Makara Mihály dr.

Hepatitis C – új terápiás lehetőségek

Disclaimer• Üzleti érdek: nincs.• Az előadásban kísérleti készítményekről és alkalmazási

előiratokban foglaltaktól eltérő használati módokról is lesz szó. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás (és a közlönyben megjelent protokoll) az irányadó.

• Szponzorált kutatás: Abbvie, Boehringer-Ingelheim, BMS, Gilead, Idera, Janssen, MSD, Roche

• Tanácsadói testület: Abbvie, BMS, Gilead/Fresenius, Janssen, MSD

• Szponzorált előadás: Abbvie, Bioextra, BMS, Covidien, CSL Behring, Diagnosticum, Gilead/Fresenius, Janssen, Mallinckrodt, MSD, Richter, Roche

Szűrés• 50.000 PCR pozitív beteg, csak 10.000-et kezeltünk.• HAV + HBV: minden fogékony oltandó• HCV 1989 óta ismert, vér szűrése 1992 június óta• HepReg: HCV kormegoszlás (összes kezelt)

0,02%0,07%0,10%0,45%

1,36%3,26%

5,57%6,50%

5,55%7,85%

15,63%22,69%

17,31%7,83%

4,11%1,28%

0,38%0,03%

0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00%

0-4 év5-9 év

10-14 év15-19 év20-24 év25-29 év30-34 év35-39 év40-44 év45-49 év50-54 év55-59 év60-64 év65-69 év70-74 év75-79 év80-84 év85-89 év

Százalék

Százalék

Hepatitis igazolása • Alapvizsgálatok (MF, albumin, vérkép, UH, stb.)• HCV PCR mennyiségi + genotípus• Fibroscan (± Fibrotest,FibroMeter vagy ELF?)

- XL fej- Fibrosis folyamat (2,5-75 kPa)- CAP (steatosis)- Ismétlési algoritmus – évente vagy kétévente?

Direkt ható antivirális szerek támadáspontjai

NS5A és 5B-gátlók

Receptor-kötődésés endocitózis

Fúzió éskicsomagolás

Transportációés kijutás

(+) RNSTranslatio és

fehérjevágás

RNS replikáció

Virionösszeállítása

Membranosusweb

ER lumen

LDER

LD

NS3/4 proteáz-gátlók

LD

• Adaptálva: Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6:991–1000.

• ER, endoplasmás retikulum; LD, luminális domain.

Egyéb hatásmechanizmusú fejlesztés alatt álló szerek: histonedeacetiláz-gátló, terápiás vakcina, neutralizáló vakcina, microRNS, orális interferon, cyclophilin-gátló)

HCV elleni DAA szerek 2014

• Natap.org

Proteázgátlók Polimerázgátlók NS5A-gátlókNév Fejlesztő Név Fejlesztő Név FejlesztőBoceprevir MSDTelaprevir Janssen

Simeprevir Janssen Sofosbuvir Gilead Daclatasvir BMS

Paritaprevir AbbVie Dasabuvir AbbVie Ombitasvir AbbVie

Asunaprevir BMS Ledipasvir Gilead

ACH-2684 Achillion TMC647055 Janssen GS-5816 Gilead

Danoprevir Genentech VX-135 Vertex/Alios Samatasvir MSD

Grazoprevir MSD IDX-21437 MSD Elbatasvir MSD

Sovaprevir Achillion BMS-791325 BMS ACH-3102 Achillion

Gyógyszercsoportok tulajdonságai

HCV direct-acting antiviral agents: the best interferon-free combinationsR. Schinazi, P. Halfon, P. Marcellin, T. Asselah.. Liver Int, 34 (2014), pp. 69–78

EASL: kezelés: GT1EASL 2014

1. Can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weight-based ribavirin, and daily sofosbuvir (400 mg) 12 weeks

2. Can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weight-based ribavirin, and daily simeprevir (150 mg) This combination is not recommended in patients infected with subtype 1a who have a detectable Q80K substitution in the NS3 protease sequence at baseline, as assessed by population sequencing (direct sequence analysis)

3. Subtype 1b can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weight-based ribavirin, and daily daclatasvir (60 mg) 24 weeks

4. Who are IFN-intolerant or -ineligible can be treated with daily weight based ribavirin, and daily sofosbuvir (400 mg) 24 weeks. This combination should be proposed to these patients exclusively when no other IFN-free option is available

5. Can be treated with an interferon-free combination of daily sofosbuvir (400 mg) and daily simeprevir (150 mg) for 12 weeks

6. Can be treated with an interferon-free combination of daily sofosbuvir (400 mg) and daily daclatasvir (60 mg) 12 weeks in treatment-naïve patients or 24 weeks in treatment experienced patients, including those who failed on a triple combination of pegylated IFN-α, ribavirin and either telaprevir or boceprevir (pending data with 12 weeks of therapy in treatment-experienced patients). Preliminary results do not indicate a major advantage to adding ribavirin to this regimen. However, adding daily weight-based ribavirin should be considered in patients with predictors of poor response to anti-HCV therapy, especially prior non-responders and/or patients with cirrhosis.

SOF+RBV transplantáció előtt

SOF+RBV transplantáció előtt

Sofosbuvir and Ribavirin for the Treatment of Chronic HCV With Cirrhosis and Portal Hypertension With and Without Decompensation: Early Virologic Response and Safety. N. Afdhal, G. Everson, J. L. Calleja, G. McCaughan, et al. EASL 2014 April 9-13 London, UK

 

SIM + SOF +/- riba 12-24 hét, F0-F1 korább null-responderekben: SVR12, nem VF

SIM + SOF +/- riba 12-24 hét F3-F4 betegekben: SVR12

Simeprevir plus sofosbuvir with/without ribavirin in HCV genotype-1 prior null-responder / treatment-naïve patients (COSMOS study): primary endpoint (SVR12) results in patients with METAVIR F3-4 (Cohort 2). E Lawitz, Ghalib, M Rodriguez-Torres, Z M Younossi. EASL 2014

Simeprevir plus sofosbuvir with/without ribavirin in HCV genotype-1 prior null-responder / treatment-naïve patients (COSMOS study): primary endpoint (SVR12) results in patients with METAVIR F3-4 (Cohort 2). E Lawitz, Ghalib, M Rodriguez-Torres, Z M Younossi. EASL 2014

SIM + SOF +/- riba 12-24 hét F3-F4 betegekben: mellékhatások

SOF+DCV 12-24 hét +/- riba

Effect of Baseline NS5A Polymorphisms on Virologic Response to the All-Oral Combination of Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirin in Patients With Chronic HCV Infection. McPhee F, Zhou N, Yang X, Hernandez D. et al. EASL, 2014 London, UK

Effect of Baseline NS5A Polymorphisms on Virologic Response to the All-Oral Combination of Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirin in Patients With Chronic HCV Infection. McPhee F, Zhou N, Yang X, Hernandez D. et al. EASL, 2014 London, UK

SOF+DCV 12-24 hét +/- riba: SVR12

Ledipasvir/sofosbuvir +/- ribavirin: 8, 12 vagy 24 hét - ION-ok

Ledipasvir/Sofosbuvir is Safe and Effective as a Single-Tablet-Regimen for Treatment of Patients with Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus, Including those with Compensated Cirrhosis. M. Sulkowski, K. Kowdley, P. Ruane, T. Hawkins et al. 20th International AIDS Conference, Melbourne, Australia, 20-25 July 2014.

SOF + LDV, 12 hét, nehezen kezelhető betegek: CP B

Ledipasvir/Sofosbuvir Fixed-Dose Combination Is Safe and Effective in Difficult-to-Treat Populations Including GT 3 Patients, Decompensated GT 1 Patients, and GT 1 Patients With Prior Sofosbuvir Experience  E. J. Gane, R. H. Hyland, D. An, P. S. Pang EASL 2014. London, UK

All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Michael Manns, Stanislas Pol, Ira M Jacobson, Patrick Marcellin et al. The Lancet, Early Online Publication, 28 July 2014

Dac+Asv kombo 24 hét G1b

All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Michael Manns, Stanislas Pol, Ira M Jacobson, Patrick Marcellin et al. The Lancet, Early Online Publication, 28 July 2014

Dac+Asu kombo 24 hét G1b: kezelés előtti prediktorok

Baseline NS5A-L31 variants were present in 27 (5%) patients, 11 (41%) of whom achieved SVR12; NS5A-Y93 variants were present in 48 (8%) patients, 18 (38%) of whom achieved SVR12.

TURQUOISE-II: SVR12 RATE OF 92-96% IN 380 HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1-INFECTED ADULTS WITH COMPENSATED CIRRHOSIS TREATED WITH ABT-450/r/ABT-267 AND ABT-333 PLUS RIBAVIRIN. F. Poordad, C. Hezode, R. Tinh, K. V. Kowdley. EASL 2014

TURQUOISE-II: ABT 450/r/ABT-267, ABT-333 + ribavirin cirrhotikus G1 betegekben: SVR12 paraméterek

szerint

Kezelés: GT1 – hazai gyakorlat

• Árfüggő (gyógyszerköltség/SVR)• Interferon-mentes

- sofosbuvir + simeprevir- mai ár: 22-26 mFt/12 hetes kúra

• Közeljövő (2015, jóslás)- 1b genotípus simeprevir + daclatasvir +/- riba

vagy DCV+ ASV- 1a,b, 4: Abbvie 3D, 2D +/- riba- 2: Sof+riba- 3: Sof+DCV vagy Sof+LDV

MK-5172 + MK-8742 ± RBV null response +/- cirrhosis

Efficacy and safety of MK-5172 and MK-8742 ± RIBAVIRIN IN Hepatitis C Genotype 1 Infected Patients with cirrhosis or previous null response: the C-WORTHY Study EASL 2014 April 9-13 London, UKEric Lawitz, Christophe Hezode, Edward Gane, Edward Tam

Összefoglalás

• Szűrés + oltások (A+B)!• Diagnosztika: vírusszám+genotípus+fibrosis• Terápia (közeljövő): interferon-mentes kombo 8-24 hét

Köszönöm a figyelmet!