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M. di Gaucher e M.di Parkinson: quale relazione
Bruno BembiCentro di Coordinamento Regionale per le Malattie
RareOspedale Universitario di Udine
55° CONGRESSO NAZIONALE SNO Como, 22-24 aprile 2015
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Gaucher disease
• Most common lysosomal
storage disorder
• Autosomal recessive
inheritance
• Enzyme deficiency
• Progressive, multisystemic
• Different phenotypes and
genotypes
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Gaucher Disease: Phenotypes
Age at onset Childhood/ Infancy ChildhoodAdulthood
Splenomegaly + +++ ++ + +++Hepatomegaly + +++ ++ + +++Skeletal disease/ - +++ -- ++ +++bone crisesPrimary CNS disease Absent +++ + +++
(1st to 5th decade)
Lifespan 6 to 80+ years ~2 years 2 to 60 yearsEthnicity/ Panethnic Panethnic Panethnicdemographic group Ashkenazi Jewish NorrbottnianFrequency ~ 1/60,000 to 1/100,000 1/50,000
1/200,000~ 1/500 to 1/1,000
(AJ)
Clinical Features Type 1 Type 2 Type 3
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ENZYME REPLACEMENT THERAPY
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Concepts
• Replacement of the missing enzyme to correct the underlying defect– Reverses stored substrate– Prevents further substrate accumulation
• Effectively treats the different compartments
• Has been available since 1991
• Over 8000 children & adults safely treated world wide with ERT
ERT
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ERT: efficacy in Type 1 GD
• Improves/normalizes laboratory parameters: Hb, PLTs, transaminases, chitotriosidase, acid phosphatase….
• Reduces tissues storage• Normalizes growth and puberal
spurt• Improves/normalizes bone
involvement in peadiatric and adult patients
• Improves quality of life
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Patient Response to ERT
Lateral profile of a 14-year-old girl before and 13 months after enzyme replacement therapy. Note the changes in abdominal contour and degree of lordosis and the onset of puberty during treatment.
Pretreatment Post-treatment
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GAUCHER E PARKINSON
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Clinical evidence of GD1 and PD association
1. 1989: Zimran et al, case report descrive la presenza di PD in pazienti GD1
2. 1996: Neudorfer O et al,Occurrence of Parkinson's syndrome in type I Gaucher disease. QJM. Sep;89(9):691-4.
3. 2003: Bembi B et al, Gaucher's disease with Parkinson's disease: clinical and pathological aspects. Neurology. Jul 8;61(1):99-101.
4. 2010: Chérin P et al,The neurological manifestations of Gaucher disease type 1: the French Observatoire on Gaucher disease (FROG). JIMD Aug;33(4):331-8.
4/105 pazienti affetti da GD1
5. 2013: Becker JG et al. Parkinson's disease in patients and obligate carriers of Gaucher disease. Parkinsonism Relat Disord. Jan;19(1):129-31.
8/100 pazienti GD1 Ashkenazi
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Gaucher and Parkinson
Personal casuistry:
• 5 PD/91 GD1 patients (5.5%)• 3 female 2 male• average age of onset: 50.2 yrs
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Case 1 (f: 72)
Case 2(f:75†)
Case 3(f:63)
Case 4(m 64†)
Case 5(m: 65)
Age GD diagnosi
s
53 60 23 22 60
Age PD diagnosi
s
59 55 43 44 55
Genotype
N370S/g.4426 A>G
N370S/g.4426 A>G
G377S/G377S
N370S/L444P
N370S/G202R
Gaucher and Parkinson
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Case 1 (f)
Case 2 (f)
Case 3 (f)
Case 4 (m)
Case 5 (m)
Clin.Sympt.
Left limbs resting tremor, rigidity, bradikynesia
Asymmetric onset (right) , rigidity, resting tremor akynesia
Asymmetric onset (right), rigidity, resting tremor
Asymmetric onset (right) of rigidity, resting tremor akynesia
Resting tremor left hand , rigidity upper limbs, akynesia
NMR normal nd Mild cortical atrophy
Mild cortical atrophy
Mild cortical athrophy
SPECT nd nd Basal ganglia hypoperfusion
nd nd
ABR normal nd Mild latency of I-III waves
Encephalic trunk abnormalhigh tones deafness
nd
Gaucher and Parkinson
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Case 1 (f)
Case 2 (f)
Case 3 (f)
Case 4 (m)
Case 5(m)
EEG normal na diffuse non specific encephalic sufference
slow left temporal activity
na
ABR normal nd mild latency of I-III waves
high tones deafness
nd
OMA
normal na normal
normal
normal
VEP normal na normal reduced amplitude
nd
Ferritin*
1277 na 831.6 1320 1054
* nv: male 28-397 ng/ml; female: 6-159 ng/ml
Gaucher and Parkinson
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Case 1 (f)
Case 2 (f)
Case 3 (f)
Case 4 (m)
Case 5(m)
L-Dopa response
good good good good mild
Surgery no
no DBS: efficacy
pallidotomy: partial
efficacy
No
ERT dosage(U/Kg/month)
60 n.d. 30-120 30-120 46-100
ERT (yrs) 12 - 15 10 5
PD response to
ERT
absent - absent absent absent
Gaucher and Parkinson
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Gaucher and Parkinson
A B C
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5691 PD pts (780 Ashkenazi Jews) - 4898 controls (387 Ashkenazi Jews). Sidransky et al., NEJM, 2009
The odds ratio for any GBA mutation in PD pts versus controls was 5.43 across centers.
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L’eterozigosi per mutazioni del gene GBA è il principale fattore di rischio genetico associato all’insorgenza di PD.
Il gene mutato con più alta frequenza nei casi di PD sporadici è GBA!!!
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Gaucher and Parkinson
Pathogenesis of PD in GD1
• Role of ferritin : all our patients, as frequently observed in GD , showed a marked elevation in serum ferritin
• The pro-oxidant activity of ferritin stored iron has been hypothesized to be involved in the damage of the dopaminergics neurons in PD (Mizuno Y et al. 1997)
• Although the role of iron in PD is still debated, its storage could play a part in the pathogenesis of the disease (Kaur et al. Neuron 2003)
• NEURODEGENERATION
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Formazione di aggregati proteici formati da proteine con folding non corretto.
Formazione di aggregati → fibre con struttura amilode = b-sheets strettamente intrecciati e impaccati
Malattia di Parkinson: formazione di aggregati di synucleina (a-syn), proteina coinvolta nel traffico delle vescicole contenenti neurotrasmettitore: corpi di Lewy
NEURODEGENERAZIONE
Meccanismo comune:
Pathogenesis of PD in GD1
a-syn si accumula in modelli animali di GD e nei pazienti PD portatori di mutazioni della GBA
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M. Siebert et al @Brain 2014: 137;1304-132
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J. H. Choi et al @Mol Gen Metab, 2011; 104 (1-2): 185-188
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M. Siebert et al @Brain 2014: 137;1304-132
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RINGRAZIAMENTO
Andrea DardisBiologo Responsabile Laboratorio PhD in Biologia Molecolare
Stefania ZampieriBiologoPhD in Medicina molecolare e rigenerativa
Erika MaliniBiologoPhD in Scienze Biomediche e Biotecnologiche
Silvia CattarossiTecnico di laboratorio Biologo
Irene ZaninTecnico di laboratorio
Annalisa PiantaBiologoPhD in in Scienze e Tecnologie Clinche
Milena RomanelloChimicoPhD in Biochimica
www.malattierare.aou.udine.it
AOU “S.M. Misericordia”Udine
Centro di Coordinamento
Regionale Malattie Rare
Giovanni CianaPediatra