luncheon panel ii la ranolazina un nuovo farmaco con un’azione di classe l’azione antianginosa

LUNCHEON PANEL IILUNCHEON PANEL IILA RANOLAZINA UN NUOVO LA RANOLAZINA UN NUOVO

FARMACO CONFARMACO CONUN’AZIONE DI CLASSEUN’AZIONE DI CLASSE

L’Azione AntiAnginosaL’Azione AntiAnginosa

GIOVANNI GREGORIOU.O. UTIC - CARDIOLOGIA

OSPEDALE SAN LUCAASL SALERNO

Italia Mortalità storicaDATI PER 100.000 AB.

0

1

2

3

4

5

1900 1925 1950 1975 2000

Centi

naia

TUMORI M.C.V. M.INF.

ECG E MORTALITA' CORONARICA

0100200300400500600700800

1880 1900 1920 1940 1950 1960 1970 1990 2000

ECG

ECG

Le patologie cardiovascolari rappresentano una delle problematiche più importanti con le quali i moderni sistemi sanitari si devono cimentare.

S.C.A. S.C.A.

TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA

PTCAPTCA

B.A.C.B.A.C. ANGINA ANGINA

PECTORISPECTORIS

ITALIA:ITALIA:Prevalenza di Angina PectorisPrevalenza di Angina Pectoris

Anni 35-74Anni 35-74

M 3,2%M 3,2% F 3,9 %F 3,9 %

ACC/AHA Chronic Angina Guidelines:Basic Treatment / Education

The initial treatment of the patient should The initial treatment of the patient should include all elements:include all elements:

A. Aspirin and Antianginal therapyA. Aspirin and Antianginal therapyB. Beta blocker and Blood pressureB. Beta blocker and Blood pressureC. Cigarette smoking and CholesterolC. Cigarette smoking and CholesterolD. Diet and DiabetesD. Diet and DiabetesE. Education and ExerciseE. Education and Exercise

TERAPIE ANTI-ANGINOSE CONVENZIONALI

VasospasmoNitroglicerina,

Calcio-antagonisti

PostcaricoPostcaricoCalcio-antagonisti/Calcio-antagonisti/NitratiNitratiFrequenza cardiacaFrequenza cardiacaBeta-bloccantiBeta-bloccantiContrattilitàContrattilitàBeta-bloccantiBeta-bloccantiPrecaricoPrecaricoNitroglicerinaNitroglicerina

Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) 603-614 4) Gruen, Therapy (2008) 5(6),807-81521) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838

La Ranalolaziona è un nuovo e originale farmaco anti-anginoso

approvato per il trattamento dell’angina cronica stabile

1) Nash, Lancet 2008; 372: 1335–41

Instabilità elettrica Aritmie

Apporto e fabbisogno di O2

Consumo di ATP Formazione di ATP

Disfunzione meccanica Tensione diastolica

Alterazione contrazione/rilasciamento

RANOLAZINA

RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA

ISCHEMICO

2) Chaitman, Circulation 2006, 113:2462-2472 6) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97:222-26 21) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14

Sovraccarico di Ca2+

intracellulare

NCX

Sovraccarico di Na+

intracellulare

INA

tardivaISCHEMIA

Un Un difetto di inattivazione dei canali del Na+, determina difetto di inattivazione dei canali del Na+, determina un aumento patologico della corrente tardiva del Na+un aumento patologico della corrente tardiva del Na+

SodiumCurrent

0

Late INa

Peak

FisiologicaFisiologica

0

Late INa

Peak

PatologicaPatologica

Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl I):I3-7.Tracings Modified from: Kiyosue, T & Arita, M. Circ Res 64:389-397, 1989.

Na+

Na+ Alterata inattivazione

Ischemia miocardica

Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

L'aumento di INaL altera il rilasciamento diastolico

SodiumCurrent

0

0 (Upstroke)

12 (Plateau)

3

4

Peak

Normal0

Late INa

Peak

Abnormal

Twitch

PhasicPhasic PhasicPhasic

TonicTonic

Late I Na

Belardinelli, L. 2007

P (

mm

Hg

)co

ron

ary

flo

w (

ml/

min

)

Ao

LV

ISCHEMIA MIOCARDICA

Sovraccarico intracellulare di Na+

Sovraccarico intracellulare di Ca+

+

Aumento della corrente tardiva del

Na+

2) Chaitman, Circulation 2006;113:2462-24723) Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

Grafico elaborato da Chaitman e Stone

Profilo farmacodinamico di ranolazina

Ciò consegue a normalizzazione di: 1) rilassamento diastolico; 2) efficienza contrattile (lavoro/MVO2); 3) controllo del pH intracellulare;

Ranolazina* positivizza il bilancio fra apporto e consumo di O2 in condizioni di aumento di INaL (ischemia, HF)

Quindi, ranolazina NON:1) cambia la frequenza cardiaca 2) cambia le resistenze periferiche (post- carico)3) deprime la contrattilità miocardica 4) interferisce con il controllo nervoso

* Concentrazioni plasmatiche ~0.75 - 4 g/ml (da ~2 a 8 µM)

Studi Clinici Principali

CARISACARISAN=823N=823

Angina Angina cronicacronica

Ranolazina vs placebo in aggiunta

alla terapia standard

ERICAERICAN=565N=565


Ranolazina vs placebo in aggiunta ad

amlodipina 10 mg

MARISAMARISAN=191N=191


Ranolazina monoterapiavs placebo

MERLIN-MERLIN-TIMI 36TIMI 36N=6560N=6560

Sindromi Sindromi Coronariche AcuteCoronariche Acute

Non-STENon-STERanolazina vs placebo

in aggiunta allaterapia standard

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

10) Stone, JACC 2006; 48:566-75 11) Morrow JAMA, 2007; 297:1775-1783

9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

1 settimana, per ogni dosaggio di ranolazina

Periodo trattamento:

Durata dell’esercizio alla concentrazione plasmatica valle del farmaco

Endpoint primario:

Ranolazina 500, 1000 e 1500 mg bid o placebo

Trattamento:

N=191 pazienti con storia di almeno 3 mesi di angina da sforzo che rispondeva a Ca-antagonisti, b-bloccanti e/o nitrati a lunga durata

Popolazione:

Studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo

controllato, crossover a 4-fasi

Relazione dose-risposta di ranolazina rispetto a durata dell’esercizio fisico

Obiettivo:

Disegno:

Studio MARISA(Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

PlaceboStesso giorno della visita 1 o

entro 2 settimane

1 sett. 1 sett.Pre-V1V1

V2

V3

V4

V5

V6

Placebo singolo cieco

ETT concentrazione minimaETT concentrazione massima

Ammissione ETT n1

Ammissione ETT n2;Randomizzazione

Fase di ammissione placebo in singolo

cieco

Fase in doppio cieco

1 sett. 1 sett. 1 sett.

Placebo

1000 mg BID

1500 mg BID

500 mg BID

1000 mg BID

1500 mg BID

500 mg BID

1000 mg BID

1500 mg BID

500 mg BID

Placebo

1000 mg BID

1500 mg BID

500 mg BID

Placebo

9) Elaborato da Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1375-82

Disegno dello studio MARISA(Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

Picco

**p<0.01; ***p<0.001 versus placebo

*********

***

******

******

***

*****

***

*****

*** ******

***

400

440

480

520

560

Durata dell’esercizio

Tempo all’esordio dell’angina

Tempo al sottoslivellamento

di 1 mm dell’ST


Tempo all’esordiodell’angina

Tem

po

, sec

.

Valle


di 1 mm dell’ST

Placebo Ranolazina 500 mg Ranolazina 1000 mg Ranolazina 1500 mg

9) Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1375-822) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-2472

MARISA: efficacia(Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

MARISA: sicurezza e tollerabilità

Il 91.6% dei pazienti ha completato almeno 3 delle 4 fasi

dello studio ed è stata inclusa nella analisi di efficacia

Il 96% dei pazienti è risultato compliante al trattamento (erano definiti complianti i pazienti che avevano ricevuto almeno il 67% del dosaggio di farmaco

previsto)

Il 12% dei pazienti ha interrotto lo studio: il 7.9% per eventi avversi

9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

Gli eventi avversi più frequenti: incidenza >3%

9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

Trattamento con Ranolazina

Eventi avversi Placebo 500 mg b.i.d. 1000 mg b.i.d. 1500 mg b.i.d.

Eventi totali 15.6% 16.0% 21.7% 34.2%Vertigini 1.1% 1.1% 5.0% 12.3%Nausea 0 <1% 1.1% 8.6%Astenia 2.2% 0 1.7% 6.4%Stipsi 0 0 1.7% 4.3%Angina pectoris 5.0% 5.0% 1.7% 3.2%Cefalea 2.2% <1% 1.1% 2.7%Sudorazione 0 0 0 2.7%

MARISA: Sicurezza e tollerabilità

Tutti i dosaggi di ranolazina studiati hanno migliorato la durata dell’esercizio e i sintomi/segni di ischemia nei pazienti con angina cronica stabile

Gli effetti anti-angina ed anti-ischemia sono risultati indipendenti dalle variazioni della FC e della PA

La sicurezza e la tollerabilità generalmente risultano buone e inversamente correlate alla dose

9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

MARISA: conclusioni(Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

Studio CARISA(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

12 settimaneFollow up:

Disegno:

Durata dell’esercizio fisico alla concentrazione valle di ranolazina

Ranolazina 750 mg o 1000 mg bid o placebo per 12 settimane in aggiunta a:- amlodipina 5 mg/die- atenololo 50 mg/die- diltiazem 180 mg/dieNitrati sublinguali sono stati utilizzati al bisogno

N=823 con angina da sforzo da almeno 3 mesi

Randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, a gruppi paralleli

Obiettivo:

Endpoint primario:

Trattamento:

Popolazione:Valutare l’efficacia di ranolazina in pazienti con angina cronica, sintomatici nonostante dosi standard di amlodipina, atenololo o diltiazem

ETT

Settimane

Placebo bid

Ranolazina 750 mg bid

Ranolazina 1000 mg bid

2 6 12-2 0

Randomizzazione

Pazienti eleggibili stratificati in base al trattamento anti-angina di fondo:

Atenololo 50 mg qd (43%)

Amlodipina 5 mg qd (31%)

Diltiazem 180 mg qd (26%)

ValleValle/Picco Valle/Picco

5) Elaborato da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

Disegno dello studio CARISA(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

PlaceboRanolazina 750 mg bidRanolazina 1000 mg bid

Var

iazi

on

e d

al b

asal

e (s

eco

nd

i)

***

† §

††§§

**

****

50

100

150

Valle




di 1 mm dell’ST




di 1 mm dell’ST

Picco

** *

*p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; †p=0.002; §p=0.003; ††p<0.001; §§p=0.004 vs placebo

2) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-24725) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: efficacia(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

Nu

mer

o p

er s

etti

man

e

6

5

4

3

2

1

0 Basale A 12 sett.

Fase dello studio

Basale A 12 sett.

Attacchi di angina Consumo di nitroglicerina

p<0.006

p<0.001

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

PlaceboRanolazina 750 mg bidRanolazina 1000 mg bid

p<0.02

p<0.001

CARISA: efficacia(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

Ranolazina aggiunge efficacia anti-anginosa ed anti-ischemica in pazienti con angina cronica severa che continuano ad essere sintomatici nonostante l’assunzione di dosi standard di b-bloccanti o Calcio-antagonisti

Gli effetti anti-anginosi ed anti-ischemici non dipendono dalle variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca

Il trattamento con ranolazina in aggiunta alla terapia con b-bloccanti o Calcio-antagonisti è risultato ben tollerato

CARISA: conclusioni

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

22) Keating, Drugs 2008; 68(17): 2483-2503

Periodo trattamento in doppio-cieco:

Endpoint primario:

Trattamento:

Popolazione:

Disegno:

Obiettivo:

6 settimane

Frequenza settimanale degli episodi di angina vs placebo

1000 mg bid ranolazina RP o placebo

I pazienti erano già in trattamento con amlodipina 10 mg/die

Il 45% dei pazienti ha utilizzato nitrati a lunga durata d’azione. I nitrati sublinguali sono stati utilizzati in caso di necessità

N=565 con angina cronica e almeno 3 attacchi di angina/sett, nonostante la terapia con amlodipina 10 mg

Randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato

Valutare l’efficacia anti-anginosa di ranolazina in aggiunta ad amlodipina 10 mg/die

Studio ERICA(Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina)

10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75

Fase di qualificazione

2 settimane

Fase iniziale 1 settimana

Fase trattamento in doppio cieco

6 settimane

1000 mg bid ranolazina

placebo bid

500 mg bid

ranolazina

placebo bid

placebo bid

Randomizzati se >3 attacchi/settimana

45% dei pazienti ha utilizzato nitrati a lunga durata d’azione e nitrati sublinguali in caso di necessità

amlodipina10 mg/die

amlodipina 10 mg/die

Disegno dello studio ERICA


0

1

2

3

4

5

6

Num

ero

med

io d

i atta

cchi

di a

ngin

a pe

r set

timan

a

Num

ero

med

io d

i dos

i per

set

timan

a

Basale RanolazinaPlacebo

p=0.028

p=0.48

p=0.014

p=0.18

0

1

2

3

4

5

6

ERICA: efficacia

Endpoint primario: Frequenza angina Endpoint secondario: Consumo nitrati

Amlodipina + placebo

Amlodipina + ranolazina

Amlodipina + placebo

Amlodipina + ranolazina


Ranolazina aggiunge una significativa efficacia anti-anginosa ai massimi dosaggi consentiti di amlodipina:

Riduce il tasso di attacchi anginosiRiduce il consumo di nitroglicerina

Gli effetti anti-anginosi ed anti-ischemici non dipendono dalle variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca

Ranolazina è risultato un trattamento ben tollerato nei pazienti con angina cronica stabile che assumono il massimo dosaggio di amlodipina

ERICA: conclusioni


Studio MERLIN-TIMI 36Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in

Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36

TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group: presidenteEugene Braunwald

Valutazione dell’efficacia e della sicurezza

di Ranexa nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento ST:

Valutazione dell’efficacia e della sicurezza

di Ranexa nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento ST:

11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

Terapia standard

RANDOMIZZATI (1:1)Doppio cieco

Holter x 7 gg da randomizzazione

Visite di follow-up: giorno 14, mese 4,

ogni 4 mesi

Endpoint primarioMorte cardiovascolare,

IM o ischemia ricorrente

Endpoint primarioMorte cardiovascolare,

IM o ischemia ricorrente

Visita finale

(n=6560)

DurataEvent-driven

(310 decessi, 730 eventi CV

maggiori) Follow-up

Media 348 gg

DurataEvent-driven

(310 decessi, 730 eventi CV

maggiori) Follow-up

Media 348 gg

UA/NSTEMI

Placebo ev/po

Ranolazinaev/po

Disegno dello Studio MERLIN-TIMI 36

11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

MERLIN-TIMI 36obiettivi principali

3) SICUREZZA

Sindrome coronarica

acuta Eventi CV maggiori?

Ischemia ricorrente

MERLIN-TIMI 36: conclusioni

1) Efficacia nell’ischemia acuta

2) Efficacia nell’ischemia cronica

11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

MERLIN: Primary Endpoint

CV Death, MI, or Recurrent Ischemia (% at 12 months)

0

10

20

30

0 180 360 540

Days from Randomization

HR 0.92 (95% CI 0.83 to 1.02)P =0.11

Ranolazine 21.8%(N=3,279)

Placebo 23.5%(N=3,281)

Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83

Ischemia ricorrente

0 180 360 540

HR 0.87 (IC 95% 0.76 - 0.99)Log-Rank p=0.03

0

10

20Morti cardiovascolari

o infarto del miocardio

0

10

0 180 360 540

HR 0.99 (IC 95% 0.85 - 1.15)Log-Rank p=0.87

20

Giorni dalla randomizzazione

Placebo

Ranolazina

Perc

en

tuale

cu

mu

lati

va

MERLIN: componenti dell’endpoint primario di efficacia

Placebo 3281 2711 1458 335Ranolazina 3279 2694 1427 316

N. pazienti a rischio

Placebo 3281 2562 1297 296Ranolazina 3279 2570 1307 295

N. pazienti a rischio

Giorni dalla randomizzazione

Perc

en

tuale

cu

mu

lati

va

11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

0

2

4

6

8

10

0 24 48 72 96 120 144 168

Ore dalla randomizzazione

Incid

en

za d

i TV

>8

b

att

/min

(%)

Ranolazina

Placebo

p<0.001

MERLIN-TIMI 36: sicurezza e tollerabilità

La terapia con Ranexa si è associata alla riduzione degli episodi

di tachicardia ventricolare all’HOLTER 7 gg

La terapia con Ranexa si è associata alla riduzione degli episodi

di tachicardia ventricolare all’HOLTER 7 gg

12) Scirica BM et al. Circulation 2007; 116;1647-1652

ObiettivoValutare l’efficacia di ranolazina in una popolazione di pazienti anginosi più ampia, mediante l’analisi di un sottogruppo di pazienti con sindrome coronarica acuta e precedente diagnosi di angina cronica, arruolati nel trial MERLIN-TIMI

PopolazioneDei 6560 pazienti arruolati nel trial, il 54% (n=3565) presentava una storia di angina cronica da 5.2 anni (valore medio)

MERLIN:efficacia in pazienti con angina cronica

13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

Endpoint primario

morte cardiovascolare,

infarto miocardico, ischemia ricorrente

Ischemia ricorrente

-14 %

p=0.017

HR 0.86 (IC 0.75-0.97)

-22 %

p=0.002

HR 0.78 (IC 0.67-0.91)

MERLIN: efficacia in pazienti con angina

cronica

13) Elaborato da Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

Ranolazina vs placebo

Ranolazina vs placebo

Ranolazina

PlaceboP

erc

en

tuale

pz.

(%

)25

20

15

10

5

0 Angina ingravescent

e

Incremento dellaterapia anti-

anginosa

Ischemia ricorrente

8.1

5.6

16.4

12.5

21.1

16.5

HR 0.77 0.77 0.7895% lC 0.59-1.00 0.64-0.92 0.67-0.91

Valore p 0.048 0.005 0.002

MERLIN: efficacia in pazienti con angina

cronica (endpoint secondari)


MERLIN - CONCLUSIONI

Nei pazienti con angina cronica del MERLIN-TIMI, Ranolazina ha dimostrato

• di essere efficace nel ridurre l’angina in un numero molto più ampio di pazienti con angina cronica, rispetto ai precedenti studi

• di avere un buon profilo di sicurezza in pazienti con angina cronica stabile complicatasi con un evento acuto


0102030405060708090

BASALE 1 ANNO 3 ANNI 5 ANNI

PCI + OMT OMT

Angina al Follow-upAngina al Follow-up

BODEN W.NEJM 2007;356:1053

S

cilla

e C

arid

di

Sci

lla e

Car

idd

iLà dentro Scilla vive, orrendamente latrando:la voce è come quella di cagna neonatama essa è mostro pauroso, nessunopotrebbe avere gioia a vederla, nemmeno un dio,se l’incontra. I piedi son dodici, tutti invisibili:e sei colli ha, lunghissimi: e su ciascuno una testada fare spavento; in bocca su tre file i denti,fitti e serrati, pieni di nera morte.Per metà nella grotta profonda è nascosta,ma spinge le teste fuori dal baratro orribile,e li pesca, e lo scoglio intorno intorno frugandodelfini e cani di mare e a volte anche mostri più grandi afferra, di quelli che a mille nutre l’urlante Anfitrìte……L’altro scoglio, più basso tu lo vedrai.OdisseoVicini uno all’altro, dall’uno potresti colpire l’altro di freccia.Su questo c’è un fico grande, ricco di foglie:e sotto Cariddi gloriosa l’acqua livida assorbe.Tre volte al giorno la vomita e tre la riassorbePaurosamente. Ah che tu non sia là quando assorbe!

Omero ODISSEA, Libro XII

la terapia medica ottimale dovrebbe essere la base del trattamento dei pazienti con malattia coronarica stabile. non significa più la

non significa la mancata esecuzione di una procedura di PTCA

ma richiede un intervento globale, sia sugli stili di vita che farmacologico

Pazienti con cardiopatia ischemica cronica In trattamento con betabloccanti, calcio antagonisti,

nitroderivati Intolleranti a BB, CaA, Nitroderivati Con o senza pregressa rivascolarizzazione Pazienti con comorbilità Pazienti di entrambi i sessi e di tutte le età

A chi prescrivere la RanolazinaA chi prescrivere la Ranolazina

Conclusioni Conclusioni

“ “ Non è possibile vedere Non è possibile vedere la foresta se l’obbiettivo la foresta se l’obbiettivo

è puntato sui singoli è puntato sui singoli alberi, rami e foglie”alberi, rami e foglie”

”

luncheon panel ii la ranolazina un nuovo farmaco con un’azione di classe l’azione antianginosa

Documents