MALATTIE MALATTIE GLOMERULARI.GLOMERULARI.

  

       

Prima biopsia renale in Italia è stata eseguita nel 1951 nell’Università di Pisa ad opera di Aldo Torsoli che introdusse

l’esecuzione in posizione prona e previa induzione di pneumoperitoneo.

In Italia si sono eseguite dal 1988 al 2005 una media 185 22 biopsie renali /anno (VS 95 18 dal 1977 al 1987)

Diagnosi più frequente: Glomerulonefriti primitive (IgA); altre forme (nefropatie tubulo-interstiziali e nefropatie vascolari)

Soggetti biopsiati: per lo più maschi tra 20-60 anni. Nelle donne, le forme più frequenti sono le glomerulonefriti secondarie (maggiore prevalenza delle malattie autoimmunitarie) ed in particolare la nefrite lupica.

The Pisa experience of renal biopsies, 1977-2005. Panichi V, Pasquariello A, et al. J Nephrol. 2007; 20:329-335.

INDICAZIONI ALLA BIOPSIA RENALE

A. INDICAZIONI MAGGIORI Condizioni cliniche in cui la biopsia renale ha un ruolo

determinante per l’inquadramento diagnostico e la scelta terapeutica.

Adulti Bambini

Glomerulonefrite membranosa;Glomerulosclerosi focale

Nefropatia a lesioni minime

Biopsia Sì: nell’86% è determinante per la scelta

terapeutica

Biopsia No: 92% è steroido-sensibileBiopsia Sì: andamento insidioso, adolescenti, forme steroido-resistenti

Sindrome nefrosica idiopatica:

Presentazione: proteinuria >3g/24h, ipoprotidemia, edema dei tessuti molli, in assenza di segni di malattia sistemica

Cause più frequenti:

Insufficienza renale rapidamente progressiva: Presentazione: rapido deterioramento della funzione renale, talvolta a decorso clinico paucisintomatico

Cause più frequenti:

Pre e post-renali

Renali

NO BIOPSIA

Adulti Bambini

NTA VasculitiNefriti interstizialiMicroangiopatia tromboticaMielomaGn post-infettiva

BIOPSIA NON SEMPRE NECESSARIA

Gn Schönlein-HenochSindrome uremico-emoliticaNefrite interstizialeAltre: nefrite lupica, post-infettiva, altre vasculiti

BIOPSIA NON SEMPRE NECESSARIA

Malattie sistemiche:Vasculiti

Crioglobulinemia mistaSclerosi sistemica

Sindrome di GoodpastureSindrome uremico-emolitica

BIOPSIA SI’: utile ai fini diagnostici e di scelta terapeutica

In particolare nelle vasculiti dei piccoli vasi (Wegener, poliarterite nodosa) in cui il solo riscontro di ANCA non è sufficiente per la diagnosi.

Trapianto renale

1. IRA prolungata post-trapianto (DD: NTA ischemica/ rigetto iperacuto/ rigetto acuto)

2. Rigetto acuto non responder a 1-2 settimane di terapia standard

3. Proteinuria persistente (DD tra recidiva della Gn/ Gn ex novo/ Gn da trapianto

4. Insufficienza renale non spiegabile (DD tra danno da farmaci, es. ciclosporina/ rigetto)

3. Pre-trapianto per valutare l’idoneità dell’organo da trapiantare

Sindrome nefritica:

Presentazione: ematuria, cilindruria, proteinuria, ipertensione, insufficienza renale

Cause più frequenti: Gn post-infettiva, malattie sistemiche (crioglobulinemia mista, nefropatia IgA, Gn da anticorpi anti-MBG). La diagnosi è per lo più clinico-laboratoristica.

Anomalie urinarie:Proteinuria isolata tra 500-1g/24h e funzione renale normale con microematuria. Cause più frequenti: IgA, Gn membranosa, glomerulosclerosi focale primitiva (forma lieve).

Si tratta di forme a prognosi eccellente in cui non è indicata terapia immunosoppressiva. BIOPSIA NO.

Microematuria persistente. Cause più frequenti: IgA (11-40%), sindrome di Alport, malattia delle membrane sottili,

ematuria familiare benigna. Sono forme in cui la diagnosi si può ipotizzare mediante anamnesi famigliare ed esame del sedimento. BIOPSIA NO per lo scarso contributo nella gestione del paziente; può essere utile nell’ambito di una consulenza genetica.

Proteinuria >1g/24h + microematuria + deficit funzionale renale: BIOPSIA SI’ per orientamento terapeutico.

Nefropatia diabetica. BIOPSIA SI’ se: presenza di marcatori di malattia sistemica; associata ad insorgenza recente

o in assenza di retinopatia

PROCEDURA

Via di esecuzione: percutanea in posizione prona / decubito laterale / seduta;Eventuale blanda sedazione (necessaria attiva collaborazione del paziente);Anestesia locale (verificare eventuale allergia);Accesso venoso per emergenza;Sede: polo inferiore reneTipo di esecuzione: con localizzazione ecografica e successiva esecuzione alla cieca; eco-assistita (a mano libera); eco-guidata o real-time.

Controindicazioni

Assolute Relative

• Anomalie coagulatorie non correggibili;• Ipertensione arteriosa severa (ottimale <140/90 mmHg);• Reni policistici• Vasculiti dei grandi vasi (aneurismi);• Infezione delle vie urinarie (da trattare anche se asintomatiche)

• Insufficienza renale: si correla ad alterata funzione piastrinica; reni piccoli sclerotici in cui è mal identificabile la malattia di base;• Obesità• Gravidanza

a) Microscopia ottica

È la metodica principale. Una volta fissato, il campione va sezionato in fettine di 2-4

micron di spessore

Colorazioni:• Ematossilina-Eosina (EE) informazioni generiche,

iniziali;• Acido periodico di Schiff (PAS) informazioni più

dettagliate: cellule, matrice, MBG, vasi;• Colorazione proteica con Orange G-fucsina acida

(SFOG) evidenzia i depositi immuni;• Impregnazione argentica per la MBG• Colorazioni: tricromica/ rossa Sirius/ Laedwig per il

tessuto fibroso

Microscopia ottica (prosegue)

Permette di valutare:a.Adeguatezza del campione;b.Tipo e sede della lesione;c. Distribuzione delle lesioni: focali/globali; diffuse/focali;d. Necessità di ulteriori approfondimenti (IF/IP/ ME)e. Ipotesi patogenetica in base alla sede dei depositi:

mesangio (complessi più grossi: Ab>Ag)pareti dei capillari (dimensioni intermedie Ag=Ab)versante epiteliale della membrana basale (complessi più piccoli Ag>Ab)

b) Metodiche Immunoistologiche

Immunoperossidasi (IP) Immunofluorescenza (IF)

Colorazione permanente;Colorazione anche su tessuti fissati in formalina a distanza di anni;Colorazioni con traccianti differenti;Osservazione al MO;Costi minori

Colorazione con anticorpi di due tipi: • fluoresceinati (color mela verde) • rodamina (color rosso);Va fissata con fotografia;Osservazione con microscopio a fluorescenza

Razionale: Gn hanno patogenesi immunitariapatogenesi immunitaria. Tali metodiche consentono di individuare molecole con proprietà antigeniche, nonché la distribuzione e le caratteristiche dei loro depositi:

Classificazione quantitativa (0 +++) in base alla quota di reazione antigenica, specificità dell’antisiero, spessore della sezione.

Molecole antigeniche Disposizione– Immunoglobuline

– Frazioni del complemento (via classica/ alternativa)

– Catene leggere (κ/λ)

– Albumina

– Fibrina

– Amiloide

– Antigeni virali

• LINEARE di Ig e complemento lungo la membrana basale Ab anti-membrana basale

• A MASSERELLE O GRANULARE deposizione di Ic

Tecniche immunoistologiche (prosegue)

Tecniche immunoistologiche (prosegue)

Microscopia Elettronica.

•Non è sempre disponibile•È complessa e dispendiosa per tempo e costi

•Si utilizza solo in casi selezionati•È un esame qualitativo per valutare il tipo più che il

grado complessivo delle lesioni•Ruolo: approfondimento diagnostico.

Fornisce informazioni su:Alterazioni a carico delle cellule: variazioni nel diametro, presenza di inclusioni citoplasmatiche, anomalie dei processi pedicillari; alterazioni delle cellule tubulari: accumulo di proteine/lipidi, proteina di Tamm-Horsfall, cast-nephropathy

Alterazioni delle membrane basali: variazioni dello spessore e della struttura;

STRUTTURA DEL GLOMERULO

• Cellule Epiteliali Parietali

• Cellule Epiteliali Viscerali: Podociti

• Matrice e Cellule Mesangiali (ORGANO MESANGIALE)

• Cellule Endoteliali

• Membrana Basale

CLASSIFICAZIONI DELLE GLOMERULONEFRITISono fondamentalmente istologiche in quanto tutte le Gn hanno patogenesi immunopatologica

Manuale Merck. XVII ediz. p1784

Biopsia Renale

Se il rene è piccolo, la biopsia renale di solito non è necessaria; a questo stadio della malattia è di solito impossibile trovare segni patognomonici di malattie

specificheUna biopsia può essere necessaria in una minoranza di pazienti che presentano un’esacerbazione acuta della loro malattia cronica (con rene di normale dimensione

o con GN lupica)

Reperti Istologici Negli Stadi Precoci i glomeruli possono ancora presentare

i segni della malattia primariaNegli Stadi Avanzati i glomeruli sono ialini; i tubuli sono

danneggiati e atrofici; coesiste marcata fibrosi interstiziale e sclerosi arteriosa e arteriolare

GLOMERULOPATIE.Membrana Basale

• Collagene di tipo IV (sei diversi tipi) e da Proteoglicani (eparan solfati)

• Carica Elettrostatica Negativa: selettività filtro glomerulare

• I Processi Pedicellari creano tra loro gli spazi di filtrazione

Organo Mesangiale

• Cellule Muscolari Lisce modificate, supporto per i capillari• Controllo Flusso Sangue Intraglomerulare (la contrazione

è regolata dall’A-II)• Fagocitosi• Rilascio di Mediatori dell‘Infiammazione• Produzione di Matrice Extracellulare

Come le glomerulopatie interferiscono con la

funzione renale?

• Danno Glomerulare perdita di proteine e globuli rossi nelle urine

• Il rene non può più eliminare i prodotti finali di scarto del metabolismo intermedio

• La proteinuria provoca ipoalbuminemia• Le proteine nel sangue funzionano come

una spugna che riassorbe i fluidi tissutali in eccesso che poi il rene elimina

• I fluidi si accumulano nei tessuti periferici (viso, mani, piedi, bacino edema)

GLOMERULOPATIE

• Le glomerulopatie vengono classificate come primitive quando la patologia è limitata al rene e le conseguenze sistemiche che ne possono derivare sono una conseguenza della disfunzione glomerulare

• Si definiscono invece secondarie quando fanno parte di una malattia multisistemica (ad es. lupus eritematoso sistemico)

• Acute sono le patologie glomerulari che si instaurano in settimane o pochi mesi, croniche quelle che impiegano mesi o anni

DANNI IMMUNOLOGICI

• Immunoglobuline (GN da ImmunoComplessi) • Danno Cellulo-mediato (GN Paucimmune) • Citochine (GSFS primitiva) • Attivazione Persistente Complemento (GN

Membranoproliferativa)

GLOMERULOPATIE

• La maggior parte delle malattie glomerulari ha una patogenesi su base immunitaria, spesso autoimmunitaria, di tipo anticorpale

• Più raramente è coinvolta l’immunità di tipo cellulare • Anticorpi combinandosi con gli antigeni e complemento

in circolo formano immunocomplessi circolanti che si depositano nei glomeruli

• Gli anticorpi possono essere diretti contro normali antigeni glomerulari o antigeni che si sono "impiantati" nel glomerulo, e formare complessi immuni "in situ"

• Antigeni: DNA (ad es. nel lupus eritematoso sistemico), Batteri (Streptococchi di gruppo A, Treponema pallidum), Virus (Epatite B o C)Parassiti: Malaria (Plasmodium malariae)Antigeni tumorali (CEA)

GLOMERULOPATIELocalizzazione degli immunocomplessi:

• Gli Anticorpi anti-membrana basale formano un deposito lineare liscio sul lato subendoteliale della membrana basale stessa

• Gli immunocomplessi (circolanti o che si formano "in situ" con gli antigeni da impianto) producono aggregati granulari glomerulari (subendoteliale, subepiteliale o mesangiali): carica, quantità, affinità per l’antigene, solubilità, dimensione, efficienza dei meccanismi di rimozione e dei fattori emodinamici locali

GLOMERULOPATIE

Sito della reazione anticorpale e presentazione clinico-patologica della malattia

• Deposizione nello spazio subendoteliale o nel mesangio: risposta di tipo nefritico (leucociti, piastrine)

• Risposta infiammatoria è più vivace se il deposito è subendoteliale: ipercellularità leucocitaria seguita da proliferazione delle cellule endoteliali e mesangiali

• Proliferazione extracapillare nello spazio di Bowman (formazione delle semilune) delle cellule epiteliali parietali, infiltrazione monocitaria e depositi di fibrina, più tardivamente (subacuto) per permanenza dei complessi immuni

GLOMERULOPATIE

• Deposito nello spazio subepiteliale o sulla membrana stessa: risposta di tipo Nefrosico: proteinuria marcata, senza infiltrato tipicamente infiammatorio

• Depositi subepiteliali con deposizione secondaria, attorno agli immunocomplessi, di neo membrana basale: ispessimenti a collana della membrana basale stessa

A. Normal glomerulus. Key components of "healthy" glomerular capillary loop

B. Antiglomerular basement membrane antibody-mediated glomerulonephritis

C. Immune complex–mediated glomerulonephritis

D. Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated glomerulonephritis

NOMENCLATURA

GLOMERULONEFRITI(danno infiammatorio: Inf.linfoc. Depositi IC)Focale < 50%Diffusa > 50%

PRIMITIVE Proliferazione CelluleResidenti nel Gomerulo: Extracapillare: crescents

SECONDARIE

Acuta: giorni o settimaneSubacuta o rapidamenteprogressiva: settimane o mesi

Cronica: molti mesi o anni

NOMENCLATURA

CLINICA DELLENEFROPATIE

GLOMERULARI

S. NEFOSICA-NEFRITICAGN Membrano-Proliferativa

QUADRO CLINICO PROTEIFORMEM. Da Depositi Estravascolari diParaproteine e Materiale Fibrillare

MICROANGIOPATIE TROMBOTICHETurbe Coagulative, Danno Endoteliale, Trombi Capillari, Evoluzione verso IRC

SINDROME NEFRITICAGN focale, Proliferativacon Crescents(sedimento “attivo”. IRCVarabile)

SINDROME NEFROSICAGN Membranosa, Lesioni MinimeGSFS (danno barriera di Filtrazione)Proteinuria, IpoalbuminemiaIperlipemia, Lipiduria, StatoProtrombotico)

GN Focale, Proliferativa

(Mesangiale), Diffusa, GN

Crescents G

N M

embr

anos

a,

Lesi

oni M

inim

e,

GS

FS (M

embr

ana

Bas

ale)

GN

Mem

branoProliferativa

Nefrite: Sedimento “Attivo”, IRC Variabile

Nefrosi: Proteinuria

Nefrite e Nefrosi

• proteinuria • ematuria• diminuzione del filtrato

glomerulare• ipoproteinemia• edema

Quali sono i sintomi delle Malattie Glomerulari?

FISIOPATOLOGIA

Lesioni Strutturali

(focali, diffusa o segmentale, globale)

• Proliferazione Cellulare

• Proliferazione Leucocitaria

• Ispessimento Membrana Basale

• Scleroialinosi

• Depositi Elettrondensi

Lesioni FunzionaliLesioni Funzionali • Proteinuria Proteinuria • EmaturiaEmaturia• Riduzione GFR Riduzione GFR

(oligoanuria), (oligoanuria), • ““Active urine Active urine

sediment”: cilindri GR e sediment”: cilindri GR e GB. GB.

• Ritenzione idrosalina Ritenzione idrosalina (nefrone distale) (nefrone distale) espansione del volume espansione del volume intravascolareintravascolare

• EdemaEdema• Ipertensione Sistemica Ipertensione Sistemica

DANNO METABOLICO ED EMODINAMICO

• Iperglicemia (Nefropatia Diabetica)

• Ipertensione Sistemica (Nefrosclerosi Ipertensiva)

• Ipertensione Glomerulare (GSFS Secondaria)

GLOMERULONEFRITI

SINDROME NEFROSICA

• Conseguenza della Albuminuria Elevata (> 3.5g/die) e della ipo-dis-protidemia che si verifica in corso di queste glomerulopatie

• E' caratterizzata da Edema Generalizzato (a livelli di albumina al di sotto dei 3 gr/dl.)

• Si associa anche Iperlipoproteinemia (la ridotta pressione oncotica sembra stimolare la sintesi di lipoproteine)

• Diatesi Trombotica: perdita urinaria di Antitrombina III e di altre proteine pro-fibrinolitiche, aumento di Fattori pro-coagulanti (Fibrinogeno, Fattore VIII)

• Perdita di Transferrina (anemia ipocromica), IgG e Fattori del Complemento (suscettibilità alle infezioni)

GLOMERULONEFRITISINDROME NEFROSICA

• Proteinuria: aumentata permeabilità del glomerulo che è prodotta da una grande varietà di processi morbosi:

• - Immunologici• - Tossici• - Metabolici• - Malattie Vascolari (Emodinamiche)• - Tumori• - Forme Idiopatiche

Lesioni Glomerulari possone essere evidenziate in

• Postinfettive (Streptococco beta-emolitico Gruppo A) • Malattie del Collageno (SLE, Artrite Reumatoide, Poliarterite Nodosa) • Porpora di Henoch-Schönlein• Nefriti Ereditarie• Sickle Cell Disease • Diabete Mellito • Amiloidosi • Neoplastiche (Leucemia, Linfoma, Tumore di Wilms, Feocromocitoma) • Tossiche (Punture di Api, Veleni Vegetali, Veleni di Serpenti) • Farmaci (Probenecid, Fenoprofen, Captopril, Litio, Warfarin, Penicillamina,

Mercurio, Sali d’Oro, Trimetadione, Parametadione) • Abuso di Eroina• Sifilide • Malaria • Tuberculosi • Infezioni Virali (Varicella, Epatite B, HIV tipo 1, Mononucleosi Infettiva)

Glomerulonefrite a Lesioni Minime

• Glomerulo normale M.O.; Fusione dei Pedicelli M.E. • Reazione immune cellulare, comparsa di una citochina

che distrugge la barriera polianionica e produce proteinuria selettiva (albuminuria)

• E’ la più comune sindrome nefrosica del bambino (65%). • Si presenta con maggior frequenza nei maschi da 6 ad 8

anni, a volte dopo una infezione delle vie aeree superiori, allergie o immunizzazione

• Risposta drammaticamente positiva (90% nel bambino, 50% nell’adulto) ai cortisonici

Nephrotic Syndrome

Scanning electron micrograph showing podocyte foot process fusion (rat experimental model using PAN)

Glomerulosclerosi Focale

L’Etiologia è in larga parte ignota• Processo Primario: lesione dei podociti

con proliferazione mesangiale, endoteliale ed epiteliale.

• Sclerosi e Collasso dei capillari glomerulari, fase finale di questa nefropatia

Glomerulosclerosi Focale

• Meccanismo di malattia: danno indotto (?) da agenti virali, tossici, emodinamici (iperfiltrazione e aumento della pressione glomerulare)

• La Glomerulosclerosi colpisce inizialmente i glomeruli più profondi (iuxta-midollari) e quindi si estende anche a quelli superficiali

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE: ETIOLOGIA

PRIMITIVE

• FSGS con Ialinosi • Progressione di Minimal-

Change Disease • Progressione di Nefropatia

da IgM • Progressione di GN

Mesangiale proliferativa• Superimposizione ad altre

GN (Membranosa, GN ad IgA)

SECONDARIE

• Farmaci (Droghe d’abuso, Analgesici)

• Virus (Hepatitis B, HIV, Parvovirus)

• Fattori Emodinamici (Riduzione Massa Renale: Rene Unico, Rigetto Renale, Displasia Renale, Agenesia Renale, Rene Oligomeganefronico, Ipoplasia Segmentale, Reflusso Vescicoureterale)

• Fattori Emodinamici senza riduzione di massa renale (Obesità Massiva, Sickle cell nephropathy, Malattie Cardiache Congenite Cianogene

• Neoplastiche (Linfomi, Altre Neoplasie)

• Cicatrici Post-Infettive• Altre (Nefrosclerosi Ipertensiva,

Sindrome di Alport, Sarcoidosi, Nefrite da Radiazione)

Glomerulonefrite membranosa.

• Ispessimento diffuso della membrana basale senza proliferazione cellulare.

• Depositi sottoepiteliali di immunocomplessi. • Forma più frequente dell’adulto. Idiopatica nella

maggior parte dei casi (85%). • Secondaria a: farmaci (captopril, penicillamina,

oro, mercurio, trimetadione), infezioni (malaria, lebbra, schistosomiasi, sifilide, epatite B, filariasi), tumori maligni (carcinoma del polmone, del colon, linfomi, melanomi), LES, Sarcoidosi, Diabete, Tiroidite.

• Il 40-50% dei casi evolve verso l’insufficienza renale terminale.

NEFROPATIA DIABETICA: I FATTI

• Causa principale di IRC nei Paesi Occidentali

• Circa il 30% dei Diabetici (I° e II°) vanno incontro a proteinuria stabile dopo 25 anni di malattia

• La Nefropatia Diabetica “Tipica” non richiede biopsia renale diagnostica

• Il controllo stretto della glicemia e della Pressione Arteriosa (con ACE inibitori e/o Bloccanti Recettore AII) è assolutamente necessario

GLOMERULONEFRITISINDROME NEFRITICA

La lesione glomerulare produce:• Ematuria (micro o macroscopica)• Proteinuria di grado lieve o moderato • Presenza di cilindri ematici nelle urine.• Riduzione del filtrato glomerulare:

Iperazotemia e Ritenzione Idrosalina• Edemi (ascite e pleurite)• Ipertensione

GLOMERULONEFRITI

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-STREPTOCOCCICA

• Streptococchi beta emolitici di gruppo A (alcuni ceppi nefritogeni diversi

da quelli responsabili del reumatismo articolare)

• Segue un’infezione (faringea, cutanea); periodo di latenza di 6-10 giorni

nell'infezione orale e circa 2 settimane nell'infezione cutanea

• Una Proteasi Cationica associata alla GNAPS è stata identificata di recente

(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase): funziona come recettore

del plasminogeno: lega la plasmina e attiva il sistema complementare per

la via alternativa

• E’ determinata da antigeni da impianto ed autoanticorpi

• La terapia antibiotica iniziale non impedisce la genesi della malattia

ISTOLOGIA• Proliferazione Diffusa Endocapillare.

Nella Postinfettiva, il glomeruluo é ipercellulare con marcata infiltrazione infiammatoria (polimorfonucleari, monociti).

ISTOLOGIA

• Immunofluorescenza: depositi fini granulari (Immunoglobulin G a “cielo stellato”)

• M.E.: Despositi Densi Subepiteliali e a volte Crescents

ANAMNESI

• Esordio e durata della Malattia

• Identificazione Agente Etiologico (infezione streptococcica gola o cute): Episodi Febbrili Recenti, “Mal di Gola”, Dolori Articolari, Epatiti, Viaggi, Sostituzione Valvole Cardiache, Droghe d’Abuso; Febbre Reumatica coesiste raramente con la PSGN Acuta.

• Diagnosi della Malattia Sistemica (artralgia)

• Studio delle conseguenze della Malattia (Sintomi Uremici): perdita di appetito, malessere generalizzato, astenia, irrequietezza motoria, nausea, facili sanguinamenti, epistassi, edemi al volto e agli arti inferiori, dispnea

• Identificazione e classificazione dei sintomi: edema, oliguria e pollachiuria, ipertensione sistemica, sintomi uremici, dolori costovertebrali, ematuria macroscopica (più frequente segno di malattia): urine scure, color caffè o coca cola

ESAME OBIETTIVO

• Sovraccarico di volume– Edema periorbitale e alle caviglie– Edema, Ipertensione da sovraccarico di

liquidi (nel 75% dei pazienti)– Crepitii Polmonari (Edema Polmonare)– Pressione Venosa Giugulare Elevata– Ascite e Versamenti Pleurici (a volte)

• Rash (Vasculiti, Porpora di Henoch-Schönlein)

• Pallore• Sensazione di Peso, Dolore o Tensione alla

Loggia Renale

INDAGINI STRUMENTALI

ECOTOMOGRAFIA ADDOMINALE– Studio Grandezza Reni– Ecogenicità della corteccia renale– Esclusione di forme ostruttive

INDAGINI INVASIVE

• Di solito la biopsia renale non è necessaria; tuttavia, in molti casi, serve a stabilire con maggiore accuratezza prognosi e terapia

GLOMERULONEFRITIDECORSO GLOMERULONEFRITI

• Forma acuta: guarigione (>90% delle forme, soprattutto epidemiche del bambino, 70-50% adulto)

• Forma acuta: forma rapidamente progressiva, proliferazione extracapillare, insufficienza renale in settimane o mesi

• Forma acuta: Glomerulonefrite cronica, insufficienza renale in anni (6 – 20)

GLOMERULONEFRITIALTRE GLOMERULONEFRITI

• Glomerulonefrite del LES: immunocomplessi circolanti ed antigeni da impianto

• Il rene è coinvolto nel 60-70% dei casi di lupus. Nel lupus si possono verificare anche sindromi nefrosiche

• Nefropatia ad IgA (malattia di Berger): aumentati livelli circolanti di IgA ed immunocomplessi con IgA. I depositi sono mesangiali. Si attiva la via alternativa del complemento

• E’ la glomerulonefrite più comune, più frequente nel bambino e nel giovane adulto (soprattutto nel maschio). Segue un’infezione respiratoria o altre infezioni, a volte Sindrome Nefrosica

Nefropatia IgA

Goodpasture

GLOMERULONEFRITIGLOMERULONEFRITICRONICHECRONICHE

DEFINIZIONE

• Diagnosi di danno renale da anomalie urinarie (proteinuria, ematuria) o da anomalie strutturali rilevate all’ecotomogradia

• GFR inferiore a 60 mL/min per 3 o più mesi

CLASSIFICAZIONE

• Stadio 1: danno renale con normale GFR (>90 mL/min); impostazione diagnosi e terapia, trattamento di malattie associate, rallentamento della progressione in IRC e riduzione rischio cardiovascolare

• Stadio 2: danno renale, con ridotto GFR (60-90 mL/min); stimare la velocità di progressione della malattia renale

• Stadio 3: moderata diminuzione GFR (30-59 mL/min); stabilire il follow-up e il trattamento delle complicazioni

• Stadio 4: diminuzione severa del GFR (15-29 mL/min); preparare la terapia sostitutiva

• Stadio 5: IRC; inizio trattamento dialitico

CLASSIFICAZIONE VASCULITI

CLASSIFICAZIONE VASCULITI

FISIOPATOLOGIA I

• Riduzione massa nefronica: ipertrofia e iperfiltrazione dei nefroni residui e ipertensione intraglomerulare

• Adattamenti alla progressiva riduzione dei nefroni per aumentare il GFR dei nefroni residui

• Questi cambiamenti, tuttavia, rappresentano fattori di aggravamento perché portano a glomerulosclerosi con ulteriore riduzione massa nefronica funzionante

FISIOPATOLOGIA II

• Stadio 1-3: diminuzione notevole del GFR che può portare solo ad un modesto aumento della creatinina. Azotemia si manifesta quando il GFR diminuisce a < di 60-70 mL/min

• Oltre alla riduzione del GFR si ha una minore produzione di eritropoietina, quindi anemia

• Diminuisce la produzione di vitamina D (ipocalcemia, iperparatiroidismo secondario, iperfosfatemia e osteodistrofia renale)

• Ridotta escrezione di acidi, potassio, sale e acqua (acidosi, iperkalemia, ipertensione, edema)

• Disfunzione Piastrinica (diatesi emorragica)

ANAMNESI

• Storia della Malattia di Base • Storia dei Sintomi Specifici Uremici • Sintomi di Uremia:

– Fiacchezza ed astenia– Perdita di energia, appetito e peso – Prurito– Nausea e Vomito al mattino – Cambiamento del gusto – Perdita del ritmo sonno-veglia (sonnolenza nelle ore del

giorno e irrequietezza nelle ore notturne) – Neuropatia Periferica– Crampi – Tremori

• Edema e Ipertensione orientano verso la ritenzione dei volumi • Dispnea o dolore toracico (sovraccarico di volumi e pericardite)• Crampi agli arti (ipocalcemia o altre turbe elettrolitiche)• Fiacchezza, letargia, astenia (anemia)

• Sintomi Specifici Uremici • Ipertensione • Turgore Giugulare (sovraccarico di

volume severo) • Rantoli Polmonari (edema

polmonare) • Sfregamenti Pericardici (pericardite) • Resistenza Regione Epigastrica o

sangue nelle feci (gastrite o enteropatia uremica)

• Diminuzione della sensibilità e spider nevi (uremia avanzata)

ESAME OBIETTIVO

ETIOLOGIA

• GNRP o Crescentic GN: 90% dei pazienti va in IRC entro settimane o mesi

• GFS: 80% dei pazienti va in IRC in 10 anni; quelli con collasso dei capillari (HIV o idiopatica) hanno una più progressione rapida

• GNM: 20-30% dei pazienti evolve in IRC in 10 anni• GNMP: 40% dei pazienti evolve verso IRC in 10 anni• GN IgA : 10% dei pazienti evolve verso IRC in 10

anni • GN Poststreptococcica: 1-2% dei pazienti evolve

verso IRC; i bambini più grandi con crescents sono a maggior rischio

• GN Lupica: 20% dei pazienti progredisce verso IRC in 10 anni; tuttavia, i pazienti con alcune varianti istologiche (es. la classe IV) possono manifestare un decorso più rapido

GN CRESCENTS (GOODPASTURE’S)

GSFS

GN MEMBRANOSA

GN MEMBRANOPROLIFERATIVA I

Cellula Mesangiale (freccia) “infiltrata” nella MB

GN MEMBRANOPROLIFERATIVA II

Depositi elettrodensi

GN LUPICA

Nefrite lupica

LESDefinizione: malattia autoimmune sistemica, caratterizzata dalla produzione di numerosi

autoanticorpi, in particolare verso costituenti del nucleo (anticorpi anti-nucleo)Epidemiologia

Età 15-40 anni Incidenza: 2-8 nuovi casi per 100.000 abitanti per anno (8-11 nelle donne di razza

nera).PrevalenzaPrevalenza: 15-51 per 100.000 abitanti : 15-51 per 100.000 abitanti (200 nelle donne di razza nera).Rapporto maschi:femmine = 2:1 nel bambino; 4,5:1 nella adolescenza; 12:1

nell’adulto.Frequenza di compromissione renaleFrequenza di compromissione renale (Lupus Nefrite) variabile da 30 a 80% (Lupus Nefrite) variabile da 30 a 80% in

rapporto alle casistiche esaminate (internistiche, reumatologiche, nefrologiche, ecc).

Diagnosi si basa sulla presenza di almeno 4 criteri (cumulativi), tra quelli proposti dalla ARA

Nefrite lupica

BIOPSIA sì perché:– confermare nefropatia– mostrare il tipo di lesione– fornire giudizio prognostico

(segni attività/cronicità)– individuare la presenza di

lesioni vascolari (da Ic o da microangiopatia trombotica)

BIOPSIE SERIATE sì in caso di:– Riaccensione di malattia– Persistenza di proteinuria– Peggioramento della

funzione renale– Distinguere tra malattia

attiva e forma sclerosante

TERAPIA

La progressione della GN Cronica verso l’IRC può essere rallentata dalle seguenti misure:

• Controllo aggressivo di Diabetes, Ipertensione e Proteinuria

• La restrizione Proteica, del Fosforo, ed il controllo dell’Iperlipemia possono ritardare la velocità di progressione della malattia

• Terapie Specifiche per alcune GN (Lupus) si possono opportunamente implementare con le precedenti

• Una terapia aggressiva dell’anemia e della osteodistrofia renale (iperfosforemia, ipocalcemia, iperparatiroidismo) è indicata anche prima della terapia sostitutiva

• La terapia delle malattie associate (Cardiopatie, Diabete, Ipertensione) deve essere aggressiva e rigorosa

GLOMERULONEFRITIGLOMERULONEFRITIRAPIDAMENTE RAPIDAMENTE PROGRESSIVEPROGRESSIVE

GENERALITA’

• La GN Rapidamente Progressiva (RPGN) è caratterizzata da una rapida diminuzione del GFR di almeno il 50% in un breve periodo di tempo (da pochi giorni a 3 mesi)

• Il reperto istologico principale è rappresentato dalla necrosi fibrinoide (in oltre il 90% dei campioni bioptici) e la diffusa formazione di crescents in almeno il 50% dei glomeruli

RPGN si classifica in quadri patogenetici:

• (1) Malattia da Anticorpi Anti Membrana Basale

(3% dei casi)• (2) Malattia da ImmunoComplessi (45% dei casi)• (3) Malattia Pauci-Immune (50% dei casi).

GENERALITA’ II

Da Anticorpi anti MB

• Sindrome di Goodpasture

• Malattia Anticorpi anti MB

Pauci-Immune

• Granulomatosi di Wegener

• Poliarterite Nodosa Microscopica

• GN intrarenale necrotizzante a Crescents

• Sindrome di Churg-Strauss

Da Immuno Complessi

• Post-Infettiva • Post-Streptococcica• Ascessi Viscerali • Malattie del Collageno-

Vasculiti• Nefrite Lupica • Porpora di Henoch-

Schönlein• Crioglobulinemia Mista• Malattia Primitiva Renale• Nefropatia a IgA• GN membranoproliferativa • Idiopatica

FREQUENZA

• La frequenza della Malattia Associata ad ANCA non è nota: nel Regno Unito è pari a 2 casi/100.000 persone

Mortality/Morbidity• L’emorragia Polomonare Massiva è la più comune

causa di morte Razza

• Le persone di pelle bianca hanno una più alta incidenza di queste affezioni rispetto a quelle di pelle nera

• I neri Afro-Americani hanno una maggior tendenza a un decorso peggiore

Sesso• Il rapporto M/F è di circa 1/1 in tutti gli studi

Età • Si riscontra in tutte le età ma il picco di incidenza

coincide con la sesta decade di vita

ANAMNESI

• I prodromi più frequenti di Vasculite associata agli ANCA sono sintomi simil influenzali (malessere, febbre, artralgie, mialgie, anoressia, dimagrimento

• Dopo questi prodromi comapaiono dolori addominali, noduli dolenti cutanei, ulcerazioni, e dolori reumatici migranti

• Quando i pazienti presentano un interessamento polmonare o delle prime vie aeree il paziente accusa sintomi di sinusite, tosse, emoftoe

ESAME OBIETTIVO

Esame Obiettivo di solito normale CUTE

• Vasculite Leucocitoclastica (40-60%) che di solito si localizza agli arti inferiori

• Arterite Necrotizzante, necrosi focale, ulcerazioni, livedo reticularis

SISTEMA NERVOSO• Mononeurite (infiammazione delle arterie e arteriole

epineurali)• Coinvolgimento dei vasi Meningei (convulsioni)

APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO• Dolore e aumento enzimi muscolari (CPK)• Artriti e Artralgie

APPARATO GASTROINTESTINALE• Ulcere Ischemiche,dolore e sanguinamento

RENE• GN Membrano-proliferativa (alla biopsia renale)

POLMONE• Infiltrati Focali e emorragie alveolari

OCCHI• Irite, Uveite, Congiuntivite

CLASSIFICAZIONE DELLE CRIOGLOBULINE

Tipo I

crioglobulinemia

Tipo II

crioglobulinemia mista

Tipo III

crioglobulinemia mista

Composizione Ig monoclonale isolata

IgG >IgM >IgA o cat.

leggere monoclonali

Immunocomplessi:

autoAg Ig policlonale +

autoAb monoclonale

IgM > IgG > IgA

Immunocomplessi:

autoAg e autoAb

entrambi policlonali

Caratteristiche

biologiche

autoaggregazione

attraverso il frammento

Fc immunoglobulinico

autoAb monoclonale con

attività di FR

autoAb policlonale con

attività di FR (di solito

IgM)

Caratteristiche

patologiche

alterazioni tissutali della

malattia associata

vasculite

leucocitoclastica,

espansione B e infiltrati

B cellulari

vasculite

leucocitoclastica,

espansione B e

infiltrati B cellulari

Associazioni cliniche m. linfoproliferative:

mieloma multiplo,

malattia di Waldestrom,

LLC, linfoma NH

Infezioni, malattie

autoimmuni, neoplasie,

disordini linfoproliferativi

Infezioni, malattie

autoimmuni,

neoplasie, disordini

linfoproliferativi