the anti-obesity effects of oxyto cin in diet-inducedobese rats, PLoS ONE, 2011
Morton. G. ; Peripheral Oxytocin Suppresses Food Intake and Causes Weight Lossin Diet-Induced Obese Rats, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2 012
Zhang ; Circadian intervention of obesity development via r esting-stage feedingmanipulation or oxytocin treatment , Am J Physiol Endocrino l Metab, 2011
Maejima ; Peripheral oxytocin treatment ameliorates obes ity by reducing foodintake and visceral fat mass, Aging, 2011