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Malattie metaboliche innate
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Cosa sono le malattie metaboliche
• Errori del metabolismo
• Frequenza of 1/200 o meno
• Detection: screening o sintomi
• Genetica: recessive, X-linked, mitochondriali, dominanti
• Possono essere trattabili o no
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Periodo dell’insorgenza iniziale
• Neonatale (<28 giorni di età)
• Infanzia (1 mese a 1 anno)
• fanciullezza
• Adolescenza
• Adulta
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Presentazione clinica
• Alterazioni Neurologiche , convulsioni, coma• Compromissione di diversi organi• Acidosi• Iperammonemia• SIDS/ALTE apparent Life-Threatening Event (ALTE) and Sudden
Infant Death Syndrome (SIDS):
• Mancato sviluppo• Malformazioni• Disfunzioni renali o epatiche
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• Organomegalia
• Anomalie ematologiche
• Coinvolgimento degli arti
• Regressione o ritardo nello sviluppo
• Aggressione
• Sintomi psichiatrici
• Asintomatica
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• Insorgenza: Ore a Giorni
• Con:– Scarsa alimentazione o vomito– Ipotonia / Ipertonia– Letargia -- Stupore-- Coma– convulsioni– Apnea, Tachipnea o Iperpnea– Odore inusuale (Urina, respiro, pelle, Cerume)
Pensare a una malattia metabolica se :
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Approccio al neanato malato
• considerare sempre la possibilità di una malattia metabolica
• Test iniziali: gas nel sangue, Anioni, Glucosio, Chetoni, Ammonio, Lattato
• Interrompere la dieta proteica• Prendere il massimo delle calorie dal glucosio• Test secondari : Amino Acidi nel plasma,
Lattato/piruvato, Carnitina, Acidi organici nelle urine, Acido orotico
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ipoglicemia Acidosi metabolica
iperammonemiaNessuna anomalia
Diagnosi critica: coma,convulsioni, stress respiratorio, collasso cardiovascolare
Test di laboratiro di base: glucosio, elettrolitiGas nel sangue arteioso, ammonia, urine
Maggiori Anomalie
Chetosi
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Principali anomalie
Ipoglicemia
Iperammonemia
Ossidazione acidi grassi(ciclo carnitina)Disordini metab. zuccheri
Campioni critici sangue: insulina, GH, cortisolo3OHB/AcAc, FFA, lattatoUrina: acidi organici, Substanze riducenti
Difetti ciclo urea(ciclo carnitina)
Campioni critici sangue: amino acidiUrina: acido orotico
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Principali anomalie
**Chetosi (DNPH) Urine a sciroppo d’acero
Sangue: amino acidiUrina: Acidi organici
Campioni critici
Acidosi metabolica
Campioni critici Sangue: amino acidi, lattatoUrine: Acidi organiciCSF (fluido cerebrospinale): lattato
Aciduria organicaAcidosi lattica
Dinitrofenilidrazina (DNPH): test per la presenza di chetoacidi
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Principali anomalie
Nessuna anomalia
Campioni criticiSangue: amino acidi, lattatoUrine : acidi organiciCSF: lattato, neurotrasmettitori
Organica aciduria,Iperglicemia non chetotica, Sulfito ossidasi,Malattie da neurotrasmettitori
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Sx Low pH Ketosis Lactate NH3 Glu Possible DX
Neuro 0 ++ 0 0 N MSUD
Neuro + ++ 0 + N Organic acidemia
Neuro ++ + ++ 0 N,D Lactic acidemia
Neuro 0 0 0 ++ N Urea Cycle
Neuro 0 0 0 0 N NKH, ETC, Peroxisomal
Liver + + + 0 D GSD +
Liver Heart
+ 0 0 0 D FAO Defect
Modified from J-M Saudubray, MMBID 2001
NKH :iperglicemia non chetoticaGSD: glicogenosiFAO: ossidazione acidi grassiMSUD: urine a scirpoo d’acero
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chetosi
+ acidosi - Acidosi metabolica
Glucosio normaleIpoglicemia da digiuno
Chetoacidosi(vedi acidosi)
Chetosiintermittente
Chetosipermanente
+epatomegaliaIperlatticidemiaPost-prandiale
-epatomegalia
SCADSCHAD
Dieta ricca di MCT
Difetti chetolisi
Gliocgenosi III,VI,IXDef. Gliocogeno sintetasi
Ipoglicemia chetoticaDifetti chetolisiSCHAD, MCADDeficit glicogenosintetasi
CHETOSI
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Acidosi metabolica
+chetosi -chetosi
iperglicemia
Alta NH3Bassa/norm NH3
normoglicemiaipoglicemia
Lattato alto
Lattato normale
Lattato alto
Lattato normale
Lattato alto
Lattato normale
DiabeteDifetti chetolisi
Difetti GluconeogenesiCat. Resp.
Gluocosionormale
Gluocosiobasso
DifettoPDH
(epatomegalia)
(epatomegalia)
AciduriaOrgania(PA,MMA,IVA)
Difetti:PCKGDHDifetti cat. Resp.
MSUDDefetti ChetolisiAciduria organicaDeficit SCAD
MMAPAIVA
Difetti Metab FAG-6-PFBP
RTA tipo I e II
Gluocosionormale
GSD 1 glicogenosi tipo IPDH piruvico deidrogenasiPC piruvico carbossilasiKGD chetoglutarato deidrogenasiMCD carbossilasi multiplaTCA ciclo ac. TricarbossiliciRTA acidosi tubulare renale
ACIDOSI
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ACIDEMIA LATTICA
10< >30
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IPERAMMONEMIA
citrullina
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Malattie metaboliche specifiche
• Difetti del metabolismo degli zuccheri
• Difetti del metabolismo degli amino acidi
• Difetti del metabolismo degli acidi grassi
• Difetti del metabolismo dei nucletidi
• Difetti del metabolismo energetico
• …………………………..
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DIFETTI DEL METABOLISMO DEI DIFETTI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATICARBOIDRATI
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GLICOGENOSI: difetti del metabolismo del glicogenoGLICOGENOSI: difetti del metabolismo del glicogeno
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ACETIL-CoA
piruvato
Glucosio-6-P
GLICOGENOACIDI GRASSI
GLUCOSIO
ACIDO LATTICO
C. kREBS
GLICOGENOSI TIPO I: DEFICIENZA DI GLUCOSIO-6-FOSFATO FOSFATASIDEFICIENZA DI GLUCOSIO-6-FOSFATO FOSFATASI
IPOGLICEMIA
IPERLATTICIDEMIA
IPERLIPIDEMIA
IPERURICEMIA
AlaninaIperalaninemia
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GLICOGENO
GLUCOSIO-6-FOSFATO
Acido piruvico
Acetil-CoA
GLUCOSIO
Acido lattico
23
ACIDI GRASSI
CORPI CHETONICI
C. kREBS
2. FOSFORILASI E FOSFORILASI CHINASI B3. ENZIMA DERAMIFICANTE
GLUCONEOGENESI CHETO-GENESI
Glicogenosi tipo III: deficit dell’enzima deramificantedeficit dell’enzima deramificante
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Difetti del metabolismo del fruttosio
• Fruttosuria essenziale
• Intolleranza ereditaria al fruttosio
• Deficit della fruttosio 1,6-difosfatasi
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GLICOGENO
G-1-P
G-6-P
F-6-P
F-1,6-dP
GAH-3-P
1,3-dPGA
GAH
F-1-Pfruttosio
sorbitolo
DHA-PATP
ADP
ATP
fruttochinasi
Aldolasi B
Blocco della glicogenolisiepatica
Blocco della gluconeogenesi
(Molto attiva)
piruvatoAMP IMPAMP deaminasi
PiGTP
Acido urico
GTP e Pi vengono sequestrati;Diminuisce l’inibizione su AMP deaminasi; Aumenta demolizione di IMP e Acido urico
Intolleranza ereditaria al fruttosio:deficit dell’alodolasi Bdeficit dell’alodolasi B
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Difetti del metabolimso del galattosio:defcit della galattochinasidefcit della galattochinasideficit della galattosio-1-fosfato-uridiltrasferasideficit della galattosio-1-fosfato-uridiltrasferasi
galattitolo
Aldoso reduttasi
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Difetti del metabolismo Difetti del metabolismo energeticoenergetico
• Difetti del metabolismo del piruvato e ciclo di Krebs
• Difetti dell’ossidazione degli acidi grassi
• Difetti della catena respiratoria
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CACT
CPT I
carnitina
acilcarnitina
carnitina
acilcarnitina
CoASHAcil-CoA
Acil-CoA
Membrana mit. Int.
Membrane mit. esterna
ß-osidazione
CPT II
Acil-CoA DH
3-OH acil-CoA DH
Trasferimento di elettroni
Acetil-CoACorpi chetonici
Difetti ossidazione acidi grassi1
2
3
4
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Pazienti con il deficit della Pazienti con il deficit della traslocasitraslocasi
Pazienti con il deficit della Pazienti con il deficit della traslocasitraslocasi
- ipoglicemia- ipochetosi--iperammonemia--aciduria dicarbossilica- diminuzione della carnitina libera- aumento della carnitina esterificata- debolezza muscolare- episodi di coma indotti da digiuno- aritmia cardiaca (aumento delle acilcarnitine)- epatomegalia
- diminuzione dell’attività del trasportatore della carnitina- diminuzione dell’ossidazione degli acidi grassi- attività normale della CPT I e della CPT II- attività normale degli enzimi di -ossidazione
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Ipochetosi: scarsa prduzione di corpi chetonici
Aciduria dicarbossilica: ossidazione di alcuni acidi grassi
Iperammonemia: la diminuzione di acetil CoA porta alla diminuzione di acetil-glutammato, attivatore allosterico della carbamilfosfato sintetasi
Ipoglicemia: rapida diminuzione del glicogeno mancata attivazione della gluconeogenesi
Il deficit della CPT II e in parte della CPT I provoca gli stessi problemidel deficit della traslocasi della carnitina
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Diefetti del metabolimo degli Diefetti del metabolimo degli amino acidiamino acidi
• Iperfenilalaninemie e fenilchetonuria (PKU)
• Tirosinemie• alcaptonuria
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Fenilalanina Fenilpyruvico ac.
Fenilketonuria (Fenilalanina idrossilasi) Tirosina Dopa Dopamina (Tirosinasi idrossilasi) Tirosinemia II (Tirosina aminotransferasi) Paraidrossi Feenilpiruvico ac.
(Paraidrossi fenilpyruvico ossidasi)
Omogentisico ac.
Alkaptonuria (Omogentisico acid ossidasi)
Maleilacetoacetico ac
Fumarilacetoacetico ac
Tirosinemia I (Fumarilacetoacetato idrossilasi)
Fumarico ac. + Acetoacetico ac.
albinismo
Metabolismo della fenilalanina e tirosina
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![Page 34: Malattie metaboliche innate. Cosa sono le malattie metaboliche Errori del metabolismo Frequenza of 1/200 o meno Detection: screening o sintomi Genetica:](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081717/5542eb50497959361e8c0822/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Malattie metaboliche innate. Cosa sono le malattie metaboliche Errori del metabolismo Frequenza of 1/200 o meno Detection: screening o sintomi Genetica:](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081717/5542eb50497959361e8c0822/html5/thumbnails/35.jpg)
Aciduria organica degli amino acidi a catena ramificata Aciduria organica degli amino acidi a catena ramificata (malattie delle urione a sciroppo d’acero)(malattie delle urione a sciroppo d’acero)
Aciduria isovalerica (IVA)Aciduria propionica (PA)Aciduria metilmalonica (MMA)
Blocco delle deidrogenasi
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Difetti del ciclo dell’ureaDifetti del ciclo dell’urea
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Iperammonemia
• Intervallo normale– Neonati 64 - 107 mol/L– Adulti 13 - 34 mol/L
• Presentazione neonatale
– Letargia, Anoressia, Vomito, Apnea, convulsioni, Coma, spesso fatale
• Infantile – --ritardo sviluppo,convulsioni, Atassia, Epatomegalia, Atrofia
cerebrale– Stress/Febbre/
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Defcit conc.aa. Ac orotico
Deficienza della carbamilfosfato sintetasi glutamina Nalaninacitrullinaarginina
Deficienza della ornitina transcarbamilasi glutaminaalaninacitrullinaarginina
Deficienza della argininsuccinico sintetasi citrullina (citrullinemia) arginina
Deficinenza della argininsuccinico liasi citrullina(aciduria argininsuccinica) acido arginsuccinico
arginina
Deficienza della arginasi arginina(iperargininemia)
Deficienza dellaN-acetilglutammato glutamina Sintetatsi Alanina
N
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Riutilizzazione e catabolismo delle basi puriniche e pirimidiniche
blue-catabolismorosso-vie di recupero
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Disordini del metabolismo delle PurineDisordini del metabolismo delle Purine
• Sindrome di Lesch-Nyhan– Deficiencineza della Ipoxantina-Guanina
Fosforibosiltransferasi (HGPRT)– Accumulo di acido urico– Sintomi SNC: movementi incontrollati, spasticità, self-
mutilazione• Deficienza dell’Adenosina Deaminasi (ADA)
– Perdita della funzione delle cellule B e T; grave compromissione del sistema immunitario
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Lesch-Nyhan Syndrome: Severe HGPRT deficiencyIn addition to symptoms of gout, patients display severe behavioral disorders, learning disorder, aggressiveness and hostility, including self-directed. Patients must be restrained to prevent self-mutilation. Reason for the behavioral disorder is unknown.
X-linked trait (HGPRT gene is on X chromosome).
Severe combined immune deficiency (SCID): lack of adenosine deaminase (ADA).
Lack of ADA causes accumulation of deoxyadenosine. Immune cells, which have potent salvage pathways, accumulate dATP, which blocks production of other dNTPs by its action on ribonucleotide reductase. Immune cells can’t replicate their DNA, and thus can’t mount an immune response.
Disordini del metabolismo delle PurineDisordini del metabolismo delle Purine
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ADA (adenosine deaminase)
• Catalizza la deaminazione di adenosina e desossiadenosina in inosina e desossiinosina
• Mutazioni nel gene dell’ADA causano immunodeficienza (SCID, Severe Combined Immunodeficiency): virtualmente assente attivita’ di linfociti B e T
• Cure possibili: trapianto di midollo, somministrazione di PEG-ADA bovina
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Trial clinico per deficit ADA
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L’espressione di ADA persiste a 12 anni dalla prima infusione di cellule modificate in una delle 2 pazienti trattate:20% dei linfociti esprimono ancora ADA
La 2a paziente ha invece sviluppato anticorpi contro componenti del sistema di infezione (FCS) e ha perso i linfociti trasdotti e l’espressione di ADA
Trial clinico per deficit ADA
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Restraints used to prevent self-mutilation in Lesch-Nyhanpatients.
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HGPRT Deficiency
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Mitochondrial Disorders