lupus y mofetil micofenolato dra. melania kurdián centro de nefrología – hospital de clínicas...
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Lupus y Lupus y Mofetil Mofetil
MicofenolatoMicofenolatoDra. Melania KurdiánDra. Melania Kurdián
Centro de Nefrología – Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”Centro de Nefrología – Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”
Porqué el Porqué el Mofetil MicofenolatoMofetil Micofenolatopuede ser una opción?puede ser una opción?
1.1. Mecanismo de acción:Mecanismo de acción:
• El Mofetil Micofenolato (MMF) es hidrolizado a su El Mofetil Micofenolato (MMF) es hidrolizado a su principio activo: el Ácido Micofenólico.principio activo: el Ácido Micofenólico.
• Este ácido es un inhibidor potente, reversible y no Este ácido es un inhibidor potente, reversible y no competitivo de la enzima Inosín 5 Fosfato competitivo de la enzima Inosín 5 Fosfato Deshidrogenasa, que interviene en la síntesis “de Deshidrogenasa, que interviene en la síntesis “de novo” de la purinas (Guanosín trifosfato), necesaria novo” de la purinas (Guanosín trifosfato), necesaria para la producción de ADN y la proliferación para la producción de ADN y la proliferación celular.celular.
• Tiene una acción antiproliferativa sobre células Tiene una acción antiproliferativa sobre células inmunes y no inmunesinmunes y no inmunes
• En la células inmunes:En la células inmunes:– Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos
T y B y monocitos/macrófagos.T y B y monocitos/macrófagos.– Disminuye la expresión de las moléculas de adhesión Disminuye la expresión de las moléculas de adhesión
(selectinas) en linfocitos y monocitos/macrófagos al (selectinas) en linfocitos y monocitos/macrófagos al inhibir su glicosilación.inhibir su glicosilación.
Esto determina:Esto determina:– Inhibición de la migración de linfocitos y Inhibición de la migración de linfocitos y
monocitos/macrófagos desde la circulación a la zona monocitos/macrófagos desde la circulación a la zona de inflamación y su adhesión y activación del de inflamación y su adhesión y activación del endotelio.endotelio.
– Inhibición de la interacción entre las células Inhibición de la interacción entre las células presentadoras de antígeno y el linfocito.presentadoras de antígeno y el linfocito.
– Inhibición de la interacción del linfocito efector y las Inhibición de la interacción del linfocito efector y las células “blanco”.células “blanco”.
• En la células no inmunes:En la células no inmunes:
– Inhibe la proliferación de las células musculares lisas Inhibe la proliferación de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos de los vasos sanguíneos disminuye la hipertrofia disminuye la hipertrofia intimal e hiperplasia de la media.intimal e hiperplasia de la media.
– Inhibe la proliferación de células mesangiales y su Inhibe la proliferación de células mesangiales y su diferenciación a miofibroblastos.diferenciación a miofibroblastos.
– Inhibe la proliferación de células tubulares.Inhibe la proliferación de células tubulares.
Progresión de la Lesión RenalProgresión de la Lesión RenalMecanismos InmunológicosMecanismos Inmunológicos
Respuesta InmuneRespuesta Inmuneinapropiadainapropiada
Infiltración linfocitos/macrófagosInfiltración linfocitos/macrófagos
Linfocitos TLinfocitos Tactivación/proliferaciónactivación/proliferación
Lesión intersticialLesión intersticialLesión glomerularLesión glomerular
Fibroblastos/MiofibroblastosFibroblastos/Miofibroblastos
Fibrosis RenalFibrosis Renal
Proliferación Proliferación de células de células mesangialesmesangiales
Ang IIAng II TGFTGF
Activación delActivación delcomplementocomplemento
CitoquinasCitoquinasMoléculas de adhesiónMoléculas de adhesiónFactores de crecimientoFactores de crecimientoAngiotensina II Angiotensina II (Ang II)(Ang II)
Progresión de la Lesión RenalProgresión de la Lesión RenalMecanismos no InmunológicosMecanismos no Inmunológicos
Stress mecánicoStress mecánico
Angiotensina II Angiotensina II (Ang II)(Ang II)CitoquinasCitoquinas
Moléculas de adhesiónMoléculas de adhesiónFactores de crecimientoFactores de crecimiento
OtrasOtras
Infiltración linfocitos/macrófagosInfiltración linfocitos/macrófagos
Linfocitos TLinfocitos Tactivación/proliferaciónactivación/proliferación
Lesión intersticialLesión intersticialLesión glomerularLesión glomerular
Fibroblastos/MiofibroblastosFibroblastos/Miofibroblastos
Fibrosis RenalFibrosis Renal
Injuria podocitaria primariaInjuria podocitaria primariaLesión de la barrera glomerularLesión de la barrera glomerular
Alteraciones genéticas/bioquímicasAlteraciones genéticas/bioquímicas
Proliferación Proliferación de células de células mesangialesmesangiales
Ang IIAng II TGFTGF
2.2. Ha demostrado su eficacia y seguridad en Trasplante Ha demostrado su eficacia y seguridad en Trasplante para evitar el rechazo agudo y recientemente en el para evitar el rechazo agudo y recientemente en el tratamiento de la Nefropatía Crónica del Injerto.tratamiento de la Nefropatía Crónica del Injerto.
3.3. Ha sido utilizado con buenos resultados en el Ha sido utilizado con buenos resultados en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes como: Psoriasis, Anemias Hemolíticas, Artritis como: Psoriasis, Anemias Hemolíticas, Artritis Reumatoidea, Miastenia, Uveítis.Reumatoidea, Miastenia, Uveítis.
4.4. Estudios clínicos han evidenciado su efectividad en Estudios clínicos han evidenciado su efectividad en el tratamiento de algunas NP mediadas por el tratamiento de algunas NP mediadas por mecanismos inmunológicos como: Vasculitis, mecanismos inmunológicos como: Vasculitis, Nefropatía IgA y Membranosa.Nefropatía IgA y Membranosa.
5.5. Ha demostrado su eficacia en modelos animales de Ha demostrado su eficacia en modelos animales de LES: diminuye la síntesis de autoanticuerpos, mayor LES: diminuye la síntesis de autoanticuerpos, mayor sobrevida, retrasa la aparición de GN, disminuye su sobrevida, retrasa la aparición de GN, disminuye su severidad.severidad.
6.6. Estudios clínicos han mostrado su efectividad en Estudios clínicos han mostrado su efectividad en el tratamiento de la Nefritis Lúpica Proliferativa el tratamiento de la Nefritis Lúpica Proliferativa tanto en la fase de inducción de la remisión tanto en la fase de inducción de la remisión como en la fase de mantenimiento:como en la fase de mantenimiento:
– M.A. Dooley y col, JASN 10: 833-839, 1999M.A. Dooley y col, JASN 10: 833-839, 1999– T.M. Chan y col, NEJM 343(16): 1156-1162, 2000T.M. Chan y col, NEJM 343(16): 1156-1162, 2000– G. Contreras y col, NEJM 350(10): 971-980, 2004 G. Contreras y col, NEJM 350(10): 971-980, 2004
Tratamiento de MantenimientoTratamiento de Mantenimientode la Nefritis Lúpica conde la Nefritis Lúpica conMofetil MicofenolatoMofetil Micofenolato
Una Opción Terapéutica EfectivaUna Opción Terapéutica Efectiva
Centro de Nefrología - Hospital de ClínicasCentro de Nefrología - Hospital de Clínicas
Departamento de Fisiopatología - Facultad de MedicinaDepartamento de Fisiopatología - Facultad de Medicina
Universidad de la República Universidad de la República
Caorsi, H.; Kurdián, M.; Gadola, L.; Rodríguez, R.; Caorsi, H.; Kurdián, M.; Gadola, L.; Rodríguez, R.; Mier, C.; Noboa, O.; González, F.Mier, C.; Noboa, O.; González, F.
ObjetivoObjetivo
• En el tratamiento de mantenimiento de la NL En el tratamiento de mantenimiento de la NL
con MMF evaluar:con MMF evaluar:
– La respuesta terapéuticaLa respuesta terapéutica
– La dosis de corticoides asociada necesaria La dosis de corticoides asociada necesaria
para mantener la remisión para mantener la remisión
– La aparición de efectos adversos del MMF La aparición de efectos adversos del MMF
Pacientes y MétodosPacientes y Métodos
• Se incluyeron en forma prospectiva pacientes con Se incluyeron en forma prospectiva pacientes con diagnóstico histológico de NL tratados previamente diagnóstico histológico de NL tratados previamente con Corticoides, CF y/o AZA con una o más de las con Corticoides, CF y/o AZA con una o más de las siguientes características:siguientes características:
– Persistencia de actividad renal moderada con AZA y Persistencia de actividad renal moderada con AZA y dosis elevadas de PDN.dosis elevadas de PDN.
– Requerimiento de dosis elevadas de PDN (20 a 30 Requerimiento de dosis elevadas de PDN (20 a 30 mg/día) para mantener una remisión sostenida.mg/día) para mantener una remisión sostenida.
– Efectos secundarios severos de los corticoides y/o de Efectos secundarios severos de los corticoides y/o de la AZA.la AZA.
Pacientes y MétodosPacientes y Métodos
• Los pacientes fueron tratados con MMF Cell CeptLos pacientes fueron tratados con MMF Cell Cept®® 250 mg/día al inicio aumentando hasta 2 gr/día con 250 mg/día al inicio aumentando hasta 2 gr/día con el objetivo de mantener el sedimento urinario el objetivo de mantener el sedimento urinario inactivo y sin efectos secundarios gastrointestinles inactivo y sin efectos secundarios gastrointestinles o hematológicos.o hematológicos.
• La dosis de PDN se modificó de acuerdo a la La dosis de PDN se modificó de acuerdo a la actividad del lupus.actividad del lupus.
• Los inhibidores de la enzima de conversión y los Los inhibidores de la enzima de conversión y los antagonistas de los receptores de la angiotensina antagonistas de los receptores de la angiotensina no fueron introducidos ni modificadas sus dosis no fueron introducidos ni modificadas sus dosis durante el estudio. durante el estudio.
• Se realizó seguimiento mensual Se realizó seguimiento mensual clínicoclínico y y
paraclínico paraclínico para evaluar la actividad:para evaluar la actividad:
– Del LES:Del LES:
• Anticuerpos AntiDNAn.Anticuerpos AntiDNAn.
• C3 y C4.C3 y C4.
– De la nefropatía:De la nefropatía:
• Creatininemia (Cp).Creatininemia (Cp).
• Proteinuria/día (Pu).Proteinuria/día (Pu).
• Microhematuria.Microhematuria.
Pacientes y MétodosPacientes y Métodos
• Se realizó Estudio de la Función Tubular Se realizó Estudio de la Función Tubular
previo al tratamiento y al final del seguimiento:previo al tratamiento y al final del seguimiento:
• Determinación de proteinuria de bajo peso Determinación de proteinuria de bajo peso
molecular (PBPM) por HPLC.molecular (PBPM) por HPLC.
• Osmolaridad urinaria en ayuno hídrico.Osmolaridad urinaria en ayuno hídrico.
• Bicarbonatemia venosa.Bicarbonatemia venosa.
• Glucosuria.Glucosuria.
• Potasemia y potasiuria Potasemia y potasiuria
Pacientes y MétodosPacientes y Métodos
Análisis EstadísticoAnálisis Estadístico
Se realizó test de “t” para muestras Se realizó test de “t” para muestras
pareadas o test de Fisher según el caso. pareadas o test de Fisher según el caso.
ResultadosResultados
PacientesEdad(años)
NL Tiempo de
evolución(meses)
TipoOMS
Tratamiento previo
CF AZA
1 54 15 Vb No Si
2 36 84 IV Si Si
3 43 79 IV Si Si
4 35 70 Vb No Si
5 23 52 IV No Si
6 26 61 IV Si Si
7 36 167 IV Si Si
8 42 99 IV Si Si
9 45 137 Vb No Si
37,8 ± 9,6 85 ± 45,3
1. Características de la Población1. Características de la Población
Pac. Indicación de MMFDosis MMF
(mg/día)
Tiempo deTratamiento
(meses)
PrednisonaDosis inicial
(mg/día)
PrednisonaDosis final
(mg/día)
1Cataratas y dosis de mantenimiento de PDN
elevada 500 8 20 5
2Cushing, cataratas, osteopenia severa y Pu
persistente 1000 7 10 5
3Dosis acumulativa de CF y de mantenimiento
de PDN elevadas y retinitis por AZA 2000 14 30 10
4Actividad del LES persistente (plaquetopenia)
y dosis de mantenimiento de PDN elevada 500 19 20 5
5Cushing, leucopenia por AZA, Pu persistente
y dosis de mantenimiento de PDN elevada 1000 11 30 10
6Leucopenia por AZA e infecciones severas (Meningitis a criptocococo y Herpes Zoster) 500 8 15 7.5
7PU persistente y dosis acumulativa de PDN
elevada 500 7 10 5
8Leucopenia por AZA y dosis acumulativa de
PDN elevada 250 8 15 5
9Osteonecrosis bilateral de MMII y MMSS, Pu y
microhematuria persistentes 1000 8.5 5 5
805 ± 527R 250 - 2000
10 ± 4R 7 - 19
16.67 ± 8.7R 5 - 30
6.39 ± 2.2R 5 - 10
2. Tratamiento2. Tratamiento
Inicial Final p
Proteinuria (g/día)1.6 ± 1.29R: 0 - 3.7
0.88 ± 1.07R: 0 - 2.89
< 0.05
Microhematuria 6 pac 1 pac
Creatininemia (mg/dl)0.93 ± 0.16R: 0.7 - 1.09
0.99 ± 0.16R: 0.87 – 1.4
NS
PAS (mmHg)125,56 ± 15.7R: 100 -150
99.11 ± 33.89R: 90 – 130
< 0.05
C3 (90-180 mg/dl)89.78 ± 22.5R: 71 - 144
104.62 ± 46R: 70 - 213
NS
C4 (10-40 mg/dl)13 ± 4.95R: 4 - 20
15.75 ± 11.86R: 6 - 43
NS
Ac anti DNAn37.78 ± 53.3
R: 0 - 16045.56 ± 106R: 0 - 320
NS
Alteraciones tubulares 4 pac 1 pac
PBPM 5 pac 7 pac
3. Evolución3. Evolución
Variación de la Proteinuria con el Tto.Variación de la Proteinuria con el Tto.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Pre Tratamiento Ultimo control
Pro
tein
uri
a (
g/d
ía)
p < 0,02
Pre UltimoPac. Tratamiento control 1 3,7 0 2 1,35 0,57 3 2,7 0 4 0,1 0 5 2,57 0,42 6 0 0,46 7 1,38 0 8 0 0 9 2,6 1,6
Pre UltimoPac. Tratamiento control 1 3,7 0 2 1,35 0,57 3 2,7 0 4 0,1 0 5 2,57 0,42 6 0 0,46 7 1,38 0 8 0 0 9 2,6 1,6
1,58 ± 1,23 0,42 ± 0,52
Línea de tendencia
125,6
99,1
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Pre Tratamiento Ultimo control
PA
Sis
tóli
ca (
mm
Hg
)
DS 15,7
DS 33,9
p < 0,05
Variación de la PAS con el TratamientoVariación de la PAS con el Tratamiento
16,67
6,39
0
5
10
15
20
25
30
Dosis inicial Ultimo control
Pre
dn
iso
na
(m
g/d
ía)
DS 8,7
DS 2,2
p < 0,05
Variación de la Dosis de Prednisona Variación de la Dosis de Prednisona con el Tratamientocon el Tratamiento
En Suma:En Suma:
• La proteinuria, la PAS y el requerimiento de La proteinuria, la PAS y el requerimiento de corticoides disminuyeron significativamente con el corticoides disminuyeron significativamente con el tratamiento con MMF.tratamiento con MMF.
• No hubo variación en la creatininemia ni en los No hubo variación en la creatininemia ni en los parámetros humorales de actividad lúpica.parámetros humorales de actividad lúpica.
• Previo al tratamiento 4/8 pacientes presentaban Previo al tratamiento 4/8 pacientes presentaban alteraciones funcionales tubulares, 3 pac las alteraciones funcionales tubulares, 3 pac las corrigieron totalmente y 1 pac en forma parcial.corrigieron totalmente y 1 pac en forma parcial.
• Se observó PBPM en 5/7 pac previo al tratamiento y Se observó PBPM en 5/7 pac previo al tratamiento y en 7/7 pac en el último control.en 7/7 pac en el último control.
4.4. Actividad de la EnfermedadActividad de la Enfermedady Complicaciones y Complicaciones
• 1/9 pac:1/9 pac: empuje moderado de la actividad empuje moderado de la actividad renal que revirtió rápidamente con el aumento renal que revirtió rápidamente con el aumento de la dosis de PDN por un corto período y del de la dosis de PDN por un corto período y del MMF.MMF.
• 1/9 pac:1/9 pac: celulitis de cara.celulitis de cara.
• 1/9 pac:1/9 pac: intolerancia digestiva que intolerancia digestiva que desapareció al descender la dosis del MMF. desapareció al descender la dosis del MMF.
• 2/9 pac:2/9 pac: alteraciones leves de las enzimas alteraciones leves de las enzimas hepáticas hepáticas
ConclusionesConclusiones
El MMF se mostró como una medicación efectiva y El MMF se mostró como una medicación efectiva y segura en el tratamiento de mantenimiento de la NLsegura en el tratamiento de mantenimiento de la NL
Se logró un adecuado control de la actividad lúpica, Se logró un adecuado control de la actividad lúpica, con descenso de la proteinuria y de la presión con descenso de la proteinuria y de la presión arterial.arterial.
El MMF permitió disminuir la dosis de corticoides.El MMF permitió disminuir la dosis de corticoides.
Son necesarios estudios prospectivos con mayor Son necesarios estudios prospectivos con mayor número de pacientes y seguimiento más prolongado número de pacientes y seguimiento más prolongado
para evaluar el mantenimiento de la remisión y la para evaluar el mantenimiento de la remisión y la evolución de la función renal a largo plazo. evolución de la función renal a largo plazo.