lymphome de hodgkin de ladulte

Lymphome de Hodgkin de l’adulteC. FerméO. Reman

Résumé. – Le lymphome de Hodgkin est une hémopathie maligne caractérisée par la présence de cellules deReed-Sternberg, dont l’origine lymphoïde est démontrée, mais dont la cause reste inconnue. Le biland’extension précisant les territoires ganglionnaires et/ou viscéraux envahis, le volume tumoral, et l’analysedes facteurs pronostiques sont une étape essentielle pour définir le traitement nécessaire et en réduire lesrisques. La radiothérapie exclusive n’est plus recommandée pour traiter les stades localisés sans facteursdéfavorables. La chimiothérapie initiale est indiquée pour toutes les formes de lymphome de Hodgkinclassique ; le protocole ABVD est le traitement standard international. Les stades localisés sus-diaphragmatiques sont traités par une association chimiothérapie-radiothérapie des territoiresganglionnaires initialement atteints ; les modalités optimales du traitement (durée de la chimiothérapie,doses d’irradiation) sont évaluées dans les essais thérapeutiques. Les stades disséminés sont traités par huitcycles de chimiothérapie exclusive, sous réserve d’une rémission obtenue après six cycles ; les indications de laradiothérapie sont réduites et spécifiques. L’évaluation précoce de la réponse à la chimiothérapie permetd’identifier les patients mauvais répondeurs, pour lesquels une modification du traitement prévu estnécessaire. La chimiothérapie à hautes doses associée à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiquesaméliore le pronostic des rechutes. L’évaluation des méthodes modernes d’imagerie et leur impact sur letraitement justifient des études prospectives. Une surveillance prolongée reste nécessaire, orientée après 5ans vers la détection de complications tardives.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Lymphome de Hodgkin ; Facteurs pronostiques ; Chimiothérapie ; Radiothérapie ; Greffe decellules hématopoïétiques ; Seconds cancers

Introduction

Décrite en 1932 par Thomas Hodgkin, la maladie de Hodgkin oulymphome de Hodgkin (LH) reste une entité distincte au sein deslymphomes malins. Le but de la prise en charge des patients atteintsde LH est la guérison sans séquelle et le maintien d’une qualité devie optimale. Les progrès thérapeutiques permettent aujourd’hui deguérir environ 75 % des patients. Des efforts sont encore nécessairespour réduire la toxicité des traitements et améliorer le pronostic desformes qui rechutent ou qui résistent au traitement standard. Unestratégie thérapeutique, établie par des équipes spécialisées etfondée sur l’extension du lymphome et les facteurs pronostiques,est essentielle pour offrir à chaque patient le maximum de chancesde guérison.

Épidémiologie

Une estimation faite à partir des résultats des registres français amontré un taux d’incidence du LH de 2,4 pour 100 000 habitantspar an en 2000. Une décroissance nette est observée par rapport à1980 où ce taux était de 2,9 pour 100 000 habitants. Le taux demortalité a également baissé de 1/100 000 habitants en 1980 à

0,3/100 000 habitants en 2000. Ainsi, en France, 1 400 nouveaux caset 200 décès de LH ont été rapportés en 2000. [1] Le LH est 1,5 à 2fois plus fréquent chez l’homme que chez la femme. Son incidenceaugmente à partir de la puberté avec un pic entre 20 et 30 ans puisun second pic est décrit entre 70 et 80 ans. Dans les pays en voie dedéveloppement, l’incidence est plus faible et touche davantage unepopulation plus jeune. [2]

Des arguments épidémiologiques impliquent des facteursenvironnementaux tels que la fréquence du LH dans les famillesréduites mais aussi des facteurs génétiques : fréquence multipliéepar 100 chez le jumeau monozygote d’un malade. [3] L’infection parle virus d’Epstein-Barr (EBV) constitue un facteur environnementalprouvé avec la détection de gènes prouvant une infection latentedans la moitié des cas de LH. D’autres agents existent sûrementpour expliquer l’apparition de LH EBV négatifs mais ils ne sont pasidentifiés. [4]

BiologieLe LH est une hémopathie maligne caractérisée par la présence decellules de Reed-Sternberg (CRS). Cette cellule est à la base dudiagnostic de LH. Les études cliniques et biologiques ont démontréqu’il s’agissait d’une maladie lymphoïde regroupant deux entitésbien différentes : lymphome de Hodgkin classique et lymphomehodgkinien nodulaire à prédominance lymphocytaire.

LYMPHOME DE HODGKIN CLASSIQUE

La rareté des cellules malignes (CRS et cellules de Hodgkin) dansun infiltrat polymorphe réactionnel a rendu difficile et longue ladémonstration de son origine lymphoïde qui est aujourd’huiincontestable.

C. FerméAdresse e-mail : [email protected]épartement de médecine, Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif cedex,France.O. RemanService d’hématologie clinique, centre hospitalo-universitaire, avenue Georges-Clémenceau, 14000 Caen,France.

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¶ Caractères histologiques

La CRS est une grande cellule de 25 à 50 µm avec un noyau clair,mono- ou multilobé, de volumineux nucléoles et un cytoplasmeabondant et pâle. Des variantes sont décrites : les cellules deHodgkin sont les formes mononucléées. D’autres ont un noyaupycnotique, un cytoplasme condensé. Les cellules lacunaires sontplus fréquentes dans le sous-type scléronodulaire.Selon les caractéristiques de l’infiltrat réactionnel, quatre sous-typeshistologiques sont distingués : forme diffuse riche en lymphocytes,forme scléronodulaire avec fibrose et cellules lacunaires, forme àcellularité mixte avec nombreuses cellules de Sternberg et granulomeréactionnel abondant et forme avec déplétion lymphoïde assezrare. [5]

¶ Caractères immunophénotypiques

Les CRS expriment rarement et faiblement des marqueurslymphoïdes B ou T. L’expression du CD30, marqueur d’activationest beaucoup plus fréquente mais la négativité de EMA et de laprotéine ALK écarte facilement le lymphome anaplasique à grandescellules quoique des formes frontières existent. L’expression duCD15 (80 %) et/ou celle du CD20 (souvent faible quand elle estprésente) sont utiles au diagnostic. [6]

¶ Cytogénétique

La rareté des CRS rend difficile l’étude cytogénétiqueconventionnelle. Il n’existe aucune anomalie cytogénétiquespécifique ou récurrente. En tout cas, il n’a pas été observé detranslocations (2;5) comme dans les lymphomes anaplasiques. [7]

¶ Sécrétion de cytokines

Une sécrétion de diverses cytokines a été rapportée dans les LH,incluant l’interleukine 2 (IL2), IL5, IL6, IL7, IL9, IL10, IL13, legranulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), lalymphotoxine alpha et le transforming growth factor-ß (TGFß).Certaines hyperexpressions de cytokines sont corrélées à un aspectspécifique tel que l’hyperéosinophilie et la sécrétion d’IL5, IL10, etla présence de protéines de latence d’EBV et TGFß avec une scléroseganglionnaire. [8] L’IL13, contrairement aux autres cytokines, sembleêtre exprimée dans tous les cas de maladie de Hodgkin et aurait unrôle autocrine dans la croissance des cellules tumorales. [9]

¶ Caractères génotypiques

La micromanipulation des CRS a permis de démontrer le caractèremonoclonal B par l’étude du réarrangement des gènes desimmunoglobulines. Très rarement, une origine T a pu être prouvéepar l’étude du réarrangement du récepteur T. De plus, la détectionde mutations somatiques au sein des réarrangements des gènes desimmunoglobulines a prouvé l’origine des CRS dans le centregerminatif. Cependant, la production d’immunoglobulines desurface semble être bloquée par l’inactivation du promoteur parabsence d’un facteur de transcription et/ou de son coactivateur.L’absence d’apoptose de ces cellules et donc de sélection négativesuggère une résistance à l’apoptose médiée par l’absenced’activation du FAS/CD95, une forte concentration de c-FLIPinhibant l’apoptose médiée par FAS, une hyperactivation du facteurde transcription nucléaire NFjB ou du STAT. D’autres gènes ont unrôle pathogène qui n’est pas encore bien élucidé (p53, BCL6). [10, 11]

¶ Virus d’Epstein-Barr

Le virus d’Epstein-Barr (EBV) a été incriminé comme facteurenvironnemental contribuant à la genèse du LH. L’expression dugénome viral EBV dans les cellules tumorales sous la forme deLMP1 et LMPa2 (latent membrane protein), EBNA1 et EBER (EBVencoded RNA) est retrouvée dans environ la moitié des cas dans lespays développés. EBV possède la faculté, probablement par la voiedes LMP, d’activer NFjB. [4]

¶ Étude du génomeL’étude du génome sur des lignées cellulaires montre un profilparticulier indépendant de son origine lymphoïde B ou plusrarement T : absence de marqueurs spécifiques des cellules issuesdu centre germinal, marqueurs de type lymphocyte B activés etidentification de gènes spécifiques dont certains confirmés parbiologie moléculaire conventionnelle sur cellules obtenues parmicrodissection. L’intérêt, outre pathogénique, serait de trouver desfacteurs pronostiques identifiant les mauvais répondeurs. [12]

LYMPHOME DE HODGKIN NODULAIREÀ PRÉDOMINANCE LYMPHOCYTAIRE

OU PARAGRANULOME DE POPPEMA ET LENNERT

Il s’agit d’un lymphome malin indolent d’origine centrogerminalequi doit être distingué de la maladie de Hodgkin classique par lephénotype cellulaire B (CD20, CD79a, BCL6 et CD45). Le CD15 n’estpas exprimé. Un réarrangement des gènes de l’immunoglobulinepeut être détecté lors de l’étude des cellules lymphohistiocytaires,signant le caractère B. [13]

Mode d’extensionLe concept d’un début ganglionnaire, unifocal du LH, et d’uneextension de proche en proche aux territoires ganglionnairesadjacents par voies lymphatiques se fonde sur les études menéespar Kaplan et Rosenberg à l’université de Stanford [14] et Teillet àl’hôpital Saint-Louis, Paris. [15] Le site initial est, par ordre defréquence : intrathoracique, cervical haut ou moyen, inguinocruralou lombaire, axillaire. L’extension lymphoïde se fait à partir :

– des territoires intrathoraciques vers les creux sus-claviculaires etles aisselles ;– d’un site initial cervical vers les creux sus-claviculaires et lesaisselles ;– des territoires sous-diaphragmatiques vers les creux sus-claviculaires, surtout à gauche par l’intermédiaire du canalthoracique, en respectant le plus souvent le médiastin ;– du territoire axillaire vers le territoire sus-claviculairehomolatéral. [15]

Aussi la localisation sus-claviculaire, notamment gauche, constitue-t-elle plus un carrefour de diffusion qu’un site initial. Les raresformes généralisées d’emblée échappent à cette théorie. La diffusionhématogène est le second mode d’extension expliquant l’atteintesplénique, osseuse et médullaire, pulmonaire, hépatique. Cettedernière peut aussi résulter d’une extension lymphoïde à partir desganglions lomboaortiques et de la rate. Une atteinte par contiguïté,à partir d’un ganglion envahi, explique l’atteinte du péricarde, de laparoi thoracique, ou d’une vertèbre isolée. Les atteintes cutanées,thyroïdiennes, digestives, cardiaques, cérébroméningées, gonadiquessont exceptionnelles.

Circonstances de découverteLe LH est révélé dans 80 % des cas par une adénopathiepériphérique (cervicale, sus-claviculaire le plus souvent), dans 10 %des cas par des adénopathies médiastinales, découvertes sur uneradiographie thoracique systématique ou à l’occasion de signes decompression (toux, dyspnée, douleur), enfin dans 10 à 20 % des caspar des signes généraux, tels que fièvre, sueurs nocturnes,amaigrissement et plus rarement prurit ou douleur à l’ingestiond’alcool. Les complications neurologiques sont rarement révélatrices.Enfin, le LH peut être découvert par la biopsie d’une adénopathiechez un sujet porteur du virus de l’immunodéficience humaine(VIH).

Diagnostic histologiqueLa démonstration de la nature lymphoïde le plus souvent B a permisd’inclure le lymphome de Hodgkin dans les classifications REAL etde l’Organisation mondiale de la santé (OMS). [5, 16, 17] On distingue

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ainsi le LH classique comprenant les formes scléronodulaire, àcellularité mixte, riche en lymphocytes et à déplétion lymphocytairedu lymphome nodulaire à prédominance lymphocytaire ouparagranulome de Poppema et Lennert. Le diagnostic de LH reposesur la découverte de CRS ou de leurs variantes. Il peut être fait surune ponction ganglionnaire mais l’examen histologique estnécessaire pour préciser le sous-type histologique.

CELLULES DE REED-STERNBERG

Les CRS sont de volumineuses cellules avec un noyau multilobé,des nucléoles multiples et volumineux, un cytoplasme abondant etclair. Les cellules de Hodgkin sont de grandes cellules mononuclééesavec des nucléoles volumineux et un cytoplasme basophile. Cescellules sont très minoritaires par rapport à des cellulesréactionnelles (granulome, sclérose, richesse ou déplétion enlymphocytes). En immunohistochimie, les CRS expriment lesantigènes de cellules lymphoïdes activées (CD30, CD25, HLADR etCD71) mais aussi CD15 fréquemment, CD20 dans 30 %. Les cellulesréactionnelles entourant les CRS sont des lymphocytes T CD3positifs.

CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE

La classification historique de Lukes-Rye (1966) distingue quatretypes histologiques selon l’architecture et l’aspect cytologique :

– formes à prédominance lymphocytaire (type 1, nodulaire oudiffus) ;

– formes scléronodulaires (type 2) ;

– formes à cellularité mixte (type 3) ;

– formes à déplétion lymphocytaire (type 4).La classification actuelle de l’OMS définit les deux entitésclinicopathologiques que sont le lymphome de Hodgkin classiqueet le lymphome nodulaire à prédominance lymphocytaire ouparagranulome de Poppema et Lennert.Dans le lymphome de Hodgkin classique, quatre variétéshistologiques sont décrites :

– forme scléronodulaire (70 %) : forme la plus fréquente, avec unépaississement fibreux de la capsule, un parenchyme nodulaire, unefibrose annulaire ou en bandes épaisses. Les cellules tumorales ontun cytoplasme abondant donnant un aspect lacunaire ;

– forme à cellularité mixte (20-25 %) : la population cellulaire estabondante, formée de cellules lymphoïdes, de plasmocytes,d’histiocytes, de polynucléaires avec des amas de cellulesépithélioïdes, dont l’ensemble constitue un granulome ;

– forme riche en lymphocytes (5 %) : prolifération de petitslymphocytes qui peut être confondue avec le paragranulome dePoppema mais avec des CRS typiques en immunohistochimie ; [18]

– forme à déplétion lymphocytaire : forme la plus rare (moins de5 %), longtemps confondue avec les lymphomes malinsanaplasiques, composées d’une variante riche en CRS et d’une formeavec fibrose collagène diffuse et une déplétion des lymphocytes nontumoraux.

¶ Paragranulome nodulaire de Poppema et Lennert

Cette forme est rare (5 %) et considérée comme un lymphome Bindolent. Les cellules tumorales sont grandes avec un noyauvolumineux, clair, polylobé (aspect en pop-corn) et de nombreuxnucléoles. L’architecture nodulaire sans fibrose est évocatrice.L’immunophénotype des cellules confirme le diagnostic par lapositivité du CD20 et du CD79a et la négativité du CD15. Dans lescas difficiles, l’expression de Oct2 et de BOB.1 peut aider à lesdistinguer du LH où ces marqueurs ne sont jamais doublementpositifs. [19] Ce lymphome touche plutôt une population masculineentre 30 et 50 ans, mais peut survenir avant la majorité. Cette formeest le plus souvent localisée, évolue lentement et le traitement

standard d’un LH classique n’est plus recommandé. L’abstention-surveillance ou une radiothérapie localisée sont des optionspossibles. Les récidives peuvent survenir et l’évolution vers unlymphome agressif n’est pas exceptionnelle. [20]

Évaluation avant traitement

Le bilan d’extension permettant le classement en stades et l’analysedes facteurs pronostiques sont essentiels pour définir la stratégiethérapeutique, fondée sur les groupes pronostiques.

BILAN D ’EXTENSION

La qualité du bilan initial est une condition pour obtenir la guérisonet réduire le risque de rechute. Ce bilan précise les territoiresganglionnaires et/ou viscéraux envahis, le volume tumoral, leretentissement général de la maladie.

¶ Évaluation clinique

L’examen clinique précise les territoires ganglionnaires atteints, lataille du foie et de la rate. L’examen ORL recherchant une infiltrationde l’anneau de Waldeyer est recommandé en cas d’adénopathiescervicales hautes. La présence de signes généraux, tels que fièvre,sueurs profuses nocturnes, amaigrissement (supérieur à 10 % dupoids du corps et récent) témoigne de l’évolutivité de la maladie,influence le pronostic et la stratégie thérapeutique.

¶ Évaluation biologique

Le bilan biologique recherche des signes inflammatoires :augmentation de la vitesse de sédimentation, hyperleucocytose àpolynucléaires neutrophiles, hyperfibrinémie, hyper-a2-globulinémie, augmentation des plaquettes, et des signesd’évolutivité de la maladie : anémie, lymphopénie, augmentationdes lacticodéshydrogénases sériques. D’autres anomalies ne sont passpécifiques : une hyperéosinophilie, une cytopénie traduisant soit unenvahissement médullaire, soit, exceptionnellement, une hémolyseou une thrombopénie auto-immune, une augmentation desphosphatases alcalines traduisant une atteinte hépatique, médullaireou osseuse. Une cholestase peut être la conséquence d’uneobstruction des voies biliaires par des adénopathies compressives,ou de localisations intrahépatiques massives.

¶ Imagerie

La radiographie thoracique de face et de profil reste indispensable.L’importance de la masse ganglionnaire médiastinale est évaluée surle cliché standard, par la mesure de la plus grande largeur dumédiastin au niveau de la masse tumorale rapportée à la largeur duthorax mesurée dans l’espace T5-T6 (rapport M/T) (Fig. 1). La massemédiastinale est définie comme volumineuse lorsque ce rapportatteint 0,35 et très volumineuse pour un rapport supérieur ou égal à0,45. L’examen tomodensitométrique du thorax, recherche desadénopathies du médiastin antérosupérieur, hilaires, sous-carinaires,des atteintes pulmonaires, pleurales, péricardiques et de la paroithoracique. La tomodensitométrie abdominopelvienne recherche desatteintes ganglionnaires portale, mésentérique, rétropéritonéalehaute et iliaque, précise la taille du foie, de la rate et évaluel’homogénéité de ces parenchymes après injection de contraste.L’échographie abdominale peut parfois contribuer à déceler desnodules spléniques au sein d’une rate de volume normal ouaugmenté. La réalisation d’une lymphographie bipédieuse estdevenue exceptionnelle en raison des contraintes techniques del’examen, du développement de la tomodensitométrie, desindications désormais limitées de la radiothérapiesous-diaphragmatique.

¶ Biopsie médullaire

La biopsie médullaire doit être systématique en présence de signesgénéraux, d’une forme disséminée ou d’un déficit immunitaire. La

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moelle osseuse étant quasiment toujours normale chez les patientsjeunes, ayant une forme localisée sans signes généraux, la biopsiemédullaire est devenue optionnelle dans les stades cliniques IA etIIA. Le myélogramme, insuffisant pour déceler une atteintemédullaire, est inutile dans le bilan initial.

¶ Investigations optionnelles

Certaines investigations sont indiquées en fonction du contexte. Lascintigraphie osseuse oriente la recherche de localisations osseusesdans les formes disséminées avec signes généraux, en révélantd’éventuels foyers d’hyperfixation. L’imagerie par résonancemagnétique est contributive pour rechercher des localisationsosseuses, épidurales, musculaires parfois suspectées en présenced’une symptomatologie douloureuse et/ou neurologique.La TEP-FDG (tomographie par émission de positons au18Fluorodésoxyglucose) semble être une technique prometteuse dansle bilan initial ou lors des récidives des LH, [21, 22] mais les indicationsde cet examen restent optionnelles et justifient une évaluationprospective.La fibroscopie bronchique peut être utile dans certaines formes avecatteinte médiastinale volumineuse ou en cas de localisationpulmonaire, pour rechercher une atteinte bronchique. Une biopsietranscutanée du foie peut être nécessaire en présence d’unecholestase sans atteinte spécifique au scanner, ou pour rechercherune pathologie associée.La laparotomie exploratrice comportant une splénectomie, une biopsiehépatique, la biopsie des ganglions suspects, a été largement réaliséeavant 1980. L’abandon de la laparotomie/splénectomie au profit duclassement clinique résulte des progrès de l’imagerie, de l’efficacitéde la chimiothérapie pour éradiquer les éventuelles lésions occultes,de l’arrêt de la radiothérapie exclusive, des risques infectieux et deseconds cancers liés à la splénectomie. [23]

CLASSIFICATION

La classification de Ann Arbor, basée sur une évaluation chirurgicalede l’abdomen (stades anatomiques), définit les stades I à IV enfonction de l’extension de la maladie (Tableau 1). Cette classificationa été, durant plus de 20 ans, le principal élément de décision pour lastratégie thérapeutique. Le recours au seul classement clinique aconduit à proposer une modification du système de Ann Arbor, diteclassification de Cotswolds. [24] La lettre X indique la présence d’uneatteinte ganglionnaire volumineuse définie soit comme une masseganglionnaire périphérique ou abdominale supérieure à 10 cm, soitcomme une atteinte médiastinale avec une valeur du rapport M/Tsupérieure à 0,35. La classification distingue les stades III1 limités,correspondant habituellement à l’extension splénique etlomboaortique d’une atteinte initiale sus-diaphragmatique, et lesstades III2, étendus. [25]

FACTEURS PRONOSTIQUES

Le sexe masculin est associé à un pronostic plus grave dans plusieursétudes, [26] tout comme l’âge avancé. [27] Les signes cliniquesd’évolutivité sont corrélés à l’extension de la maladie et àl’augmentation de la vitesse de sédimentation ; leur présence est unfacteur pronostique défavorable. [26, 27] L’extension de la maladieévaluée par le stade clinique, le nombre de territoires ganglionnaireset de viscères atteints, ainsi que le volume tumoral figurent dans laclassification de Cotswolds. [24] L’atteinte médiastinale volumineuse,présente chez 15 à 20 % des patients de stade I-II, est un facteurdéfavorable pour la survie sans rechute après irradiation exclusive,et demeure un facteur défavorable pour la survie sans rechute aprèsassociation chimioradiothérapie des stades localisés. [26] L’atteintesplénique étendue, définie par la présence d’au moins cinq nodules,et la masse tumorale totale sont moins couramment utilisées pourévaluer le pronostic avant traitement. [28]

Le type histologique selon la classification de Rye n’est plus un facteurpronostique prédominant, car la sclérose nodulaire, qui représentejusqu’à 80 % des cas, se répartit dans tous les stades, et les progrèsthérapeutiques conduisent à reconsidérer la significationpronostique de l’histologie. Une division du type sclérose nodulaireen grades 1 et 2 a été proposée par le British National LymphomaInvestigational Group. [29]

L’augmentation de la vitesse de sédimentation reste le paramètrebiologique courant le plus prédictif pour les stades localisés. Lesessais successifs de l’European Organization for Research andTreatment of Cancer (EORTC), ont permis de combiner la vitesse desédimentation (VS) et les signes généraux (VS supérieure à 50 mmet absence de signes généraux ou VS supérieure à 30 mm et présencede signes généraux) pour définir un critère pronostique hautementsignificatif de la survie sans rechute. [26] Dans les stades disséminés,la valeur pronostique de l’anémie et d’une augmentation du tauxdes lacticodéshydrogénases sériques, [30] de l’hyperleucocytose, de lalymphopénie, ainsi que d’une diminution du taux d’albuminesérique [27, 31] ont été démontrés.

¶ Facteurs pronostiques des stades I-IIsus-diaphragmatiques

Dans les stades cliniques I-II, les facteurs défavorables pour la surviesans rechute et la survie ont été identifiés à partir des études menéesen Europe [26, 32] et au Canada, [33] comparant irradiation exclusive etassociation chimiothérapie-radiothérapie, et en Amérique du Sud, [34]

comparant chimiothérapie et association chimiothérapie-radiothérapie. Les facteurs défavorables pour la survie sans rechute

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M

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Figure 1 Atteinte médiastinale volumineuse. Définition du rapport M/T : mesuremaximale de la masse tumorale rapportée au diamètre thoracique au niveau de T5-T6.M/T ≥ 0,35. Thorax face debout.

Tableau 1. – Classification en stades du lymphome de Hodgkin : mo-difications dites « de Cotswolds » de la classification d’Ann Arbor [24]

Stade I Atteinte d’un seul groupe ganglionnaire ou d’une seule structure lym-phoïde (médiastin = 1, cervical gauche = 1, rate = 1, anneau de Waldeyer= 1).

Stade II Atteinte de 2 ou plusieurs groupes ganglionnaires d’un seul côté dudiaphragme (le médiastin représente un seul territoire, les deux hilessont considérés indépendamment du médiastin comme des « régions »ganglionnaires). Le nombre de territoires ganglionnaires est indiqué enindice (IIn).

Stade III Atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme.III 1 Atteinte sous-diaphragmatique limitée à la rate, aux ganglions du hile

splénique, aux ganglions cœliaques ou du tronc porte.III 2 Atteinte des ganglions latéroaortiques, iliaques, mésentériques s’asso-

ciant ou non à l’atteinte détaillée dans le stade III1.Stade IV Atteinte extraganglionnaire distincte d’une localisation viscérale

contiguë, ou atteinte du foie ou de la moelle osseuse.A Absence de signes généraux.B Présence de fièvre, sueurs, ou amaigrissement.X Importante masse tumorale :

– masse médiastinale de diamètre égal ou supérieur au tiers du diamètretransverse thoracique au niveau du disque intervertébral D5-D6 (sur uncliché thoracique de face) ;– masse ganglionnaire égale ou supérieure à 10 cm dans son diamètremaximum.

E Atteinte d’un seul viscère contigu ou à proximité d’un territoire gan-glionnaire atteint.


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et la survie sont le sexe masculin, l’âge, le nombre de territoiresganglionnaires envahis, l’augmentation de la VS, le typehistologique cellularité mixte ou déplétion lymphocytaire, l’atteintemédiastinale volumineuse. [ 2 6 ] Les facteurs pronostiquesdéfavorables définis par le groupe Coopérateur Lymphome del’EORTC sont l’âge à partir de 50 ans, le nombre de territoiresganglionnaires atteints supérieur à trois, l’atteinte médiastinalevolumineuse avec rapport MT supérieur à 0,35, la présence de signesgénéraux et l’augmentation de la vitesse de sédimentation. Deuxgroupes pronostiques, favorable et défavorable, sont définis(Tableau 2).

¶ Facteurs pronostiques des stades III-IV

Pour les stades IIIA, en 1989, la base de données internationale apermis d’étudier 1 558 patients et d’identifier comme facteursdéfavorables pour la survie : le sexe masculin, l’âge supérieur ouégal à 60 ans, le type histologique déplétion lymphocytaire, unnombre de territoires ganglionnaires envahis supérieur ou égal àcinq, la vitesse de sédimentation. [27] La classification de Cotswoldsdistingue l’extension sous-diaphragmatique de la maladie (stadesIII1 et III2) et l’atteinte ganglionnaire volumineuse. En l’absence demodèle pronostique spécifique aux stades IIIA, le score pronostiqueinternational pour les LH disséminés ou les critères du groupeallemand définis plus loin peuvent être utilisés pour la stratificationdes patients et guider la stratégie thérapeutique.

Pour les stades IIIB-IV, le modèle pronostique du Memorial SloanKettering Cancer Center, est basé sur six facteurs indépendants :l’âge supérieur à 45 ans, l’anémie, l’augmentation deslacticodéshydrogénases (LDH) sériques, l’atteinte inguinale, uneatteinte médiastinale très volumineuse (rapport M/T supérieur à0,45), défavorables pour la survie et le taux de progression ;l’envahissement médullaire n’est prédictif que pour le taux deprogression. [30] Le score pronostique international (SPI) pour leslymphomes de Hodgkin disséminés résulte de l’analyse d’une basede données internationale comportant près de 5 000 patients et apermis d’identifier sept variables indépendantes : l’âge, le sexemasculin, le stade IV, l’hypoalbuminémie, l’anémie,l’hyperleucocytose, la lymphopénie (Tableau 2). [31] Le SPI est lemodèle le plus largement accepté et utilisé sur le plan internationalpour définir la stratégie de traitement des stades disséminés enfonction des facteurs de risque.

¶ Nouveaux facteurs pronostiques

Plusieurs cytokines et formes solubles d’antigènes détectés dans lesérum des patients avant traitement semblent refléter le nombre totalde cellules tumorales, en particulier le récepteur soluble del’interleukine 2 (CD25), [35] le CD8, l’interleukine 6 [35] et le CD30soluble dont l’augmentation dans le sérum a été décrite comme unfacteur défavorable. [36] Les nouveaux marqueurs biologiques etmarqueurs d’expression du profil des gènes sont étudiés pour tenterde mieux identifier, dès le diagnostic, les groupes pronostiques.

GROUPES PRONOSTIQUES-THÉRAPEUTIQUES

L’analyse des facteurs pronostiques avant traitement conduit àclasser les patients selon différents groupes pronostiques-thérapeutiques, pour permettre de définir la stratégie thérapeutiqueadaptée aux facteurs de risque. En Europe, l’attitude adoptée par denombreuses équipes pour la stratification des patients comportedeux options. La première option, suivie par le groupe CoopérateurLymphome de l’EORTC et le GELA (Groupe d’étude deslymphomes de l’adulte) pour les essais européens récents et encours, distingue, pour les stades localisés sus-diaphragmatiques, lesgroupes favorable et défavorable définis selon les critères del’EORTC (Tableau 2). Pour les stades disséminés, le SPI est utilisépour définir les patients à risque élevé. Les stades localisés sous-diaphragmatiques n’entrent pas dans cette stratification. La secondeoption est celle du German Hodgkin Lymphoma Study Group(GHSG) ; les facteurs de risque sont : l’atteinte médiastinalevolumineuse, l’atteinte extraganglionnaire, la vitesse desédimentation (≥ 50 en l’absence de signes généraux ou ≥ 30 enprésence de signes généraux), le nombre d’aires ganglionnairesenvahies est supérieur ou égal à 3. Ces critères s’appliquent à tousles stades et conduisent à individualiser les formes localisées I-IIsans facteurs de risques, les formes intermédiaires (stades localisésavec facteurs de risque et stades III sans facteurs de risque), lesstades IIIB-IV. [32]

RÉSULTATS DU BILAN D ’EXTENSION

L’analyse d’une base de données internationale a montré larépartition suivante selon le stade clinique (SC) : SC I : 21 % ; SC II :43 % ; SC III : 23 % ; SC IV : 13 %. [27] Les formes localisées sus-diaphragmatiques représentent environ deux tiers des patients, et serépartissent selon les facteurs pronostiques de l’EORTC en groupe

Tableau 2. – Facteurs pronostiques et groupes thérapeutiques

Facteurs pronostiques Groupes thérapeutiques

Facteurs pronostiques défavorables de l’EORTC pour les stades I-II sus-diaphragmatiques [26]

Âge ≥ 50 ans Aucun facteur défavorable Stades cliniques I-II favorablesAires ganglionnaires envahies > 3Symptômes B et VS ≥ 30 mm 1re heure ou absence de symptômes et VS ≥ 50 Au moins un facteur défavorable Stades cliniques I-II défavorablesMasse ganglionnaire volumineuse (> 10 cm ou rapport MT ≥ 0,35)

Score pronostique international pour les stades II-IV [31]

Âge ≥ 45 ansSexe masculinStade IV 0 – 2 facteurs Risque standardAlbuminémie < 40 g l–1

Hémoglobine < 10,5 l–1 ≥ 3 facteurs Haut risqueLeucocytes > 15 × 109 l–1

Lymphopénie < 0,6 × 109 l–1 ou < 8 %

Critères du German Hodgkin Lymphoma Study Group [32]

Facteurs de risque (FR) SC IA, IB, IIA, IIB sans FR « Early stages »Masse médiastinale volumineuse SC IA, IB, IIA, IIB avec FR Stades intermédiairesAtteinte splénique massive SC III sans FRAtteinte extraganglionnaireSymptômes B et VS ≥ 30 mm 1re heure ou absence de symptômes et VS ≥ 50 SC IIB avec atteinte médiastinale volumineuse et/ou

extraganglionnaire SC IIII avec FR – SC IVStades avancés

Aires ganglionnaires envahies ≥ 3

EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer ; GELA : Groupe d’étude des lymphomes de l’adulte ; GHSG : German Hodgkin Lymphoma Study Group ; FR : facteur de risque, SC : stade clinique ; VS :vitesse de sédimentation.


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favorable (60 %), et groupe défavorable (40 %). Les formes localiséessous-diaphragmatiques sont peu fréquentes (moins de 5 %). Lesstades disséminés représentent environ un tiers des patients.Les localisations extraganglionnaires les plus fréquentes sontmédullaires, pulmonaires, pleuropéricardiques, hépatiques etosseuses. Les localisations médullaires sont décelées par la biopsiemédullaire initiale dans 5 % des cas et moins de 1 % des stades IA-IIA. L’atteinte est le plus souvent focale, plus rarement massive,parfois accompagnée d’une myélofibrose. Les localisationspulmonaires se rencontrent dans environ 20 % des stades IV. Il s’agitle plus souvent de nodules de condensation parenchymateuse oud’infiltrats péribronchiques, habituellement associés à la présenced’adénopathies hilaires et/ou médiastinales. Un épanchementpleural ou péricardique peut être spécifique ou d’origine mécaniqueen cas d’atteinte médiastinale volumineuse. Un épaississement de laséreuse à l’examen tomodensitométrique peut traduire une atteintespécifique. L’atteinte de la paroi thoracique est habituellementassociée à une coulée tumorale sous-pleurale, au contact d’unemasse médiastinale volumineuse. Les localisations hépatiques sontdécrites dans environ 5 % des cas, et constamment associées à uneatteinte splénique. [14] Sur les prélèvements histologiques parponction biopsie, biopsie guidée ou biopsie chirurgicale, la présenced’un granulome portal et de cellules de Sternberg est inconstante etle diagnostic peut être difficile devant un aspect de granulomeépithélioïde. Les localisations osseuses peuvent se développer aucontact d’une adénopathie, au niveau du squelette axial, et sontrarement disséminées d’emblée. Les atteintes vertébrales justifientla recherche systématique d’une atteinte épidurale. Les atteintesleptoméningées et les localisations intracérébrales sontexceptionnelles et s’observent plutôt au cours d’une rechuteévolutive. Les formes d’emblée généralisées sont observées surtoutchez les sujets âgés, les signes d’évolutivité clinique et biologiquesont présents et l’atteinte médullaire est fréquente.

Traitement initial

MOYENS THÉRAPEUTIQUES

¶ ChimiothérapieDe nombreux protocoles de polychimiothérapie ont été utilisés etsont décrits dans des revues générales. [37, 38] Les associations les pluscourantes sont présentées sur le Tableau 3. Le choix du protocole dechimiothérapie est guidé par le meilleur rapport efficacité/toxicité.[39, 40] Les études comparant l’ABVD aux protocoles MOPP/ABVDalternés ou MOPP/ABV hybrides ont montré une équivalence pourles taux de rémission complète et de rechute, la survie sans rechuteet la survie globale. [41–43] Les protocoles incluant le MOPP, [44] desagents alkylants ou des nitroso-urées, ont désormais des indicationslimitées en raison du risque leucémogène et des conséquences sur lafertilité. L’ABVD et ses dérivés ne présentent pas ces inconvénients,mais plutôt une toxicité cardiopulmonaire à partir de dosescumulatives supérieures à six cures et en combinaison avec laradiothérapie. L’ABVD est le protocole standard international depremière ligne. Des protocoles de chimiothérapie hebdomadaire ontété développés avec le protocole Stanford V, administré sur12 semaines et suivi de radiothérapie des atteintes initialesvolumineuses [45] et par le groupe de Manchester avec le protocoleVAPEC-B. [46] Le concept de dose-intensité dès la chimiothérapieinitiale a été développé par le groupe allemand dans les stades IIBavec atteinte médiastinale volumineuse et les stades disséminés avecle protocole BEACOPP renforcé [47] et sa variante BEACOPP-14. [48]

L’adjonction de gemcitabine au protocole BEACOPP s’accompagned’une toxicité pulmonaire inacceptable. [49] Le traitement doit êtreadministré aux doses maximales tolérées, en se basant surl’observation de la toxicité immédiate et en suivant le protocoleprévu. L’espacement du traitement, la suppression d’un médicamentréduisent le taux de rémission complète et augmentent le risque deprogression. [50] Chez les sujets âgés et en cas d’envahissementmédullaire, les doses initiales peuvent être réduites d’un tiers.

¶ RadiothérapieL’abandon de la radiothérapie exclusive dans le traitement desstades localisés sus-diaphragmatiques depuis la fin des années 1990,les indications désormais réduites de la radiothérapie dans letraitement des stades disséminés, les progrès modernes destechniques d’irradiation sont les changements récents qui expliquentle développement des nouveaux concepts de la radiothérapie,premier traitement curatif de la maladie.

Rayonnements utilisés

Les photons X de haute énergie des accélérateurs linéaires ontremplacé les photons du cobalt 60 et présentent plusieurs avantages :un rendement en profondeur excellent et un rayonnement diffusélatéral réduit permettant une protection des tissus sains, un sous-dosage des plans superficiels par rapport aux plans profonds, unerépartition de dose relativement homogène. Les électrons produitspar les accélérateurs peuvent être utilisés pour délivrer dessuppléments de dose limités à des localisations superficielles,comme la paroi thoracique.

Volumes irradiés

L’irradiation étendue sus-diaphragmatique en mantelet (incluant lesdeux régions cervico-sus-claviculaires et axillaires, le médiastin etles hiles pulmonaires), complétée par une irradiation de la rate etlomboaortique (irradiation lymphoïde subtotale) ou en Y inversé(irradiation lymphoïde totale), incluant en sus les chaînesganglionnaires iliaques et les régions inguinales est abandonnée parla plupart des équipes depuis la fin des années 1990. Seuls lesterritoires ganglionnaires initialement atteints sont maintenantirradiés : aires cervicale, axillaire, médiastin, latéroaortique, iliaqueet inguinocrurale. Cette irradiation « involved-field » est devenue levolume standard pour une association chimiothérapie-radiothérapie.La qualité de l’évaluation initiale, la définition du volume irradiépar le radiothérapeute avant le début de la chimiothérapie sont desconditions requises pour garantir un résultat optimal.

Doses, étalement, fractionnement

L’irradiation étant délivrée après la chimiothérapie, la dose délivréesur les territoires initialement envahis est de 30 à 36 Gy en cas derégression complète et de 36 à 40 Gy en cas de régression partielle.L’irradiation exclusive étant abandonnée, la dose classique de 40 Gyn’est donc plus recommandée et les surdosages au-delà de 40 Gy nesont pas justifiés. [51] Un étalement « classique » délivrant 9 à 10 Gy(en cinq séances) par semaine reste recommandé. Le rôle majeur dela dose par fraction dans la survenue des complications tardives dela radiothérapie étant démontré, [52] les recommandations sont de nedépasser en aucun cas 2 Gy par fraction.

Faisceaux et techniques de l’irradiation

Les volumes sont traités le même jour par deux faisceaux,antéropostérieur et postéroantérieur, sur un patient en décubitusdorsal. Les contrôles de dosimétrie et la réalisation de films decontrôle sous l’appareil doivent être systématiques. Les techniquesmodernes d’irradiation reposent sur l’utilisation de coupestomodensitométriques (TDM) pour définir les champs d’irradiationet l’amélioration de la qualité de l’imagerie. Les avancéestechnologiques sophistiquées que représentent l’irradiation deconformation et l’irradiation avec modulation d’intensité permettentdésormais de délivrer une irradiation uniquement au niveau desganglions initialement atteints et non plus sur toute l’aireganglionnaire. Ces deux technologies sont en cours d’applicationdans le LH ; elles permettent une irradiation précise des ganglionstumoraux avec une protection maximale des tissus sains,particulièrement importante chez des sujets jeunes.

STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES INITIALES

¶ Traitement des stades localisés sus-diaphragmatiquesLes stratégies de traitement des stades localisés sus-diaphragmatiques ont évolué au cours des dernières années. La


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radiothérapie exclusive est abandonnée, la chimiothérapie suivie del’irradiation des territoires initialement atteints est le traitement deréférence. La durée de la chimiothérapie (ABVD), les doses deradiothérapie, la place de la chimiothérapie exclusive sont desquestions d’actualité qui justifient la poursuite d’essaisthérapeutiques.

Stades localisés sus-diaphragmatiques favorables

L’irradiation lymphoïde subtotale (mantelet et lombosplénique) a étéconsidérée comme le traitement de référence des stades localiséssans facteurs défavorables jusqu’à la fin des années 1990. [26, 53, 54] Cetraitement permettait d’obtenir, pour les stades anatomiques IA-IIA,un taux de survie à 10 ans de l’ordre de 90 % et un taux de surviesans rechute de 70 à 80 %. [26, 55] et donnait dans les stades cliniquesIA-IIA des résultats analogues. [26] L’irradiation lymphoïde totalen’apportait pas d’avantage en termes de survie et de survie sans

rechute, par rapport à l’irradiation lymphoïde subtotale. [55] La miseen évidence d’un excès de rechutes après irradiation étendueexclusive, par rapport à une association chimiothérapie-radiothérapie, [56–58] les risques potentiels de l’irradiation étendue, enparticulier de second cancer et cardiovasculaires, ont conduit laplupart des groupes à abandonner l’irradiation exclusive et à définirl’association chimiothérapie-radiothérapie comme le traitement deréférence. Le traitement standard comporte la chimiothérapie initialede type ABVD en trois à quatre cycles, suivie de l’irradiation desterritoires initialement atteints à la dose de 30 à 36 Gy en cas derémission complète, et d’un complément à 40 Gy en cas de réponsepartielle de bonne qualité. Les résultats attendus sont un taux desurvie sans rechute à 5 ans de l’ordre de 90-95 % et un taux de surviede l’ordre de 95-98 %. Les essais thérapeutiques récents et en coursont été développés dans le but de réduire les complications tardivesliées au traitement, sans compromettre les taux de guérison élevés.

Tableau 3. – Principales associations de chimiothérapie pour le lymphome de Hodgkin

Dose mg/m2 Voie Jours Rémissioncomplète%

Surviesans progression% (ans)

Survie globale% (ans)

MOPP [44] 84 66 (14) [1] 48 (14)

Chlorméthine 6 IV 1 et 8Vincristine 1,4 IV 1 et 8Procarbazine 100 PO 1 à 14Prednisone 40 PO 1 à 14

ABVD [39] 82 61 (5) 73 (5)

Doxorubicine 25 IV 1 et 15Bléomycine 10 IV 1 et 15Vinblastine 6 IV 1 et 15Dacarbazine 375 IV 1 et 15

MOPP-ABVD alternés [42] 83 65 (5) [2] 75 (5) [2]

MOPP/ABV hybride [40] 97 [3] 90,5 (7) [4] 93,5 (7) [4]

Chlorméthine 6 IV 1Vincristine 1,4 IV 1Procarbazine 100 PO 1 à 7Prednisone 40 PO 1 à 14Doxorubicine 35 IV 8Bléomycine 10 IV 8Vinblastine 6 IV 8

Stanford V [45] 99 89 (5) 93 (5)

Chlorméthine 6 IV S 1, 5, 9Doxorubicine 25 IV S 1, 3, 5, 7, 9, 11Vinblastine 6 IV S 1, 3, 5, 7, 9, 11Vincristine 1,4 IV S 2, 4, 6, 8, 10, 12Bléomycine 10 IV S 2, 4, 6, 8, 10, 12Étoposide 60 × 2 IV S 2, 4, 6, 8, 10, 12Prednisone 40 PO S 1-12

ChlVPP/EVA [46] 65 82 (5) 95 (5)

Chlorambucil 10 total PO 1 à 7Vinblastine (total) 6 IV 1 et 8Procarbazine (total) 150 PO 1 à 7Prednisolone (total) 50 PO 1 à 7Étoposide 200 IV 8Vincristine (total) 2 IV 8Adriamycine 50 IV 8

BEACOPP baseline [75] 88 76 (5) 88 (5)

Bléomycine 10 IV 8Étoposide 100 IV 1 à 3Adriamycine 25 IV 1Cyclophosphamide 650 IV 1Vincristine 1,4 IV 8Procarbazine 100 PO 1 à 7Prednisone 40 PO 1 à 14

BEACOPP escalated [75] 96 87 (5) 91 (5)

Bléomycine 10 IV 8Étoposide 200 IV 1 à 3Adriamycine 35 IV 1Cyclophosphamide 1 250 IV 1Vincristine 1,4 IV 8Procarbazine 100 PO 1 à 7Prednisone 40 PO 1 à 14

IV : intraveineuse, PO : per os ; S : semaine ; 1suivi médian (9-21 ans) ; 2suivi médian ; 384 % après chimiothérapie, 97 % après chimiothérapie et radiothérapie chez 13 malades, 4suivi médian 4,5 ans.


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Dans le groupe favorable, la durée de la chimiothérapie, la dosed’irradiation sur les territoires atteints sont les principales questionsposées dans les essais thérapeutiques récents et à venir.

Stades localisés sus-diaphragmatiques défavorables

Pour les patients du groupe défavorable, l’associationchimiothérapie-radiothérapie reste le traitement de référence. Letraitement standard comporte la chimiothérapie initiale de typeABVD, quatre à six cycles suivis de l’irradiation des territoiresinitialement atteints selon les mêmes modalités que pour le groupefavorable. Les résultats attendus sont un taux de survie sans rechuteà 5 ans de l’ordre de 80-85 %, et des taux de survie de l’ordre de85-90 %. [59, 60] Les essais thérapeutiques récents cherchent à définirles modalités optimales de l’association chimiothérapie-radiothérapie. Les résultats préliminaires de l’essai EORTC-GELAH8U ne montraient pas de différence entre quatre et six cycles deMOPP/ABV hybride suivis d’irradiation locale en termes de surviesans rechute et de survie globale. [61] Les essais HD8 et HD11 duGHSG confirment que quatre cycles de chimiothérapie comportantla doxorubicine constituent le standard avant radiothérapie, pourles patients bons répondeurs à la chimiothérapie. [62, 63] La dose deradiothérapie a été évaluée dans l’essai HD11 du groupe allemandqui comparait après quatre cycles d’ABVD ou BEACOPP standard,30 Gy contre 20 Gy sur les territoires initialement atteints et dont lesrésultats récents montrent une équivalence en termes de survie sanséchec et de survie globale avec un suivi médian de 28 mois. [63] Lachimiothérapie exclusive a été peu développée chez l’adulte dansles stades localisés ; [34, 37] les résultats récents d’un essai canadiensont en faveur du traitement combiné. [64]

¶ Traitement des stades IIIA

Le traitement de ce groupe restreint de patients reste controversé.L’irradiation lymphoïde totale, après classement chirurgical, apermis au groupe de Stanford d’obtenir un taux de rémissioncomplète élevé (90 à 95 %), un taux de survie à 10 ans de 64 % et desurvie sans rechute de 63 %. Dans les stades III1A l’irradiationlymphoïde totale donne de bons résultats : taux de survie sansrechute de 78 % et de survie globale de 93 % à 5 ans ; [25] en revanche,pour les stades III2A, les résultats sont nettement inférieurs.L’association chimioradiothérapie permet, dans les stades III1A, uneamélioration du taux de survie sans rechute par rapport àl’irradiation exclusive, mais n’améliore pas la survie. Pour les stadesIII2A avec facteurs défavorables, la chimiothérapie est indispensable,mais le bénéfice d’une irradiation complémentaire après obtentiond’une rémission complète n’est pas démontré, sauf en cas d’atteintemédiastinale volumineuse. [38] La chimiothérapie exclusive, bien quemoins utilisée, [65] est intéressante sur le plan de la toxicité etreprésente une option possible dès lors que la stratégie adoptée estcelle des autres stades disséminés.

¶ Traitement des stades IIIB et IV

Malgré une amélioration de la survie globale de l’ordre de 10 à 15 %au cours des 30 dernières années, seulement 40 à 60 % des stadesIIIB et IV sont en vie à 10 ans d’après la base de donnéesinternationale. [27] Ces résultats justifient le recours au traitementstandard pour les patients de pronostic favorable, une meilleureidentification des formes graves et le développement de stratégiesadaptées aux facteurs pronostiques, en tenant compte également dela toxicité à long terme.

Chimiothérapie

La chimiothérapie exclusive à doses conventionnelles comportant ladoxorubicine, selon le protocole ABVD, avec un total de huit cyclessous réserve d’obtention d’une réponse complète après six cycles,est le traitement de référence des stades IIIB et IV. L’équivalenceentre huit et six cycles n’a pas été démontrée pour ce groupe depatients. Au-delà de huit cycles, la poursuite du traitementn’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes de durée deréponse, mais augmente les risques de toxicité, de même qu’une

chimiothérapie d’entretien après obtention d’une rémissioncomplète. [38] Les résultats du traitement sont résumés sur le Tableau3. Après chimiothérapie à doses conventionnelles, 10 à 20 % despatients sont réfractaires et 30 à 40 % des patients mis en rémissioncomplète rechutent dans les 5 ans. [41, 66] De nouveaux régimes dechimiothérapie hebdomadaire ont été développés pour tenterd’améliorer les résultats. Le protocole Stanford V suivi d’uneirradiation des atteintes volumineuses permet des résultatsintéressants. [45] Le protocole VAPEC-B (vincristine, doxorubicine,prednisone, étoposide, cyclophosphamide, bléomycine) administrédurant 11 semaines, a été développé par le groupe de Manchester etcomparé au protocole ChlVPP/EVA, mais avec un taux deprogression plus élevé. [46] Le protocole BEACOPP renforcé introduitune intensité de dose dès la chimiothérapie initiale et permet uneréduction du taux de progression précoce, une amélioration de lasurvie sans échec et de la survie globale par rapport au protocoleBEACOPP standard et COPP/ABVD, avec une toxicitéhématologique plus importante. [67]

La chimiothérapie intensive suivie d’autogreffe de cellules soucheshématopoïétiques, chez des patients en première réponse pourlesquels le risque de progression est élevé, a permis d’obtenir, dansune étude non randomisée, une survie sans progression voisine de80 %. [68] Une étude du registre français de la Société française degreffe de moelle portant sur des formes disséminées en premièreréponse complète ou partielle, montrait une probabilité de survieactuarielle à 5 ans de 80 %. [69] Les difficultés à définir les patientsconsidérés comme à haut risque de rechute, les résultats d’une étudeintergroupe montrant l’absence de supériorité de l’intensificationautogreffe précoce par rapport à la chimiothérapie à dosesconventionnelles, [70] les résultats du protocole BEACOPP renforcéont contribué à ne pas recommander cette stratégie pour les stadesdisséminés en rémission complète après chimiothérapie initiale.

Place de la radiothérapie

Les études prospectives comparant l’irradiation adjuvante à unechimiothérapie additionnelle [ 7 1 ] ou à aucun traitementcomplémentaire [72] n’ont pas démontré le bénéfice de laradiothérapie, en termes de survie globale. Dans certaines études,un léger avantage de la radiothérapie sur le taux de rechutesganglionnaires a été observé. [71] La comparaison des études estrendue difficile par les différences concernant les volumes irradiéset les doses délivrées, habituellement inférieures à 30 Gy. Une méta-analyse des essais comparant chimiothérapie et associationchimioradiothérapie a montré un bénéfice en termes de survie à10 ans pour les patients traités par chimiothérapie exclusive, sousréserve d’un traitement comportant huit cycles ; une réductionsignificative des événements fatals est observée chez les patients enrémission prolongée et n’ayant pas reçu de radiothérapie. [73] L’essaiEORTC #20884 a montré l’absence de bénéfice d’une irradiationcomplémentaire des territoires initialement atteints pour les patientsen rémission complète après six cycles de MOPP-ABV hybride, etson bénéfice pour les patients reclassés en réponse partielle. [74] Lesrésultats préliminaires de l’essai HD12 du GHSG montrent qu’uneirradiation des sites initiaux volumineux et des sites résiduels aprèshuit cycles de BEACOPP n’apporte pas d’avantage en termes desurvie globale et de survie sans échec. [75] Les indications del’irradiation complémentaire peuvent désormais être guidées par laTEP-FDG et semblent pouvoir être limitées aux patients en réponsepartielle ganglionnaire localisée après chimiothérapie. Cette stratégieest évaluée par le groupe allemand (essai HD15).

¶ Traitement des autres formes

Stades I et II sous-diaphragmatiques

La stratégie ne peut être fondée sur des essais thérapeutiques, enraison des effectifs limités. [76] La laparotomie ne modifie la stratégieque dans 5 % des cas et peut donc être évitée. [76] En fonction desfacteurs pronostiques défavorables (âge, signes généraux, extensionsous-diaphragmatique, volume tumoral), les options possibles sont :association chimiothérapie-radiothérapie, ou chimiothérapie


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exclusive, [38, 76, 77] Pour les stades cliniques IA inguinofémoraux sansfacteurs défavorables, une irradiation exclusive (Y inversé et rate)est possible. [77]

Sujet âgé

Chez le sujet âgé de plus de 70 ans, la toxicité immédiate et lesrisques de complications intercurrentes justifient des précautions.Les stades localisés sus-diaphragmatiques sont traités par unechimiothérapie brève suivie d’une irradiation des territoires initiaux.Les stades disséminés sont traités par chimiothérapie exclusive.

Maladie de Hodgkin au cours de la grossesse

L’évaluation de l’extension comporte les examens biologiques,l’échographie abdominale, la radiographie de face du thorax avecprotection abdominale à partir du deuxième trimestre, le recourspossible à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) lorsqu’uneévaluation plus précise est nécessaire. L’attitude spécifique pourchaque patiente dépend de l’âge de la grossesse, de la présentationde la maladie, et repose sur des recommandations. [78] Le risque fœtallié aux traitements conduit à différer le traitement au-delà dupremier trimestre, excepté pour les patientes ayant une maladiesymptomatique, disséminée ou une atteinte médiastinalevolumineuse. Les options de traitement comportent une irradiationsus-diaphragmatique localisée avec protection utérine et monitoragede la dose délivrée au fœtus, une chimiothérapie par vinblastine ouABVD. En cas d’atteinte cervicale ou axillaire isolée, une irradiationadaptée peut précéder le traitement plus complet aprèsl’accouchement. Au cours du deuxième et du troisième trimestre,les indications d’un traitement adapté ne doivent pas être différées,et la prise en charge par l’équipe obstétricale permet d’organiserl’accouchement dans les conditions optimales. L’interruptionvolontaire de grossesse est envisageable avant 20 semaines, enprésence de critères de gravité ou en présence d’une rechute d’unemaladie antérieurement traitée. Chez la femme en âge deprocréation, la réalisation d’un test de grossesse avant traitement estnécessaire et le maintien d’une contraception pendant le traitementest recommandé.

Maladie de Hodgkin et infection par le virusde l’immunodéficience humaine

Le LH survenant au cours de l’infection par le VIH présente desparticularités : fréquence accrue du type histologique cellularitémixte, des stades disséminés, de l’envahissement médullaire, dessignes généraux, et souvent un taux de lymphocytes CD4 très basdès le diagnostic. Le traitement doit tenir compte de la toxicitéhématologique et des complications infectieuses plus fréquentes. Lesrecommandations s’appuient sur l’expérience des principalesséries. [79, 80] La radiothérapie a des indications limitées. Lachimiothérapie ABVD est utilisée seule ou associée à une irradiationdans les stades localisés. L’utilisation de facteurs de croissancehématopoïétiques pendant la chimiothérapie, les traitementsantiviraux, la prévention des infections opportunistes sontrecommandés. Le taux de rémission complète est de l’ordre de60 % [80] et atteint 79 % dans une série française rétrospective. [79] Lasurvie médiane est voisine de 13 à 22 mois [79, 80] et est influencée parle taux de CD4. [79]

¶ Évaluation de la réponse

L’évaluation de la réponse en cours et en fin de traitement est baséesur l’examen clinique, la radiographie thoracique et latomodensitométrie qui sont habituellement suffisants pour définirune rémission complète. En cas de masse médiastinale persistante,la TDM est insuffisante pour distinguer une maladie résiduelleactive d’un tissu cicatriciel. La scintigraphie au gallium 67 permetde différencier les masses résiduelles actives des fibroses, enparticulier dans le thorax. La supériorité de la TEP-FDG, en termesde sensibilité et de spécificité dans le diagnostic de la maladierésiduelle en comparaison avec la TDM, est reconnue par tous lesauteurs. [81] La positivité d’une TEP-FDG après traitement constitue

un élément majeur prédictif de rechute, conduisant le clinicien à uncomplément d’explorations, un suivi rapproché et à adapterl’attitude thérapeutique. [82] Le terme de rémission complèteincertaine, proposé lors de la conférence de Cotswolds (RCu pourRC unconfirmed/uncertain), correspond à la persistance d’une masserésiduelle, en l’absence de tout signe d’évolutivité clinique,biologique et d’imagerie. La qualité de la réponse après trois ouquatre cycles de chimiothérapie reste un facteur pronostiqueimportant pour confirmer la poursuite du traitement planifié.

Traitement des rechuteset des formes réfractaires

FRÉQUENCE

Environ 30 % des patients rechutent après obtention d’une réponsecomplète (5 à 10 % dans les stades localisés favorables, 15 à 20 %dans les stades localisés défavorables). Dix à 15 % des patientsvoient leur maladie évoluer après une réponse initiale auxtraitements. [83] La rechute est définie comme la réapparition de lamaladie après une réponse complète soit dans les sites initialementatteints (récurrences), soit dans de nouveaux territoiresganglionnaires (extension). La maladie est progressive si elle évoluede nouveau après une phase de stabilisation, contrairement auxformes réfractaires chez lesquelles aucune réponse n’est obtenue. Laplupart de ces rechutes sont observées par un examen cliniquerégulier plus que par des investigations radiologiques outomodensitométriques. Cependant, l’apparition de nouveaux outilscomme la tomographie avec émission de positons (TEP-FDG)pourrait permettre de détecter encore plus précocement ces rechutesou l’absence de réponse complète. [84] En fonction du traitementinitial, de l’âge et des facteurs pronostiques à la rechute, celle-ci esttraitée par radiothérapie, par chimiothérapie à dosesconventionnelles ou par chimiothérapie intensive avec support decellules souches hématopoïétiques.

FACTEURS PRONOSTIQUES

Déjà en 1979, la durée de la réponse au traitement initial étaitprédictive d’une efficacité du traitement de rattrapage [85] etpermettait de séparer trois groupes : les formes réfractaires, n’ayantpas obtenu de réponse ; les rechutes précoces survenant dans l’annéesuivant la fin du traitement ; et les rechutes tardives. Une étuderétrospective de 471 rechutes parmi plus de 4700 patients inclusdans des protocoles coopératifs allemands confirme cette donnée.Le taux de survie sans rechute après traitement de rattrapage est de36 % si la rechute était précoce, de 44 % si la rechute survenait plustard. D’autres critères pronostiques ont été identifiés, permettantd’établir un score fondé sur la durée de la réponse initiale (plus oumoins de 12 mois), le stade à la rechute (stade I/II ou III/IV) et ledegré d’anémie (taux d’hémoglobine inférieur à 120 g l–1 pour leshommes, 105 g l–1 pour les femmes). Les taux de survie sans rechuteà 4 ans sont de 40 % si le score est de 0 et de 17 % si le score estmaximum. [86] En l’absence de réponse initiale, le taux de survie estpratiquement nul à 8 ans. [87] Dans la série plus récente du groupeallemand, le taux de survie globale à 5 ans est de 27 % avec un tauxde survie sans rechute de 17 %. [88] Les facteurs de pronosticdéfavorable identifiés à la rechute sont l’âge, le mauvais état généralet l’absence d’obtention d’une réponse temporaire à lachimiothérapie initiale.

TRAITEMENT DES RECHUTESPAR RADIOTHÉRAPIE SEULE

La radiothérapie seule permet d’obtenir une réponse complète chezles patients présentant une rechute localisée dans un territoire nonirradié. Dans la série de 471 rechutes du groupe allemand, le volumeest le plus souvent étendu et la dose délivrée est de 30 à 50 Gy ;15 % des patients ont ainsi été traités avec une réponse complètedans 92 % des cas. [86]


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TRAITEMENT DES RECHUTES PAR CHIMIOTHÉRAPIE

La chimiothérapie à doses conventionnelles (MOPP, ABVD ouMOPP/ABV) peut être reprise avec de bons résultats en cas derechute tardive. [85] De nouvelles molécules comme la gemcitabinesont en cours d’évaluation. Cependant, la place de la chimiothérapieseule s’amenuise devant les résultats de la chimiothérapie avecintensification et autogreffe de cellules-souches hématopoïétiques.Une chimiothérapie avec intensité de doses comme l’associationMINE [89] ou DexaBEAM [90] est entreprise pour obtenir uneréduction de la masse tumorale et collecter des cellules-souchespériphériques. Une intensification par un conditionnementchimiothérapique (BEAM ou autre association comportant rarementune irradiation corporelle totale) est suivie de la réinjection descellules souches. La mortalité précoce induite par cette procédureest inférieure à 3 %. Les résultats sont meilleurs chez les patients enréponse partielle ou en rechute (70 à 80 % de survie estimée à 5 ans).En cas d’échec primaire, la survie à 5 ans n’est plus que de 35 %. [91]

Dans les rechutes chimiosensibles, l’intensification avec autogreffede cellules souches a été comparée à la poursuite de lachimiothérapie dans un essai de l’EBMT (European Blood andMarrow Transplantation). Après un suivi médian de 39 mois, lasurvie sans récidive estimée à 3 ans est de 55 versus 34 % dans cetteétude multicentrique et prospective ayant inclus 161 patients. [92] Unessai comparant une chimiothérapie séquentielle et deux cures deDHAP suivie d’une intensification par autogreffe de cellules-souchespériphériques semble prometteur (HD-R2). [93]

TRAITEMENTS EXPÉRIMENTAUX

Des tentatives de traitement par divers anticorps monoclonaux(anticorps antiCD30) se sont révélées décevantes. [94] L’allogreffe demoelle osseuse avec un conditionnement atténué ou la doubleautogreffe de cellules-souches sont en cours d’évaluation. [95, 96]

Complications tardives

Bien que le taux de guérison des patients atteints de LH, tous stadesconfondus, soit de 75 %, l’excès de mortalité observé au-delà de15 ans est lié essentiellement à l’apparition de seconds cancers etaux complications cardiaques. [27] Ces données ont conduit àreconsidérer certaines stratégies thérapeutiques.

COMPLICATIONS NON MALIGNES

Les complications cardiovasculaires figurent parmi les complicationsnon malignes les plus fréquentes. Le risque de décès par infarctusdu myocarde a été augmenté d’un facteur de trois à dix chez lespatients traités avant 1990. [97, 98] Le risque d’infarctus du myocardeest lié plutôt à l’irradiation du médiastin et du cœur qu’à l’utilisationdes anthracyclines. Cependant, le rôle respectif de la dose totaledélivrée au médiastin, de la dose par fraction et des autres facteursde risque n’est pas univoque. [98, 99] Des modifications valvulaireslatentes sont décelées par échocardiographie avec une incidencecroissante au-delà de 10 ans. [99]

Les complications pulmonaires ont vu leur incidence et leur gravitérégresser. Après irradiation médiastinale, des modificationsfonctionnelles précoces sont habituellement observées de façontransitoire, la fibrose médiastinale et pulmonaire, habituellementasymptomatique, a une traduction radiologique chez environ 20 %des patients. Les altérations fonctionnelles à long terme sont trèsmodérées et rares dans les séries qui disposent d’un recul suffisant(15 à 20 ans). [52] L’utilisation courante de deux médicamentsradiosensibilisants comme la doxorubicine et surtout la bléomycinejustifie, chez certains patients, une surveillance systématique.Les complications infectieuses sévères les plus fréquentes sont lespneumonies, les bactériémies, les infections cutanées, lesméningites ; les germes les plus souvent isolés sont le Streptococcuspneumoniae, le Staphylococcus aureus, le Staphylococcus epidermidis,

plus rarement des bacilles à Gram négatif. [100] Les infections à virusherpès sont favorisées par l’impact des traitements sur les fonctionsimmunitaires des patients, elles sont assez fréquentes dans les deuxou trois ans qui suivent le traitement. Le risque d’infectionpneumococcique peut être réduit par une vaccinationantipneumococcique.

Des signes cliniques ou biologiques de dysfonctionnementthyroïdien sont observés après irradiation cervicale ; le tauxd’incidence cumulé à 20 ans peut atteindre 50 %. [101] L’hypothyroïdiebiologique est la plus fréquente et dépend de la dose d’irradiation,de l’âge au moment du traitement et de la surcharge en iode, liéeaux examens d’imagerie avec produit de contraste. L’hyperthyroïdie,une thyroïdite auto-immune, la survenue de nodules thyroïdiensjustifient également une surveillance prolongée.

Les conséquences sur la fertilité sont dominées par le risque destérilité, et résultent essentiellement des chimiothérapies contenantdes alkylants. L’azoospermie est quasi constante et le plus souventdéfinitive après alkylants. [102] Après ABVD, l’azoospermie survenantchez environ la moitié des patients est le plus souvent réversible. [103]

Chez la femme âgée de plus de 25 ans, le MOPP entraîne uneaménorrhée dans 80 % des cas et un taux élevé de ménopauseprécoce ; ce risque est moindre après ABVD. [52, 103] Les conséquencesde la radiothérapie sur la fertilité sont désormais limitées par laréduction des indications de l’irradiation sous-diaphragmatique.

Les complications digestives tardives graves, favorisées par lachirurgie abdominale et des doses par fraction supérieures à 2 Gy,ne devraient plus être observées. [52]

COMPLICATIONS MALIGNES

Le risque de second cancer doit être pris en compte dans la stratégieinitiale et justifie, pour les patients potentiellement guéris, unesurveillance régulière au-delà de 10 ans. L’analyse de la base dedonnées internationale montre que les seconds cancers représentent10 % des causes de décès après LH, le taux cumulé d’incidence à15 ans est de 11,2 %. [104]

Les leucémies aiguës et les myélodysplasies ont un taux cumuléd’incidence à 15 ans compris entre 1,4 et 4,1 %. [23, 105, 106]

L’augmentation du risque par rapport à la population générale estcomprise entre 9 et 30 cas pour 10 000 habitants et par an. [106, 107] Lerisque est maximal entre 4 et 8 ans après le traitement. [52] Le risqueaugmente après chimiothérapie MOPP, paraît lié à la dose totale decaryolysine avec une augmentation significative du risque pour unedose équivalente à trois cycles de MOPP. [105] En revanche, le risqueserait négligeable après ABVD seul ou après irradiation seule. Lerisque de leucémies secondaires est majoré par les traitementsprolongés ou itératifs, et par la splénectomie, [23] mais le rôle d’uneirradiation étendue reste controversé. [59] Les leucémies secondairessont souvent précédées d’une phase de myélodysplasie et sonthabituellement chimiorésistantes.

Les lymphomes non hodgkiniens après LH sont observés avec unefréquence accrue. [104, 108, 109] Le taux cumulé d’incidence à 15 ans estcompris entre 1,2 et 2,1 %. [23, 104, 106] L’augmentation du risque estcomprise entre 9,2 et 14 cas pour 10 000 habitants et par an. [105, 106]

Un âge avancé, le sexe masculin, la dépression immunitaire induitepar le traitement, les anomalies de la fonction immunitaire liées auLH sont décrits comme des facteurs de risque. [104]

Les tumeurs solides secondaires représentent à long terme la menacela plus grave pour les patients guéris de leur maladie. Le tauxcumulé d’incidence est compris entre 7,5 et 13 % à 15 ans, entre 8 et13,6 % à 20 ans, [23, 104, 106, 109] et atteint 27 % à 30 ans chez les patientstraités durant l’enfance. [110] Les localisations les plus fréquentes sontle poumon, le sein chez la femme, l’estomac, la thyroïde, l’os, lemélanome, mais également les glandes salivaires, l’intestin et lecôlon chez l’homme, la plèvre. [104, 107, 110] L’étendue de l’irradiation,le rôle de la chimiothérapie, la splénectomie ne semblent pas lesseuls facteurs de risque ; les caractéristiques biologiques de l’hôtepourraient influencer le développement d’un second cancer.


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Surveillance après traitement

Les objectifs de la surveillance sont de contrôler le maintien de larémission complète et de déceler de possibles complications liées autraitement. L’évaluation de la qualité de vie des patients aprèstraitement doit désormais s’intégrer dans la surveillance. Le rythmerecommandé pour la surveillance est d’un examen tous les 3 moisdurant les deux premières années, tous les 4 mois durant latroisième année, tous les 6 mois jusqu’à cinq ans, puis une fois paran. La surveillance doit être prolongée toute la vie, mais sesmodalités varient avec le temps. Au cours des cinq premièresannées, le risque de survenue d’une rechute justifie la réalisationd’examens systématiques (radiographie thoracique, numération-formule sanguine, VS) ; la TDM est utile chez les patients ayant deslocalisations thoraciques ou sous-diaphragmatiques et en cas desuspicion d’évolution. Au-delà de 5 ans, la surveillance est orientée

vers la prévention et la détection de complications, en particuliercardiaques, thyroïdiennes, gonadiques et des secondes tumeurs.

Conclusion

Plus d’un siècle et demi après sa description, la cause exacte du LHdemeure inconnue et les gènes impliqués dans sa survenue restent àidentifier. Les progrès thérapeutiques initiaux ont permis de développerune stratégie thérapeutique fondée sur les facteurs pronostiques, dedéfinir pour chaque groupe pronostique-thérapeutique un traitementstandard optimal. Les formes résistantes au traitement initial restentdifficiles à identifier avant traitement et interpellent biologistes etcliniciens. Des études de la biologie de la tumeur et de la génétique del’hôte, une approche épidémiologique, la poursuite d’essaisthérapeutiques, demeurent des enjeux importants pour mieuxcomprendre et guérir le lymphome de Hodgkin.

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lymphome de hodgkin de ladulte

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