malaria y babesiosis 2014 medicine programa de formaci n m dica continuada acreditado

8/16/2019 Malaria y Babesiosis 2014 Medicine Programa de Formaci n M Dica Continuada Acreditado

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VI)

Malaria y babesiosis M.C. Bellón-Muneraa, M.L. Sánchez Galleteroa, F. Mateos-Rodrígueza,b y M. Melero Basconesa

aServicio de Medicina Interna. bUnidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Complejo HospitalarioUniversitario de Albacete. Albacete. España.

Palabras Clave:

- Malaria

- Babesia- Anopheles

- Parasitemia

- Artemisinina

Keywords:

- Malaria

- Babesia

- Anopheles

- Parasitemia

- Artemisinin

ACTUALIZACIÓN

Malaria

Introducción

Se denomina malaria o paludismo a la infección del ser huma-no por varias especies del género Plasmodium. Esta enferme-dad es importante por su incidencia mundial y por su poten-cial gravedad. Así, según la Organización Mundial de la Salud

(OMS), la mitad de la población mundial está expuesta al pa-

ludismo. En 2010 hubo 219 millones de casos de la enferme-dad. Los habitantes de los países más pobres son los más vul-nerables a la malaria. Por otro lado, su gravedad se pone demanifiesto por la mortalidad global que oscila entre el 0,6 y el3,8 % de los infectados. Un 90 % de todas las muertes regis-tradas en 2010 se produjeron en el África subsahariana y afec-taron mayoritariamente a niños menores de cinco años1.

El Informe Mundial sobre el Paludismo del año 2012refleja los objetivos conseguidos para el control de la malaria

establecidos para el año 20152

.

ResumenMalaria y babesiosis son 2 enfermedades producidas por protozoos del género Plasmodium y Ba-

besia respectivamente. La malaria se transmite a partir de la picadura de la hembra del mosquitoAnopheles y la babesiosis a partir de picadura de garrapata, transfusión de sangre o a nivel trans-

placentario. La malaria es una enfermedad potencialmente moral y su incidencia es elevada en re-

giones tropicales. El impacto de la babesiosis es mucho menor, aunque Europa y Estados Unidos

son las áreas más afectadas. Actúan principalmente modificando los eritrocitos. Provocan un cua-

dro febril. El espectro clínico es amplio y en el caso de la malaria puede llegar a ser grave y mortal.

La técnica diagnóstica de elección es el examen de sangre al microscopio. Existen múltiples opcio-

nes de tratamiento. Es esencial que este sea precoz y se incide en la prevención de la transmisión

de la malaria.

Abstract

Malaria and babesiosisMalaria and babesiosis are two protozoan diseases produced by Plasmodium and Babesia

respectively. Malaria is transmitted through the bites of female Anopheles mosquitoes and babesia

is transmitted through the tick bite, transplacental or blood transfusion. Malaria is a life threating

infection and the incidence is high in tropical areas. The impact of babesiosis is lower but Europe

and Unites States are the most affected areas. Both, malaria and babesia, act by modifying the

erythrocytes. It occurs a febrile illness and it includes asymptomatic patients or severe cases. The

diagnostic procedure consist in the microscopic blood examination. There are several treatment

options. It is essential to be early and to focus on prevention of malaria transmission.


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MALARIA Y BABESIOSIS

Epidemiología

La malaria se produce por protozoos intracelulares obliga-dos incluidos dentro del phylum Apicomplexa. Un centenar deespecies pertenecen al género Plasmodium. Cinco de ellasproducen enfermedad en seres humanos: P. falciparum, P. vi-vax, P. malariae, P. ovale y, la última descrita, P. knowlesi .

La transmisión de parásitos del género Plasmodium se

ocasiona por la picadura de la hembra del mosquito Anophe-les . Existe un pequeño porcentaje de malaria que surge de latransmisión del parásito a través de otras fuentes (postrans-fusional o congénita)3.

La transmisión depende de varios factores relacionadoscon el parásito, el vector, el huésped humano y el medio am-biente que se desarrollan a continuación.

ParásitoLa forma de malaria más frecuente y mortal es la producidapor P. falciparum. Este predomina en África, Nueva Guinea,Haití y República Dominicana. Le sigue en frecuencia P. vivax,

que es más común en América y regiones del oeste del Pací-fico. La prevalencia de ambas especies es similar en la Indiasubcontinental, el este de Asia y Oceanía. P. malariae es pococomún y se encuentra en áreas endémicas, especialmente enel África subsahariana. P. ovale también es poco común y re-lativamente inusual fuera de África. P. knowlesi , identificadorecientemente, se encuentra en zonas boscosas de Asia sudo-riental siendo su reservorio el mono4.

VectorEl mosquito Anopheles se cría en la superficie de pequeñasacumulaciones de agua dulce y la picadura suele ocurrir entreel anochecer y el amanecer. Los mosquitos más virulentos

son los de vida más longeva que crían fácilmente, pican ydescansan en las viviendas y prefieren picar a seres humanosantes que a otros animales.

Huésped humanoFactores de la inmunidad del huésped como algunos poli-morfismos genéticos y mutaciones influyen en la gravedadde la infección. Por ejemplo, existe una fuerte evidencia deque la anemia de células falciformes confiere protección con-tra P. falciparum4.

Medio ambienteLa malaria es endémica en numerosas zonas tropicales y sub-tropicales. En general, la transmisión es más intensa en lasregiones más cálidas y más cercanas al Ecuador. Es más altaen el África subsahariana y en algunas partes de Oceaníacomo Papúa Nueva Guinea. Alcanza su mayor intensidaddurante la estación lluviosa e inmediatamente después. Noocurre en zonas de gran altura, durante las estaciones másfrías en algunas zonas (a menos de 20 °C P. falciparum nopuede completar su ciclo de crecimiento), en los desiertos(excepto en los oasis) y en algunos países donde la transmi-sión se ha interrumpido con éxito a través de programas decontrol/eliminación.

Existen áreas en las que la población está expuesta conti-

nuamente y la tasa de inoculación entomológica es elevada

(TIE mayor de 10/año). Esta situación se da en gran partedel África subsahariana y partes de Oceanía. La enfermedadmás grave con elevada parasitemia afecta principalmente aniños pequeños, mientras que los adultos y los niños mayoresque ya han estado expuestos adquieren una inmunidad par-cial. En otras áreas, la tasa de inoculación fluctúa según laépoca del año, (TIE menor de 5 al año y a menudo menor de1 al año), esto hace que personas de todas las edades puedan

verse afectadas por la malaria aguda y con alto riesgo de pro-gresión a malaria grave. Las epidemias ocurren en estas zo-nas donde la tasa de inoculación asciende rápidamente debi-do a incrementos en la densidad del vector.

Los viajeros, al no haber estado previamente inmuniza-dos, están expuestos a un elevado riesgo de adquirir malariaen áreas donde es endémica.

Ciclo vital de Plasmodium spp.

El ciclo vital de Plasmodium ocurre en dos fases. La fase se-

xual tiene lugar en el mosquito Anopheles hembra. Esta ingie-re los gametocitos macho y hembra y en su interior se desa-rrollan varios miles de esporozoítos. Cuando estos maduran(aproximadamente al cabo de 7-20 días, según las especiesdel vector y del parásito y la temperatura ambiente), se intro-ducen en el huésped a través de la saliva del mosquito alrealizar la siguiente picadura para alimentarse.

En el ser humano, los esporozoítos maduros pasan deltorrente sanguíneo a los hepatocitos. Allí se forman esqui-zontes preeritrocitarios, dentro de los cuales se forman va-rios miles de merozoítos. Al cabo de aproximadamente 7-21días estos merozoítos se introducen en los eritrocitos de lossinusoides hepáticos y comienzan el ciclo asexual5,6. En las

especies P. vivax y P. ovale algunos esporozoítos permanecenen fase latente en forma de hipnozoítos unicelulares en elhígado durante meses o años. Los merozoítos se multiplicanen el interior de los glóbulos rojos con ciclos repetidos y a veces sincrónicos, pasando por fases de anillo, trofozoítos yesquizontes hemáticos. Los esquizontes intracelulares desa-rrollan nuevos merozoítos que invaden otros hematíes y unpequeño porcentaje de merozoítos se convierte en gametoci-tos que el mosquito ingerirá en otra picadura6 (fig. 1).

Patogenia

Aunque las complejas interacciones que se producen en estainfección afectan al parásito y al hospedador de forma ínti-ma, desglosaremos la patogenia en relación con las alteracio-nes que dependen fundamentalmente del hospedador y delparásito7.

Así, dependiendo de múltiples factores, el espectro de laenfermedad puede ir desde formas no complicadas hasta for-mas graves.

Factores dependientes del hospedador

Factores genéticos protectores. La frecuencia y gravedad

de la infección por Plasmodium en los seres humanos ha con-


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dicionado la selección genética que evita la infección y/oprotege contra las formas graves.

La prevalencia de la anemia de células falciformes sedebe a la supervivencia de los individuos frente a los que nola padecen, ya que confiere protección contra P. falciparum.La ausencia del antígeno Duffy en las células rojas confiereprotección contra P. vivax porque constituye el receptor eri-

trocitario para esta especie. Otras alteraciones de la hemoglobina (hemoglobinopa-tías C, S y E y talasemia), de las proteínas de membrana (ova-locitosis, eliptocitosis) y de sistemas enzimáticos (deficienciade piruvato-cinasa y de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa)confieren protección a los individuos.

Diversas alteraciones de genes de la respuesta inmunecomo polimorfismos en genes de factor de necrosis tumoral(TNF) pueden hacer que varíe la frecuencia o gravedad de lamalaria.

Inmunidad. La respuesta inmune en la fase preeritrocitariase debe principalmente a la producción de anticuerpos fren-te a proteínas de membrana del esporozoito y a la activaciónde linfocitos T citotóxicos (CD8) que destruyen los hepato-citos infectados. Otro factor importante es la producción deinterferón gamma. Frente a la fase eritrocitaria, es esencial larespuesta celular mediada por CD4, capaz de activar a losmacrófagos (para la destrucción de parásitos y de eritrocitosparasitados) y generar diversos tipos de anticuerpos dirigidosfrente a los diferentes antígenos del parásito.

Los individuos que viven en áreas endémicas desarrollancierta inmunidad parcial tras infecciones repetidas, adquie-ren un estado “semiinmune” cuya capacidad es proporcionalal grado de transmisión de cada área. La respuesta humoral

sufre un proceso de maduración con la estimulación conti-

nua de antígenos parasitarios. Este es-tado de “semiinmunidad” disminuyeen los individuos que abandonan lasáreas endémicas durante un tiempoprolongado. En cuanto a la respuestacelular, la habilidad para desarrollaruna respuesta fuerte en la que intervie-nen el TNF y el interferón gamma se

ha asociado con protección contra elevadas parasitemias.

Factores dependientes del parásito

Producción de sustancias tóxicas. Los parásitos intracelulares alteran loseritrocitos de diferentes maneras yproducen moléculas tóxicas como gl- ycosylphosphatidylinositol (GPI) porP. falciparum que involucran a eritroci-tos no infectados. Digieren hemoglo-

bina originando el pigmento hemozoí-na y deforman la membrana de loshematíes produciendo hemolisis, se-cuestro esplénico acelerado y anemia.Favorecen la glucolisis anaerobia conla consecuente transformación de glu-

cosa en ácido láctico, contribuyendo a la anemia y la acidosisláctica.

Secuestro y afectación de la microvasculatura. P. falcipa-rum tiene la capacidad de formar botones en la superficie delglóbulo rojo a partir de diferentes proteínas parasitariascomo PfEMP que se unen a diferentes receptores humanos

celulares en capilares y vénulas incluyendo células del endo-telio (ICAM-1), plaquetarios (CD36) o a condroitinsulfato(CSA) en la placenta. Este mecanismo recibe el nombre decitoadherencia y conduce a la obstrucción parcial del flujosanguíneo, la ruptura de la barrera endotelial y la inflama-ción. Además, permite a los parásitos permanecer mayortiempo en el torrente sanguíneo antes de ser fagocitados enel bazo o el hígado.

El segundo mecanismo implicado en la afectación micro- vascular mediado por plaquetas se conoce como roseteo y esla capacidad de unir hematíes infectados y no infectados me-diante la interacción entre PfEMP-1 con receptores en lasuperficie de células no infectadas como CR1 formandoagregados que obstruyen la microcirculación7.

Técnicas de evitación. Excepto los esporozoitos y los mero-zoitos durante un breve periodo de tiempo, el resto de las fasesdel ciclo biológico de Plasmodium residen en el interior de lascélulas (hepatocitos o eritrocitos), por lo que no son accesiblesa la actuación de los anticuerpos. Por otro lado, los eritrocitosno expresan antígenos de histocompatibilidad (HLA) de claseI, por tanto los hematíes parasitados escapan a la acción de loslinfocitos citotóxicos. Una forma de evitación especial es lacitoadherencia al endotelio, por lo que los hematíes parasita-dos no acceden al bazo o hígado donde serían destruidos por

las células del sistema mononuclear fagocítico.

Fase hepática

Fase hemática

Merozoitos Anillo

Trofozoito

Esquizonte

Esporozoito

Nueva infecciónHipnozoito

Fig. 1. Ciclo biológico de la malaria.


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P. falciparum utiliza otros mecanismos para eludir la res-puesta inmune del huésped como favorecer las respuestas T-independientes sobre las T-dependientes mucho más efi-cientes, técnicas de conmutación genética que impiden laprotección ante una reinfección y tácticas de interferenciacon el sistema inmune del hospedador.

Se añade a su elevada virulencia la capacidad de invadirdiferentes poblaciones de glóbulos rojos, tanto jóvenes como

maduros, lo que origina parasitemias mayores y, por tanto,una mayor destrucción de hematíes. A diferencia de P. falci-

parum, P. vivax y P. ovale sólo invaden eritrocitos inmaduros(reticulocitos) que únicamente suponen un 1-2 % de glóbu-los rojos circulantes. La infección por P. malariae puede per-sisitir durante décadas en el hospedador.

Formas gravesSe produce una alteración de la respuesta inflamatoria que junto con la acción directa de las toxinas parasitarias es laresponsable de las manifestaciones de la malaria grave. Laanemia intensa se favorece por la activación de citoquinas

proinflamatorias, incluido el TNF que suprime la hematopo- yesis. En las alteraciones del sistema nervioso central influyen principalmente la l iberación de TNF alfa, óxido nítrico y ácido quinolínico. Se induce la acidosis metabólica por diversos mecanismos de hipoxia y se activan mediadores infla-matorios que contribuyen a la activación de la coagulación yconsumo acelerado de plaquetas.

Manifestaciones clínicas

Desglosaremos las manifestaciones clínicas en los siguientesapartados: características clínicas comunes a las diferentes

formas de malaria, características diferenciales atendiendo alpatrón epidemiológico, según Plasmodium responsable y cri-terios de gravedad.

Características clínicas comunes Tras la picadura de la hembra del mosquito Anopheles , losindividuos permanecen asintomáticos hasta que el parásitoalcanza la fase eritrocitaria del ciclo. El periodo de incuba-ción depende de la especie (de 8 a 25 días P. falciparum, de 10a 30 días P. vivax, de 10 a 20 días P. ovale y de 15 a 35 díasP. malariae). Los accesos de fiebre y los demás síntomas coin-ciden con el momento de la liberación de merozoítos de loshematíes infectados.

Al inicio, los síntomas pueden ser inespecíficos y consis-ten en fiebre, malestar, debilidad, sudación, fatiga, tos, sínto-mas gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, dolor ab-dominal, diarrea), cefalea, artralgias y mialgias8.

Los síntomas y signos comunes en todas las especies sonla fiebre, la anemia, la esplenomegalia y la ictericia 9.

Acceso palúdico típicoSe caracteriza por tres fases que se desarrollan en unas horas:la fase fría con escalofríos o tiritona, la fase caliente con fie-bre alta y la fase húmeda en la que el cuadro se resuelve conuna importante sudación, volviendo la temperatura a valores

normales. Los primeros accesos tienen un ritmo irregular

que posteriormente continúa siendo variable en la malariapor P. falciparum pero que en los demás adquiere un patrónregular: cada 2 días (fiebre terciana) P. vivax y P. ovale, cada 3días (fiebre cuartana) P. malariae. Un aspecto que se debedestacar es que aunque la fiebre es característica en la malariasu ausencia no la descarta.

Anemia

Se produce por dos mecanismos, la hemolisis de los eritroci-tos infectados y la disminución de la eritropoyesis. Es típicaen niños de zonas endémicas donde se ve favorecida porotros factores (déficit de hierro, malnutrición o infeccionespor parásitos intestinales).

EsplenomegaliaSe desarrolla progresivamente, siendo especialmente fre-cuente en áreas endémicas tras episodios repetidos de mala-ria. La esplenomegalia malárica hiperreactiva es una compli-cación de la malaria crónica con ausencia de parasitemia,caracterizada por dolor en hipocondrio izquierdo, ascitis y

edemas en los miembros inferiores, hiperglammaglobuline-mia, IgM policlonal y presencia de anticuerpos frente a Plas-modium.

IctericiaLa ictericia, habitualmente moderada, puede aparecer en to-dos los tipos de malaria. En la malaria producida por P. falci-

parum la ictericia puede ser intensa debido a la combinaciónde hemolisis y alteración hepática.

Características diferenciales según el patrón epidemiológicoLa clínica es diferente en áreas endémicas o no endémi-cas. La malaria de área endémica afecta fundamentalmente a

niños, puede manifestarse sin fiebre y la esplenomegalia esfrecuente. La malaria de áreas no endémicas predomina enadultos, suele dar un cuadro clínico febril típico pero tam-bién puede comenzar con manifestaciones atípicas como laclínica respiratoria o la diarrea.

Características diferenciales según la especie Tanto P. vivax como P. ovale pueden producir recidivas debi-do a que generan hipnozoítos que permanecen en estado delatencia en el hígado durante meses o años10.

P. falciparum y P. malariae dan lugar a recrudescencias porpersistencia del parásito en la sangre. En el caso de P. mala-riae puede perdurar durante más de 40 años tras la exposi-ción inicial.

La infección crónica en niños por P. malariae se asocia asíndrome nefrótico por depósito de inmunocomplejos.

P. vivax puede producir complicaciones graves como dis-trés respiratorio agudo u otras manifestaciones similares a lasproducidas por P. falciparum o un cuadro de shock hipovolé-mico por rotura esplénica.

Se han descrito casos por P. knowlesi asociado a manifes-taciones clínicas graves y elevada parasitemia en áreas delsureste de Asia que al microscopio es indistinguible de P. ma-lariae. Este puede producir manifestaciones graves talescomo hipoglucemia, disfunción hepática y renal y distrés

respiratorio.


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Alteraciones de laboratorioLa parasitemia normalmente es inferior a 5.000 parásitos/mi-crol o menos de 0,1 % de glóbulos rojos infectados. Puede verse además de la anemia, trombocitopenia, elevación levede transaminasas, coagulopatía y elevación de urea y creati-nina.

Malaria grave o complicada

La malaria puede evolucionar hacia una forma grave con pa-rasitemia mayor de 100.000 parásitos/microl o más de 5-10 %de glóbulos rojos parasitados. A su vez, puede complicarsecon un proceso asociado que conlleva a una evolución fatalcomo, por ejemplo, infecciones concomitantes, perforaciónintestinal o rotura de bazo. Un dato relevante para la sospe-cha de malaria complicada es la presencia de leucocitosis queno es habitual en la malaria no complicada. Las manifestacio-nes de malaria complicada o grave comportan un mal pro-nóstico. Estos pacientes deben recibir un tratamiento deforma temprana. Sin tratamiento la mortalidad de la malariagrave puede alcanzar el 100 % y con tratamiento hasta el 20 %.

En la tabla 1 se exponen los criterios de malaria grave.Criterios de gravedad. La malaria grave depende del tipode infección protozoaria y/o de la respuesta inflamatoria a lamisma. Los agentes causales son, por orden de frecuencia,P. falciparum, P. vivax y P. knowlesi .

Las manifestaciones clínicas principales incluyen10-16 lasenumeradas a continuación.

Malaria cerebral. Consiste en una encefalopatía que cursacon alteraciones del comportamiento, disminución del nivelde conciencia y convulsiones que puede evolucionar rápida-mente hacia coma y muerte. Se pueden observar hemorra-

gias retinianas en el 30-40 % de los casos. Entre los supervi- vientes son comunes las secuelas neurológicas comoalteraciones del movimiento y del habla, sordera o ceguera.La etiopatogenia no está clara pero tiene un papel importan-te la citoadherencia de los hematíes infectados al endoteliode vasos cerebrales.

Anemia grave. Se debe a varios mecanismos entre los queestán la hemolisis de eritrocitos infectados, el aumento delsecuestro esplénico y la disminución de eritropoyesis. El fe-nómeno conocido como blackwater fever es la orina muy os-cura después de los ataques febriles como consecuencia de lahemoglobinuria secundaria a hemolisis.

Síndrome de distrés respiratorio agudo. Probablemente de-

bido a la acción de citoquinas o al secuestro de células para-sitadas en los vasos pulmonares. Puede agravarse por unainadecuada fluidoterapia.

Acidosis . Secundaria a diversos mecanismos de hipoxia tisu-lar y producción de lactato.

Hipoglucemia. Favorecida por la disminución de la gluco-neogénesis hepática y un incremento del consumo de glu-cosa en los tejidos. Además, el tratamiento con quinina puedeproducir hiperinsulinemia.

Afectación renal y disfunción hepática. Puede haber ictericiaintensa secundaria a daño hepático y hemolisis.

Trombocitopenia y coagulopatía. Puede derivar en sangrado y coagulación intravascular diseminada.

Diagnóstico

En la malaria, los métodos diagnósticos deben establecer lapresencia o ausencia de infección, determinar la especie dePlasmodium y cuantificar la parasitemia.

El tratamiento no debe iniciarse con un diagnóstico de

presunción, salvo cuando se den circunstancias como sospe-cha clínica alta, enfermedad grave o imposibilidad de obte-ner un diagnóstico de confirmación rápido.

Los individuos que han adquirido una inmunidad parcialdebido a exposiciones repetidas en áreas endémicas puedentener parasitemias asintomáticas. No existe un método diag-nóstico para discernir si un paciente tiene una malaria u otraenfermedad junto a parasitemia de Plasmodium. En cualquiercaso, un paciente sintomático con parasitemia positiva deberecibir tratamiento con antimaláricos.

Los métodos de diagnóstico actuales incluyen: examenal microscopio de muestras de sangre (gota gruesa y frotisfino), test de diagnóstico rápido (RDT), técnicas serológicas y moleculares (reacción en cadena de polimerasa [PCR])17 (tabla 2).

TABLA 1

Criterios de malaria grave

Clínicos

Debilidad generalizada que le impide andar o sentarse sin ayuda

Puntaje en la escala de Glasgow < 11/15

> 2 crisis epilépticas en 24 hPaO2 < 60 mm Hg (FiO2 21%) y/o frecuencia respiratoria > 32 rpm

Presión arterial sistólica < 70 mm Hg a pesar de adecuada reposición de volumen

Sangrado espontáneo

Ictericia o valores de bilirrubina > 2,5 mg/dl

Laboratorio

Hipoglucemia< 40 mg/dl

Acidemia o acidosis con pH < 7,35 o bicarbonato < 15 mmol/l

Hiperlactacidemia > 5 mmol/l

Insuficiencia renal: creatinina sérica > 3 mg/dl

Anemia grave con Hb < 5 g/dl

Parasitológico

Hiperparasitemia> 2 % en personas no inmunes y > 5% en semiinmunes

TABLA 2

Métodos diagnósticos

Microscopio óptico

Gota gruesa

Extendido en capa fina

Test de diagnóstico rápido (RDT)

Determinaciones serológicas

Técnicas moleculares


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Examen al microscopioLa gota gruesa es la técnica de referencia para determinar laparasitemia. Detecta densidades de hasta 5-20 parásitos/mi-crolitro (0,0001 %). Permite analizar una mayor cantidad desangre, facilitando la detección de parasitemias bajas y unahorro de tiempo en el examen, aunque al romperse los eri-trocitos resulta difícil la identificación de especie. La gotagruesa es una técnica que requiere microscopistas expertos.

En los países avanzados, la microscopía experta solo está dis-ponible en centros que atienden con frecuencia infeccionesimportadas.

La extensión fina permite identificar la especie del pará-sito, pero es una técnica 30 veces menos sensible que la gotagruesa y no debe emplearse de forma aislada en el diagnósti-co de la malaria. Consiste en una única capa de leucocitos yhematíes. Permite visualizar bien los hematíes parasitados y los plasmodios en sus diferentes fases de crecimiento.

Una vez hecho el diagnóstico e iniciado el tratamiento,se deben hacer frotis seriados para evaluar la respuesta para-sitológica. Un examen de gota de sangre con resultado ne-

gativo hace poco probable el diagnóstico de malaria. Sinembargo, en individuos no inmunes que pueden estar sinto-máticos con muy baja parasitemia, la densidad inicial puedeser indetectable, por lo que debe repetir el examen cada 12-24 horas. Si en tres determinaciones el resultado es negativo,se puede descartar el diagnóstico18.

Test de diagnóstico rápidoEstas técnicas pueden determinar si el paciente está infecta-do o no y no requieren laboratorio ni personal especializado.Sin embargo, no sirven para confirmar todas las especies ocuantificar la parasitemia. Su precisión y facilidad de uso lasconvierte en importantes métodos de diagnóstico en áreas

endémicas de recursos limitados19,20.Los RDT detectan antígenos específicos (proteínas) queproducen los plasmodios y están presentes en la sangre deindividuos infectados o de los individuos infectados que reci-bieron tratamiento en las 4 semanas previas. Algunos RDTdetectan solo un antígeno de P. falciparum y otros detectantambién un antígeno panmalárico común a todas las espe-cies. Son técnicas inmunocromatográficas sencillas en lasque se utiliza una tira de nitrocelulosa que incorpora bandasde anticuerpos monoclonales específicos para la detección deantígenos del parásito.

Los RDT se dividen básicamente en dos grupos según elantígeno principal detectado.

Detección de proteína-2 rica en histidina. La proteína-2rica en histidina (HRP-2) se secreta por P. falciparum a lasangre. Algunos kits detectan además otro antígeno, aldolasa,una enzima producida por todos los plasmodios.

Detección de la lactatodeshidrogenasa común a las cua-tro especies de Plasmodium. Los RDT distinguen P . falci-

parum del resto de las especies, pero no pueden diferenciarentre P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. knowlesi . Los RDTbasados en la detección de HRP-2 son más sensibles y especí-ficos para el diagnóstico de P . falciparum, 90-92 % y 96-98 %,

respectivamente, que los basados en la LDH.

Debido al secuestro placentario de los parásitos, en eldiagnóstico de la malaria en gestantes los RDT que detectanHRP-2 son más sensibles que la microscopía.

Test serológicosSe trata de una técnica que presenta una baja sensibilidadpara el diagnóstico de malaria. Se utiliza en determinadoscasos en los que la microscopía es negativa por la toma demedicación o en los bancos de sangre. La técnica habitual esuna inmunofluorescencia. Más recientemente se ha introdu-cido un enzimoinmunoensayo.

Técnicas molecularesLa PCR es la técnica más sensible y específica. Necesitalaboratorios de referencia y no es suficientemente rápidacomo método diagnóstico de rutina. Permite incluso la de-tección de 3-4 parásitos/ μl (parasitemias de 0,0005 a 0,0015%), la determinación de infecciones mixtas y el ser una téc-nica potencialmente cuantitativa permite controlar la efica-cia del tratamiento, detectando las resistencias a los antipa-

lúdicos.

Tratamiento

El tratamiento de la malaria depende de tres factores funda-mentales: la especie de Plasmodium, la situación clínica delpaciente y la susceptibilidad farmacológica del parásito. Ade-más, hay que considerar la disponibilidad de los fármacos encada país21,22. Los fármacos antimaláricos disponibles en Es-paña se describen en la tabla 3.

Consideraciones según la especie

Los casos de malaria por P. falciparum, P. knowlesi y P. vivax pueden evolucionar a enfermedad grave rápidamente (enmenos de 24 horas), por lo que es primordial un tratamientoinmediato con antimaláricos eficaces.

En las infecciones por P . vivax y P . ovale debe realizarseel tratamiento de las formas hepáticas quiescentes para evitarlas recaídas.

Si no es posible averiguar la especie, debemos asumir ini-cialmente una infección por P. falciparum y tratarlo como tal y, posteriormente, realizar un tratamiento contra los hipno-zoitos como si se tratase de una infección por P . vivax oP . ovale.

Resistencia a los antimaláricosSe han descrito resistencias para P. falciparum con todos losantimaláricos, incluidos los derivados de las artemisininas(TCA). Existen regiones de sensibilidad a cloroquina en América Central, por lo que algunas guías recomiendan untratamiento con cloroquina en el caso de que se pueda pre-decir con certeza una infección por P. falciparum sensible acloroquina. Se han descrito resistencias, además, para P. vivax y P. malariae.

Los mecanismos de lucha contra la resistencia se basanactualmente en el uso de tratamiento combinado con TCA y

el uso de antimaláricos de eliminación lenta.


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Tratamiento de la malaria no grave por P. falciparum o especie no identificadaEl tratamiento de la malaria no grave debe hacerse con tera-pias combinadas y deben evitarse las combinaciones que nolleven derivados de la artemisinina (tabla 4).

Tratamiento combinado con derivados de artemisinina. Las combinaciones en las que al menos uno de sus compo-nentes es artemisinina o uno de sus derivados (artesunato,artemeter, dihidroartemisinina) permiten una eliminaciónrápida de la parasitemia (de hasta 100 a 1.000 veces por cicloasexuado). Como son fármacos de eliminación rápida, se ne-cesita un tratamiento de al menos 7 días si se combinan conotro antimalárico de eliminación rápida (tetraciclinas, clin-damicina). Se puede dar un ciclo de 3 días (lo que sería pre-ferible para disminuir la resistencia) si se administra juntocon otro fármaco de eliminación lenta que sea eficaz paraacabar con todos los parásitos infectantes. Además, como se

ha dicho anteriormente, la combinación les confiere protec-

ción contra la resistencia. Se prefieren las combinacionescomercializadas fijas para asegurar la adherencia al trata-miento.

Otra ventaja de la artemisinina, desde el punto de vista dela salud pública, es su capacidad para reducir la carga de ga-metocitos y, por tanto, la transmisibilidad de la malaria 23-28.

Opciones de tratamiento. El tratamiento de primera líneapara la malaria por P. falciparum no grave es el tratamientocombinado con TCA que sean de reconocida eficacia y dis-ponibilidad en el país o región.

Las opciones de TCA recomendadas actualmente para eltratamiento de la malaria no grave por P. falciparum son: ar-temeter más lumefantrina, artesunato más amodiaquina; ar-tesunato más mefloquina; artesunato más sulfadoxina-piri-metamina; dihidroartemisinina más piperaquina. Todas estascombinaciones se pueden dar durante un mínimo de 3 días.

El tratamiento de segunda línea incluye: a) artesunato

junto a tetraciclina o doxiciclina o clindamicina, durante 7

TABLA 3

Fármacos antipalúdicos disponibles en España a fecha de 1 de septiembre de 2013

Principio activo Nombre comercial Presentación Disponibilidad en España

Cloroquina Dolquine® Comp. 200 mg de hidroxicloroquina sulfato (155mg cloroquina base)

Incluidos en SNS

Resochin® Comp. 250 mg de difosfato de cloroquina (155mg cloroquina base)

Quinina Sulfato de quinina (fórmula magistral) Caps. sulfato de quinina 325 mg (fórmulamagistral)

Incluidos en SNS (salvo fórmula magistral, elresto disponible como medicación extranjera)

Quinina sulfato tablets® 300 mg Comp. sulfato de quinina 300 mg

Quinimax® Amp. gluconato de quinina solución inyectable250 mg (iv o im)

Sulfadoxina-pirimetamina Fansidar® Comp. 500 mg de sulfadoxina + 25 mgpirimetamina

Incluido en SNS. Disponible como medicaciónextranjera

Ampollas 500 mg sulfadoxina + 25 mgpirimetamina (im)

Mefloquina Lariam® Comp. 250 mg de mefloquina clorhidrato Incluido en SNS. Disponible como medicaciónextranjera

Artémeter + lumefantrina Riamet® Comp. 20 mg artémeter + 120 mg lumefantrina Incluido en SNS. Disponible como medicaciónextranjera

Artesunato Artesun 60 mg® Amp. 60 mg de artesunato (vía im o iv) Incluido en SNS. Disponible como medicaciónextranjera

Piperaquina + d ihidroartemisina Eurartesim® Comp. 40 mg piperaquina + 320 mgDihidroartemisina

Incluido en SNS

Artesunato + amodiaquina Artesun-Plus® Comp. 25 mg artesunato + 67,5 mg amodiaquina Incluido en SNS. Disponible como medicaciónextranjera

Primaquina Primaquine phosphate® Comp. con 7,5 mg (difosfato de primaquina) Incluido en SNS. Disponible como medicaciónextranjera

Atovacuona Malarone® (combinación con atovacuona) Comp. 250 mg atovacuona + 100 mg proguanil(adultos)

Incluido en SNS

Comp. 62,5 mg atovacuona + 25 proguanil(pediátrico)

Proguanil Paludrine® Comp. 100 mg como proguanil hidrocloridrato Incluidos en SNS. Disponibles Paludrine® ySavarine® como medicación extranjera

Savarine® (combinación con cloroquina) Comp. 200 mg proguanil + 100 mg de cloroquina

Tetraciclinas Comp. de 250 mg (tetraciclina clorhidrato) Incluido en SNS

Doxiciclina Varias marcas comerciales Cápsulas, grageas y comprimidos de 100 mgCapsulas de 50 mg

Incluido en SNS

Amp. 100 mg (iv)

Susp. oral 10 mg/ml

Clindamicina Varias marcas comerciales Cápsulas com 150 mg y 300 mg Incluido en SNS

Amp. 300 mg, 600 mg (iv)

Amp.: ampollas; comp.: comprimidos; im: intramuscular; iv: intravenosa; SNS: Sistema Nacional de Salud.Modificada de Guía SEMTSI (Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud Internacional) 2013.


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días y b) quinina junto a tetraciclina o doxiciclina o clindam-cina, durante 7 días.

Malaria importadaEn áreas donde la malaria no es endémica, como en nuestropaís, los antimaláricos pueden no estar registrados o no estardisponibles. Por otro lado, la prevención de la transmisión yla aparición de resistencias son irrelevantes. Por la tanto,puede darse una monoterapia eficaz29-31.

Si el viajero ha tomado profilaxis no se debe dar el mismofármaco como tratamiento. Otras consideraciones sobre los viajeros se exponen en el apartado correspondiente.

Las nuevas guías de la SEMTSI recomiendan como tra-tamiento de primera elección en el momento actual el uso dedihidroartemisina-piperaquina (Eurartesim®) o atovacuona-proguanil (Malarone®), en base a su eficacia y disponibilidaden el mercado español. Artemeter-lumefantrina (Coartem®,Riamet ®) no está comercializado en España (tabla 3).

Tratamiento de la malaria por P. vivax y P. ovale El tratamiento con cloroquina y, como alternativa, hidroxi-cloroquina es eficaz para el tratamiento de ambas especies,aunque se han descrito resistencias a P. vivax prevalentes enregiones de Indonesia, Papúa Nueva Guinea o Perú. En es-tos casos, o si existen dudas acerca de su sensibilidad, se de-ben usar los TCA con las mismas recomendaciones que paraP. falciparum (tabla 4).

Cura radical de P. vivax y P. ovale. Para evitar las recaídasse deben eliminar los hipnozoítos (formas hepáticas quies-centes) administrando primaquina durante 14 días. La defi-ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa que confierecierta protección contra la malaria puede favorecer la hemo-lisis durante el tratamiento con primaquina. Por lo tanto, se

recomienda espaciar la dosis en casos de déficit leve-mode-

rado y está contraindicada en los casos de déficit grave. Enestos casos, se deben tratar las recaídas con los fármacos in-dicados, incluido el primero que se ha utilizado. La prima-quina también está contraindicada en embarazadas y no serecomienda en niños menores de 4 años de edad.

Tratamiento de la malaria graveLa malaria con criterios de gravedad es una urgencia médica.Los pacientes que se presenten con una o más de las caracte-

rísticas que se describen en la tabla 1 deben recibir trata-miento lo antes posible con un antimalárico intravenoso (orectal) eficaz durante al menos 24 horas (tabla 5).

El tratamiento de elección es el artesunato intravenoso.No se dispone de él en todos los centros hospitalarios y sedebe pedir como medicación extranjera, lo que en ocasionespuede retrasar el inicio del tratamiento. La alternativa es laquinina intravenosa asociada con doxicilina o clindamicina(esta última de elección en niños y embarazadas). La quininase debe diluir en suero glucosado por el riesgo asociado dehipoglucemia y se debe administrar lentamente y con vigi-lancia electrocardiográfica.

Cuando el paciente tolere la vía oral, suspender la admi-nistración de artesunato por vía intravenosa en monoterapia y completar un ciclo de tratamiento con TCA similar a lasrecomendaciones en la malaria no grave, evitar los regímenesque contienen mefloquina en pacientes que clínicamente tu- vieron alteración del nivel de conciencia. Se recomienda rea-lizar un tratamiento intravenoso al menos durante 24 horas,independientemente de la disponibilidad de la vía oral.

Si no se dispone de medicación para realizar un trata-miento adecuado y el paciente tiene que ser derivado a otrocentro, se debe administrar una dosis de artesunato rectal oquinina, artesunato o artemeter intramuscular previo a la de-rivación.

TABLA 4

Actitud terapéutica ante la malaria sin criterios de gravedad

Malaria por P. falciparum sin criterios de gravedad

Población Línea Fármaco y dosis Comentarios

Adultos Primera línea Dihidroartemisinina–piperaquina (Eurartesim® 40 mg/320 mg)3 comp./día x 3 días (total 9 comp.)

Tomar en ayunas

Atovacuona-proguanil (Malarone® 250 mg/100 mg)4 comp./día x 3 días (total 12 comp.)

Tomar con comida rica en grasa

Arteméter–lumefantrina (Riamet® o Coartem® 20 mg/120 mg)4 comp. + 4 comp. a las 8 h + 4 comp./12 h x 2 días más (total24 comp.)

Tomar con comida rica en grasa. No comercializado enEspaña. Único de este grupo apto para embarazadas en2.o-3.o trimestre

Segunda línea Sulfato de quinina 10 mg (sal)/kg/8 h. Cápsula de sulfato dequinina fórmula magistral con 300 mg de sal: 2 comp./8 h+ doxiciclina 100 mg/12 h x 7 días (total 56 comp.)

Tomar con comida, un vaso grande de agua (200 ml) y sin tumbarse al menos en una hora Elevado perfil de efectosadversos. Tratamiento prolongado (7 días)

Malaria por P. vivax , P. ovale o P. malariae sin criterios de gravedad

Adultos Primera línea Cloroquina oral (Resochin® 155 mg base) 4 comp. + 2 comp. alas 6, 24 y 48 h (4+2+2+2 = 10 comp.)

Tomar con comida

Si P. vivax : añadir siempre primaquina (Primaquine® 7,5 mgbase) 30 mg base = 4 comp./d x 2 semanas

P. vivax resistente a cloroquina: Indonesia, Papua NuevaGuinea y Sudeste Asiático. Menos frecuente en algunaszonas de Etiopía, Madagascar, Centroamérica y Sudaméricadonde es razonable usar cloroquina inicialmente. El resto seconsidera sensible a cloroquina

Si P. ovale : añadir siempre primaquina (Primaquine® 7,5 mgbase) 15 mg base = 2 comp/día x 2 semanas

En caso de P. vivax adquirido en zonas de P. vivax resistentea la cloroquina se tratará como P. fal ciparum

Comp.: comprimidos.Modificada de Guía SEMTSI (Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud Internacional) 2013.


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Tratamiento de soporte. Los pacientes con malaria gravedeben ser ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos y se deben vigilar las constantes vitales, el estado de hidrata-ción, la diuresis y la glucemia.

Reposición de líquidos. Difiere del manejo de una sepsis bac-teriana. Se debe realizar cuidadosamente y de forma indivi-dual según el grado de deshidratación, midiendo la presión venosa central, si es posible, porque con facilidad se puededesencadenar o empeorar un edema pulmonar y, por el con-trario, la infrahidratación puede empeorar la situación dechoque y, por tanto, la acidosis y la insuficiencia renal.

Transfusión de hemoderivados. Se debe valorar individual-mente, no existe un criterio unificado de cuándo transfundir.

Uso concomitante de antibióticos. Se recomienda el trata-miento con antibióticos de amplio espectro hasta que se des-carte una infección bacteriana, ya que es frecuente su asocia-ción con la malaria grave.

Anticonvulsivantes. El manejo de las crisis convulsivas en la ma-laria cerebral debe hacerse con benzodiacepinas intravenosas.

No se recomienda administrar heparina, prostaciclina,desferoxamina, pentoxifilina, dextrano de bajo peso molecu-lar, urea, corticoides en dosis altas, ácido acetilsalicílico, an-ticuerpos anti-TNF-alfa, ciclosporinas, dicloroacetato, adre-nalina ni suero hiperinmune. La exanguinotransfusión no serecomienda en la actualidad porque no existe una evidencia

clara sobre su eficacia32,33

.

Prevención de la malaria en el viajero

La fiebre en viajeros a la vuelta del trópico no es algo anec-dótico y en la mayoría de los casos se trata de malaria. En losdiferentes trabajos publicados se describen miles de casos.De los casos registrados globalmente, la especie más implica-da era P. falciparum. Las personas afectadas mayoritariamenteeran inmigrantes que viajaban para visitar a sus familiares y

amigos (VRF) seguidos de turistas que viajaban al África sub-sahariana. La mayoría no había realizado profilaxis o la habíarealizado de forma inadecuada.

Antes de viajar se debe conocer la presencia de malaria,la sensibilidad de los parásitos a los antipalúdicos en el paísde destino y saber que el riesgo de contraer malaria puede serdiferente en las distintas áreas dentro de un mismo país. Los viajeros deben ser conscientes del riesgo, los síntomas y lagravedad de la enfermedad y buscar atención médica si apa-rece fiebre durante o después del viaje. Un error fatal es con-fundir los síntomas con una gripe.

La prevención de la malaria consiste en dos estrategias:

evitar la transmisión mediante el uso de repelentes y mosqui-teras y evitar la enfermedad mediante la quimioprofilaxis, enespecial las formas graves por P. falciparum34-36.

Repelentes y mosquiterasPara prevenir la picadura del mosquito se deben disminuirlas zonas de piel desnuda con prendas de manga larga y pan-talón largo y usar repelente en las zonas expuestas e inclusose recomienda encima de la ropa. El repelente debe conteneruna sustancia activa como N-dietil-meta-toluamida (DEET).Otra medida de protección son las mosquiteras que debentener una malla fina de 1,5 mm como máximo.

QuimioprofilaxisLa elección del fármaco depende de factores individuales yde la sensibilidad del parásito dependiendo de la zona a laque se viaje. A grandes rasgos, en zonas donde existe sensibi-lidad a cloroquina este será el fármaco de elección, y parazonas de resistencia a cloroquina existen 3 fármacos: meflo-quina, doxiciclina y atovaquona/proguanil (fig. 2).

El tipo de acción de los fármacos incluye 3 aspectos fun-damentales: profilaxis supresiva (esquizonticida hemático),profilaxis causal (esquizonticida hepático) y profilaxis termi-nal (hipnozoiticida). Todos los fármacos mencionados tienencapacidad supresiva con excepción de cloroquina en las espe-cies resistentes. Por lo que respecta a la profilaxis causal, elúnico fármaco activo es atovacuona/proguanil, lo que permi-te limitar la profilaxis a una semana tras el regreso. Por últi-mo, ninguno de ellos posee eficacia hipnozoiticida, por loque se debe realizar una profilaxis terminal con primaquinapara destruir las formas hepáticas de P. vivax y P. ovale enaquellos viajeros con estancias prolongadas en zonas de elevada endemicidad para estas especies.

Atovaquona/proguanil es el fármaco mejor tolerado,siendo sus principales efectos secundarios la cefalea y el do-lor abdominal. Está contraindicado en casos de insuficien-cia renal (Clcr < 30 ml/min). Cloroquina presenta un mayor número de efectos secundarios, uno de los más

característicos es el prurito y puede producir toxicidad re-

TABLA 5

Actitud terapéutica ante la malaria con criterios de gravedad

Tratamiento farmacológico inmediato

Primera elección: artesunato endovenoso 2,4 mg/kg por vía intravenosa y repetirdosis a las 12 y 24 horas y cada 24 horas si es necesario hasta que se pueda iniciar el tratamiento oral

Contraindicación de uso de artesunato: quinina 20 mg/kg dosis inicial a pasar ensuero glucosado en 4 horas (dosis inicial de 10 mg/kg si contraindicación), seguidode 10 mg/kg cada 8 horas durante 7 días o hasta el inicio del tratamiento oral. Sedebe asociar doxiciclina 100 mg/12 horas o clindamicina 10 mg/kg/12 horas si

doxiciclina está contraindicada (mujeres embarazadas y niños)Hipertermia, hipotensión, hipovolemia

Se debe controlar la hipertermia y la hipotensión. Especial cuidado con el aporte delíquidos ya que los pacientes son susceptibles de edema pulmonar por sobrecarga.Se puede introducir catéter para medir presión venosa central, aunque la fiabilidadno es del 100 % para la detección de la sobrecarga hídrica

Hipoglucemia

Causa frecuente de complicaciones, en ocasiones simulando malaria cerebral.Monitorización cada 4 horas. Embarazadas especialmente sensibles

Transfusión sanguínea

En general, indicada si Hb < 70 g/l o inestabilidad hemodinámica

Anticonvulsivantes

Benzodiacepinas o fenitoína para el control de las convulsiones secundarias

Antibiótico de amplio espectro

Administrar en caso de malaria grave (excluyendo hiperparasitemia) o ante sospechade infección bacteriana concomitante

Eritrocitoaféresis

Controvertida. Algunos centros la realizan en casos de malaria con hiperparasitemia(> 10 %) y afectación de órgano diana

Modificada de Guía SEMTSI (Sociedad Española de Medicina Tropical y SaludInternacional) 2013.


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tiniana (que requiere de una dosisacumulada de 100 mg). Doxiciclina esun fármaco muy eficaz en la preven-ción de la malaria (y otras enfermeda-des del viajero como rickettsiosis, lep-tospirosis y diarrea del viajero),aunque de uso limitado por sus efec-tos secundarios. Puede producir alte-

raciones gastrointestinales, fototoxici-dad y candidiasis oral y vaginal y estácontraindicada en casos de insuficien-cia hepática. Mefloquina es probable-mente el antimalárico peor tolerado.Los principales efectos secundariosson las alteraciones neurológicas/psi-quiátricas (habitualmente leves comomareo, insomnio, pesadillas, etc.) y enmenor medida las arritmias ventricu-lares. Para minimizar sus efectos se hallegado a un consenso: no administrar

el fármaco a personas con historia deansiedad o depresión, epilepsia ni al-teración de la conducción cardiaca y,si es posible, iniciar la quimioprofi-laxis 3 semanas antes del viaje por sifuera necesario cambiar el fármaco, yaque los síntomas habitualmente apa-recen al inicio del tratamiento.

La dosificación puede ser diaria (atovacuona-proguanil ydoxiciclina) o semanal (mefloquina y cloroquina). Los de ad-ministración semanal deben tomarse una semana antes del viaje y los de administración diaria el día previo. Atovacuona/ proguanil debe mantenerse una semana después del viaje y

los demás durante un mes (fig. 3).La elección del fármaco específico va a depender de lasensibilidad del parásito y del tiempo de estancia. En viajesde corta estancia a zonas de Plasmodium spp. sensible a clo-roquina, este es el fármaco de elección y como alternativamefloquina. En las zonas donde el parásito es resistente amefloquina, el tratamiento de elección es atovacuona-pro-guanil o doxiciclina. Para el viajero de larga estancia (supe-rior a 6 meses) existen 3 opciones: quimioprofilaxis continuaque es la más adecuada en áreas de elevado riesgo, quimio-profilaxis estacional que limita el uso del fármaco en zonasdonde la malaria es claramente estacional y autotratamientoque consiste en la administración del fármaco en presenciade sintomatología sugerente, si no es posible una evaluaciónmédica en menos de 24 horas.

Babesiosis

Introducción

La babesiosis es una zoonosis producida por un protozoo delgénero Babesia, transmitida por la picadura de un vector in- vertebrado (garrapata) desde un reservorio vertebrado que

invade y lisa los glóbulos rojos del huésped. También se pue-

de adquirir mediante transfusión de sangre y de forma peri-natal o transplacentaria. La gravedad del cuadro depende dela cantidad de protozoos inoculados, así como del estadoinmunitario del huésped.

El primer caso bien documentado de babesiosis en seres

humanos fue observado por Skrabalo y Deanovic en 1957, setrataba de un pastor de 33 años esplenectomizado que habíaestado pastoreando el ganado en unos pastos infestados porgarrapatas cerca de Zagreb en Croacia. La infestación fuefulminante y mortal. El agente causante fue Babesia diver-

gens 37.

No necesaria quimioprofilaxis

Sensible a cloroquina

Resistente a cloroquina

Resistente a cloroquina y meoquina

Fig. 2. Distribución de la malaria.

Mefloquina

Atovacuona-proguanil

Doxiciclina

Cloroquina

Fig. 3. Esquema de las principales pautas de quimioprofilaxis. Esquemade dosificación de quimioprofilaxis antimalárica. Los rectángulos gran-des corresponden a una semana y los pequeños a un día. En color rojo seindica el periodo del viaje y en color azul la duración de la profilaxisprevia y posterior. La dosis habitual de mefloquina es de 250 mg (1 com-primido) a la semana. La dosis de doxiciclina es de 100 mg (1 comprimi-do) al día. La dosis de atovaquona/proguanil es de 1 comprimido (250 mgde atovaquona/100 mg de proguanil) al día. La dosis de cloroquina (base)es de 2 comprimidos de 150 mg (base) por semana en un peso inferior a70 kg y 3 comprimidos de 150 mg (base) en un peso superior de 70 kg).Todos los fármacos deben administrarse con comida.


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Agentes patógenos

Las babesias son parásitos protozoos que pertenecen al phylum Apicomplexa, clase Aconoidasida, orden Piroplasmidora yfamilia Baesiidae.

Las babesias se han clasificado tradicionalmente en dosgrupos dependiendo de su tamaño: las formas pequeñas (diá-metro de 1-3 microm): B. microti, B. duncani y B. conradae; y

las formas grandes (diámetros de 3-5 microm): B. bovis,B. canis y B. adocoilei 37.

En Europa Ixodes ricinus (garrapata común) se considerael principal vector de transmisión al hombre de B. divergens (desde el ganado), B. venatorum (desde el corzo) y B. microti .En el noroeste de Estados Unidos el principal vector es Ixo-des scapularis que transmite B. microti desde los ciervos y ra-tones de patas blancas.

I. scapularis también actúa como vector para Borreliaburgdorferi y Anaplasma phagocytophilum (organismos etioló-gicos para enfermedad de Lyme y anaplasmosis). Individuosexpuestos a I. scapularis pueden estar infectados con la com-

binación de estos agentes patógenos. De hecho la coinfec-ción con B. microti y B. burgdorferi es bastante común en áreasinfestadas de garrapata38.

Ciclo vital de Ixodes scapularis y Babesia microti

I. scapularis tiene tres fases activas (larva, ninfa y garrapataadulta) y tarda dos años en completar su ciclo. La larva pro-cedente de los huevos de la garrapata adulta que eclosionanen verano (finales de junio de forma síncrona) se alimenta dela sangre de los ratones (P. leucopeus ) que pueden estar infec-

tados por babesia y transmitírsela, de hecho, el 40 % de estosratones en áreas endémicas están infectados. Una vez que sefijan en el huésped, los eritrocitos infectados se acumulan ensu intestino, donde los gametos se fusionan formando el zi-goto. El zigoto pasa a través de la lámina basal del epiteliohasta la hemolinfa donde se transforma en oocineto que invade los acinos salivares de la garrapata donde se conviertenen esporoblastos, quedando en estado latente durante el in- vierno. Las larvas se transforman en ninfas en primavera y sealimentan igualmente de ratones a los que transmiten la ba-besia si estaban sanos previamente (fig. 4).

Cuando la ninfa se fija al huésped, la temperatura de sucuerpo se eleva y comienza la esporogonia. Mientras se ali-menta durante 48 horas la membrana del esporoblasto sepliega y aparecen por un proceso de gemación hasta 10.000esporozoitos de cada esporoblasto.

La transformación a garrapata adulta tiene lugar en oto-ño. Las formas adultas se alimentan de la sangre de los ciervos de cola blanca (que no son reservorios competentes paraB. microti pero son esenciales para el mantenimiento de

I. scapularis ).La transmisión al hombre es ocasional y tiene lugar a tra-

vés de la picadura de ninfas o garrapatas adultas (principal-mente ninfas). Cuando se fijan al huésped, transmiten a travésde su saliva los esporozoitos que se depositan en la dermis del

huésped e invaden los eritrocitos (no se conoce el mecanismo

exacto). Dentro del eritrocito se transforma en trofozoito yeste mediante escisión binaria produce dos o cuatro merozoi-tos. La salida de los merozoitos provoca la pérdida de la inte-gridad de la membrana celular del hematíe39.

La salida de los merozoitos del hematíe no se produce deforma síncrona como ocurre en las infecciones por Plasmo-dium no provocando, por tanto, hemolisis masiva.

Ciclo vital Ixodes ricinus y Babesia divergens

En el caso de la B. divergens , el ciclo vital es similar salvo

porque en este caso sí existe transmisión de la babesia desdela garrapata adulta a los huevos (transmisión transovárica),además de la transmisión transestadial descrita anteriormen-te (de larva a ninfa, de ninfa a garrapata adulta).

El ganado es el principal huésped vertebrado paraB. divergens . Tanto las ninfas como la garrapata adulta son vectores de transmisión.

Epidemiología

Se han descrito casos esporádicos de babesiosis en todo elmundo. Microorganismos similares a B. microti han estadoimplicados en Taiwán y la India. En Corea del Sur se descri-bió un caso de babesiosis transfusional40. En el continenteafricano también se han descrito casos de babesiosis humanaen la región de Sudáfrica.

Las regiones más afectadas son Estados Unidos y Europa.

Estados UnidosCaso índice en Nantucket (Massachusetts) 1969. La mayoríade las infecciones por babesias se deben a B. microti y se ad-quieren a través de la picadura de una garrapata en la épocaentre mayo y septiembre. En la actualidad, la babesiosis esendémica en la zona norte y medio oeste, en particular Wis-

consin y Minnesota, y se extiende hacia el sur de Nueva Jersey.

Mefloquina

Principalvectorde transmisión

Principal reservorio babesia

Larva

Nymph

Huevos

Garrapataadulta infectada

Fig. 4. Babesia y ciclo vital Ixodes.


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Desde principios de 2011 se ha convertido en una enfer-medad de declaración obligatoria en los estados que contie-nen áreas endémicas41.

Sólo en el estado de Nueva York se han notificado hastahoy 2.300 casos desde 1986, en la última década se han regis-trado más de 1.600 casos. La incidencia de babesiosis está au-mentando incluso en áreas previamente consideradas comozonas de baja endemicidad, debido probablemente al aumento

de la población de ciervos, una mayor densidad de garrapatas y el aumento de la actividad al aire libre de los seres humanos.Como consecuencia del aumento del número de casos, esta seconsidera una enfermedad infecciosa emergente.

Aun así, se subestima la prevalencia de la enfermedad, yaque pacientes jóvenes suelen experimentar una enfermedadleve y autolimitada por la que no consultan. Un estudio epi-demiológico reveló que alrededor del 25 % de los adultos yel 50 % de los niños son asintomáticos y no requieren aten-ción médica por este motivo41.

Europa

El caso índice se produjo en Zagreb (Croacia) en 1956, desdeeste caso se han publicado 39 casos más; dos tercios de loscuales se han atribuido a B. divergens , el resto se atribuyen aB. microti y B. venatorum, entre otros. El reservorio principales el ganado, por lo que los pacientes son residentes de áreasrurales o turistas expuestos a la garrapata. Prácticamente to-dos los casos con infección por B. divergens habían sido esple-nectomizados (este hecho revela la importancia de la inmu-nosupresión como factor de riesgo de la babesiosis clínica).No se han descrito casos de B. divergens transmitida portransfusión40.

Manifestaciones clínicas

Infección por Babesia microti El periodo de incubación es de 1 a 6 semanas después de lapicadura por una garrapata infectada y hasta 9 semanas sila infección se adquiere mediante transfusión.

Los sujetos sanos pueden permanecer asintomáticos du-rante meses, y puede recrudecerse coincidiendo con procesosintercurrentes que condicionan inmunosupresión (quimiote-rapia o inmunosupresión en caso de trasplante). Los síntomasson inespecíficos y consisten en astenia, debilidad y malestar,seguidos por fiebre elevada (intermitente o persistente) dehasta 39,8 °C y uno o más de los siguientes síntomas: escalo-fríos con tiritona, sudoración, cefalea, mialgias, artralgias yanorexia. Otros síntomas menos frecuentes son rigidez denuca, tos, odinofagia, disnea, náuseas, vómitos, diarrea, labili-dad emocional, depresión leve, hiperestesias transitorias, foto-fobia, calambres abdominales, petequias y equimosis37.

Normalmente desaparecen en dos semanas, a veces tansólo en días, pero la astenia y el malestar pueden persistirdurante varios meses.

En la exploración destaca la hepatomegalia y la espleno-megalia leves sin adenopatías. Otros síntomas menos comu-nes son ictericia, eritema faríngeo leve, eritema crónicomigrans (en casos de coinfección con B. burgdorferi ) y retino-

patía con hemorragias en astilla e infartos retinianos.

Se detecta parasitemia en el 1-20 % de los casos con bazointacto, pero puede llegar al 85 % en pacientes asplénicos. Algunas alteraciones analíticas que pueden aparecer son pro-pias de la hemolisis: anemia, elevación de la bilirrubina total,descenso de haptoglobina y un recuento alto de reticulocitos.Pueden presentar un discreto aumento de las enzimas hepá-ticas y trombocitopenia en los casos más graves.

A nivel de la médula ósea, pueden detectarse hemofago-

citosis y aumento de la eritropoyesis. Puede haber infartosesplénicos detectados en la tomografía computadorizada(TC).

Los casos graves de babesiosis frecuentemente se dan ensujetos mayores de 50 años, asplénicos, pacientes con infec-ción simultánea por B. burgdorferi o virus de la inmunodefi-ciencia humana (VIH) y en pacientes inmunodeprimidoscomo consecuencia de quimioterapia oncológica o un tras-plante42.

En los casos graves que precisan hospitalización, hasta un40 % presentan complicaciones como el síndrome de distrésrespiratorio, coagulación intravascular diseminada, insufi-

ciencia renal e insuficiencia cardiaca congestiva43

. Los prin-cipales factores de riesgo para la aparición de complicacionesson la anemia importante y la parasitemia elevada. Entre losfactores predictores de mal pronóstico se han encontrado lossiguientes: niveles de fosfatasa alcalina superiores a 125 U/l,un recuento de leucocitos mayor de 5x109 /l y el sexo mascu-lino. La mortalidad en los pacientes hospitalizados alcanza el5-9 %44.

Infección por Babesia divergens La mayoría de los pacientes con infección sintomática porB. divergens son asplénicos y sufren una enfermedad fulmi-nante tras un periodo de incubación de 1-3 semanas. El sín-

toma de presentación es la hemoglobinuria, junto con icteri-cia, fiebre alta persistente, cefalea, escalofríos con tiritona,sudoración y mialgias. Puede encontrarse igualmente hepa-tomegalia leve. Sin un rápido tratamiento puede evolucionara shock con edema de pulmón e insuficiencia renal. La tasade mortalidad está cercana al 40 %45.

Patogenia

Se trata de un parásito intraeritrocitario obligado, por lo quelas manifestaciones clínicas son secundarias a la lisis de losglóbulos rojos en el huésped. La replicación asíncrona deBabesia explica la ausencia de periodicidad de la parasitemia y los síntomas asociados. Produce un entorno oxidativo queprovoca modificaciones estructurales en la membrana de loseritrocitos lisándolos.

En el huésped se produce una respuesta inmune con laproducción de anticuerpos IgM e IgG y activación del com-plemento que facilita la fagocitosis de los eritrocitos infecta-dos por los macrófagos de la pulpa roja del bazo

La respuesta inmune del huésped es esencial para el desa-rrollo de resistencias a la babesiosis, fundamentalmente loslinfocitos B; de ahí que en los pacientes infectados por el VIHpersista la infección a pesar del tratamiento antimicrobiano

adecuado y se trate de una enfermedad grave en estos casos.


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Los casos publicados de transmisión transfusional presentancomorbilidad sobreañadida (patologías hematológicas, cirugíasprevias, hemorragias, esplenectomía o han sido trasplantados).El 20 % de estos pacientes tiene un desenlace fatal4. Para reducirestos casos se está buscando una estrategia costo-efectiva para ladetección de antígeno B. microti por inmunofluorescencia y/o ADN por PCR en los donantes de sangre41.

En cuanto a la transmisión transplacentaria, existen cuatro

casos publicados de infección congénita con B. microti en Esta-dos Unidos. Los bebés desarrollaron síntomas entre la tercera yla quinta semana de edad. Tanto los bebés como las madres te-nían anticuerpos contra el antígeno de B. microti 45.

El interferón-γ tiene un papel central en la resistencia a lababesiosis, como se demuestra en ratones infectados porB. duncani o B. microti . Se ha encontrado un aumento de citoqui-nas (TNF-α e IL-6) en pacientes en fase aguda de infección porB. microti y se ha relacionado con la evolución fatal, de ahí quepacientes en tratamiento con bloqueadores TNF-α (infliximab yetanercept) presenten cuadros fulminantes46.

Diagnóstico

El diagnóstico de sospecha de babesiosis se debe considerar enpacientes con sintomatología inespecífica, similar a la gripe en elcontexto de una región endémica y también en pacientes quepresentan enfermedad de Lyme o anaplasmosis granulocítica,debido a que comparten el vector de transmisión, I. scapularis .

Las herramientas diagnósticas incluyen examen microscópi-co, PCR y serologías. Habitualmente se diagnostica mediante elexamen microscópico de un frotis de gota fina de sangre teñidocon Giemsa (en él podemos apreciar a B. microti redondeada,ovalada o en forma de pera). La forma más común es en anillo

con un citoplasma celeste y uno o dos puntos cromáticos rojos.Se pueden observar múltiples infecciones por célula. Pueden serconfundidos con Plasmodium falciparum, ya que comparten ca-racterísticas similares. Cuando la parasitemia es baja pueden ne-cesitarse varias preparaciones a lo largo de varios días.

Si a pesar de la presencia de los síntomas sospechosos debabesiosis no se identifican los parásitos en los frotis de sangre,puede utilizarse una PCR. El método diagnóstico mediante PCRes más sensible que el examen de frotis sanguíneo y los resulta-dos pueden estar disponibles en menor tiempo (24 horas)41. Estemétodo diagnóstico es especialmente útil cuando la sintomato-logía persiste y cuando hay un bajo nivel de parasitemia, es decir,en el inicio de los síntomas y durante la convalecencia47.

Y, finalmente, cuando los parásitos no se visualizan por mi-croscopía y el ADN no es detectado por PCR, la prueba diagnós-tica es la serología mediante inmunofluorescencia indirecta(EIA), basada en un péptido sintético que utiliza isopos proceden-tes de dos proteínas secretadas por B. microti .

Títulos de IgM mayores de 1:64 indican una infección agu-da, mientras que los títulos IgG mayores de 1:1024 significaninfección activa o reciente. Los títulos disminuyen lentamentedentro de los 6-12 meses de la infección, pero la serología posi-tiva puede persistir durante años. No existe correlación práctica-mente entre los títulos de anticuerpos y los síntomas.

Debido a que el inicio de los síntomas causados por

B. microti normalmente precede en una semana al aumento de

anticuerpos, la serología por sí sola no es suficiente para el diag-nóstico de babesiosis aguda. En pacientes en tratamiento con ri-tuximab esta prueba diagnóstica carece de valor.

Tratamiento

Los pacientes asintomáticos no necesitan tratamiento, excepto si

se detecta parasitemia en el frotis. Igualmente, en pacientes conPCR persistente durante más de tres meses tras el cuadro agudose recomienda un nuevo ciclo de tratamiento, aunque estén asin-tomáticos.

Los dos principales regímenes antimicrobianos se componende atovacuona más azitromicina o quinina más clindamicina. Es-tos regímenes son igual de eficaces tanto en resolución de lasintomatología como en la eliminación de la parasitemia, y seadministran por vía oral durante 7-10 días42.

En pacientes inmunodeprimidos puede utilizarse azitromici-na en dosis más elevadas y precisarán tratamiento más prolonga-do43 (tabla 6).

Los síntomas comienzan a mejorar a las 48 horas. La fatiga yel malestar pueden persistir, pero deben haber desaparecido porcompleto tres meses después de iniciar la terapia. Si tras tresmeses de tratamiento persiste la sintomatología, se debe realizarnuevo frotis y/o PCR que, de ser positivo, es indicativo de unsegundo ciclo de tratamiento, esta vez prolongado un mínimo de6 semanas y al menos durante dos semanas después de que laspruebas hayan dado un resultado negativo44.

Pacientes con infección grave por B. microti deben hospitali-zarse e individualizar el tratamiento antimicrobiano. Puede uti-lizarse atovacuona y azitromicina o clindamicina asociado a qui-nina. Cuando la parasitemia es alta (mayor del 10 %) seaconseja hemotransfusión con recambio de hematíes parcial o

completo, ya que elimina rápida y completamente los eritrocitosinfectados por Babesia, además de los mediadores inflamatorios44.

TABLA 6

Tratamiento de la babesiosis

Babesia microti

Leve* Adultos Atovacuona 750 mg/12 h oral másazitromicina 500 mg/24 h oral un díay posteriormente 250 mg/24 h vía oral

Niños Atovacuona 20 mg/kg cada 12 h oral(máx. 750 mg) más azitromicina 10 mg/kg oral un día (máx. 500 mg/dosis)y posteriormente 5 mg/kg al día (máx.250 mg/dosis)

Grave* Adultos Clindamicina 300-600 mg/6 hintravenoso o 600 mg/8 h oral másquinina 650 mg/6-8 h oral

Niños Clindamicina 7-10 mg/kg cada 6-8 hintravenoso u oral (máx. 600 mg/dosis)más quinina 8 mg/kg cada 8 h oral (máx.650 mg/dosis)

Babesia divergens **

Adultos Transfusión completainmediata con intercambiode eritrocitos

Clindamicina 600 mg/6-8 h intravenosamás quinina 650 mg/8 h oral

Niños Transfusión completainmediata con intercambiode eritrocitos

Cindamicina 7-10 mg/kg cada 6-8 hintravenosa (máx. 600 mg/dosis) másquinina 8 mg cada 8 h oral (máx.650 mg/dosis)

*Tratamiento durante 7-10 días.**Tratamiento durante 7-10 días pero la duración varía. Debe durar más de 6 semanas enlos sujetos asplénicos y en pacientes inmunodeprimidos, al menos hasta 2 semanas

después de que ya no se detecten los parásitos en el frotis sanguíneo.


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Se han documentado resistencias a atovacuona y azitromici-na en tres pacientes inmunodeprimidos con linfoma y aspleniaen el momento del diagnóstico de la babesiosis; dos de estospacientes habían recibido tratamiento con rituximab (anticuerpomonoclonal CD20 que bloquea a los linfocitos B)48.

También puede tratarse con cotrimoxazol asociado a penta-midina49. Otros fármacos antipalúdicos como cloroquina o pri-maquina no han tenido éxito en el tratamiento de la babesiosis.

Hay que considerar también el tratamiento con doxiciclina200 mg/12 horas para una potencial coinfección por Borreliabugdorferi o por Ehrlichia48.

En el caso de B. divergens el régimen estándar consiste enhemotransfusión con recambio de hematíes, junto con las pautasterapéuticas estándar anteriormente descritas44.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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