malformazioni dello sviluppo corticale

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Malformazioni dello sviluppo corticale

F. Chassoux

Le malformazioni dovute a un’anomalia dello sviluppo corticale (MSC) indicano un ampio spettro dimalformazioni cerebrali costituite durante l’embriogenesi. Esse sono responsabili di epilessia e di disturbineurologici e cognitivi di intensità variabile, in relazione con lo stadio di comparsa dei disturbi e conl’estensione della malformazione. Le classificazioni recenti basate sulla diagnostica per immagini distin-guono i disturbi della proliferazione neuronale e gliale (emimegalencefalia, sclerosi tuberosa di Bourneville,displasia corticale focale tipo Taylor [DCFT], tumore disembrioplasico neuroepiteliale [DNT] e ganglio-glioma), i disturbi della migrazione neuronale (lissencefalia, eterotopia laminare sottocorticale e nodulareperiventricolare o sottocorticale) e i disturbi dell’organizzazione corticale (polimicrogiria, schizencefalia).Le microdisgenesie corrispondono a delle lesioni eterogenee la cui diagnosi può essere stabilita solo conl’esame istologico. La presentazione elettroclinica e radiologica della maggior parte delle MSC è attual-mente nota, e alcuni tipi sono riconducibili a un’anomalia genetica ben riconosciuta. Un certo numerodi pazienti portatori di MSC (in particolare di DCFT, DNT e gangliogliomi) può trarre beneficio da untrattamento chirurgico. Benché i meccanismi e la storia naturale delle MSC siano tuttora incompleta-mente conosciuti, i recenti progressi hanno permesso un miglioramento della gestione dei pazienti, dellaconsulenza genetica e delle indicazioni terapeutiche.© 2012 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Malformazioni dello sviluppo corticale; Displasia corticale; Epilessia; Ritardo mentale; Genetica;Chirurgia dell’epilessia

Struttura dell’articolo

■ Introduzione 1■ Sviluppo corticale normale 2■ Meccanismi e classificazioni delle malformazioni dello

sviluppo corticale 2Meccanismi 2Classificazioni 2

■ Disturbi della proliferazione neuronale e gliale 3Microlissencefalia 3Emimegalencefalia 3Sclerosi tuberosa di Bourneville 4Displasie corticali focali tipo Taylor o tipo 2 4Tumori disembrioplasici neuroepiteliali 5Gangliogliomi 7

■ Disturbi della migrazione neuronale 7Lissencefalia. Agiria. Pachigiria 7Eterotopie a banda sottocorticali (eterotopie laminari o adoppia corteccia) 8Eterotopie neuronali 8

■ Disturbi dell’organizzazione corticale 10Polimicrogiria 10Schizencefalia 10

■ Microdisgenesie 11Displasie corticali focali di tipo 1 11Malformazioni ippocampali 11

� IntroduzioneLo sviluppo della corteccia cerebrale deriva da un insieme

di processi molecolari e cellulari notevolmente complessi cheintervengono per tutta l’embriogenesi. Qualsiasi alterazionedi questi processi, di ordine genetico o ambientale, può essereall’origine di un ampio spettro di malformazioni dello sviluppocorticale (MSC), variabili secondo il meccanismo in causa e lostadio di comparsa dei disturbi. Il modo di espressione clinicadelle MSC è tanto più grave e l’età di rivelazione è tanto piùprecoce quanto più precocemente l’anomalia dello sviluppo ècomparsa durante l’embriogenesi e quanto più la malformazioneche ne deriva ha una presentazione diffusa o estesa. Le formepiù gravi sono scoperte in occasione di patologie neurologicherivelate fin dalla nascita e, perfino, diagnosticate in utero. LeMSC sono attualmente riconosciute come una causa maggioredi epilessia refrattaria del bambino e sono responsabili anchedi deficit neurologici e/o di ritardo mentale. Altri tipi di MSCsono rivelati nell’infanzia o in età adulta, il più delle volte almomento del bilancio di un’epilessia, di cui rappresentano unacausa frequente. Gli studi recenti hanno condotto a una migliorecomprensione dei meccanismi che determinano lo sviluppo dellacorteccia cerebrale e alla scoperta di geni implicati in alcuneMSC. La diagnostica per immagini cerebrale contemporanea, inparticolare la risonanza magnetica (RM), ha fatto progredire note-volmente la conoscenza e costituisce la base delle classificazioniattualmente utilizzate in clinica. Alcune entità anatomoclinichesono attualmente ben individualizzate e riconosciute alla RM.

EMC - Neurologia 1Volume 12 > n◦3 > agosto 2012http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(12)62060-1

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La loro individuazione richiede, tuttavia, una tecnica radiologicaspecifica, guidata dai dati elettroclinici. Benché i meccanismi ela storia naturale delle MSC restino incompletamente conosciuti,i progressi realizzati nel corso degli ultimi due decenni hannopermesso un miglioramento della gestione e dell’informazionedei pazienti, della consulenza genetica e delle indicazioniterapeutiche, in particolare chirurgiche.

� Sviluppo corticale normaleUn richiamo delle principali tappe dello sviluppo normale

della corteccia cerebrale durante l’embriogenesi è un prelimi-nare necessario per affrontare la classificazione delle MSC [1, 2, 3].Si distinguono diverse tappe che si succedono sovrapponendosi.La prima fase di citogenesi e istogenesi, che corrisponde alla molti-plicazione dei precursori neuronali (neuroblasti) provenienti dallaplacca germinativa ventricolare, inizia già alla 4a settimana digravidanza e prosegue fino alla 16a settimana. La fase di migra-zione neuronale (fase migratoria) inizia verso la 6a settimana eprosegue fino alla 20a settimana. Essa si produce per ondate suc-cessive in modo radiale, grazie a delle cellule gliali specializzate,secondo uno schema dall’interno verso l’esterno. Le prime cel-lule che migrano si dividono in due contingenti di neuroni: gliuni raggiungono la parte più superficiale della placca corticale(sono i neuroni di Cajal-Retzius), che costituirà il futuro stratomolecolare, mentre gli altri si arrestano per costituire lo stratopiù interno (sottoplacca), destinato a scomparire. Le cellule chemigrano secondariamente andranno a posizionarsi tra questi duestrati in un punto preprogrammato: le cellule che migrano perprime dovranno costituire lo strato più interno (strato VI), men-tre le cellule che migrano in seguito le oltrepassano, per andare apopolare successivamente gli strati più superficiali, con lo strato IIche viene formato per ultimo. Ogni cellula migrante deve fermarsinel punto appropriato, poiché questo fattore è essenziale per losviluppo normale della corteccia. Questo processo estremamentecomplesso richiede l’intervento di numerosi recettori e ligandiper guidare le cellule fino a una posizione corretta (molecoledi adesione cellulare, proteine della matrice extracellulare, ecc.).Qualsiasi alterazione di queste componenti può, quindi, rallentareo arrestare la migrazione cellulare. Un secondo tipo di processi dimigrazione non radiale (o tangenziale) corrisponde allo sviluppodi interneuroni, in particolare γ-aminobutyric acid (GABA)-ergici.Nella seconda parte della gravidanza si realizzeranno i principaliprocessi che conducono all’organizzazione corticale del cervellodel neonato: è la fase postmigratoria, che corrisponde ai processidi assonogenesi e di sinaptogenesi. Si tratta della differenziazioneneuronale con la comparsa di dendriti e di assoni, dello stabili-mento di connessioni sinaptiche e dell’organizzazione corticaleorizzontale (organizzazione citoarchitettonica specifica e propriadi una data funzione) e verticale (stratificazione in sei strati). Que-sta fase si prolunga nel periodo postnatale con la prosecuzionedella sinaptogenesi, il rimodellamento della rete iniziale, la morteneuronale programmata e la stabilizzazione sinaptica.

� Meccanismi e classificazionidelle malformazioni dellosviluppo corticaleMeccanismi

I meccanismi che alterano lo sviluppo della corteccia cerebralesono molteplici e non completamente conosciuti. La scoperta diun numero crescente di geni implicati nelle MSC ha permesso distudiare le basi molecolari delle anomalie in causa e di descriverei fenotipi corrispondenti [4].

Alcune MSC, quali le lissencefalie e la sclerosi tuberosa di Bour-neville (STB), hanno un’origine genetica ben stabilita. Una causagenetica è segnalata anche nelle eterotopie laminari sottocorticali(eterotopie a bande) e nelle eterotopie nodulari periventricolari(ENPV), così come in alcune forme familiari di polimicrogiria

(PMG) e di schizencefalia. È stato recentemente suggerito il ruolodi fattori genetici nella genesi di alcune displasie corticali focali(DCF). Tra le cause ambientali sono state segnalate l’esposizioneai tossici (etanolo, mercurio, monossido di carbonio, talidomide,acido retinoico) e alle radiazioni ionizzanti, le affezioni virali (inparticolare infezioni da citomegalovirus), ma anche toxoplasmosi,rosolia, sifilide e le cause iposso-ischemiche. D’altronde, le MSCsono state descritte in associazione con numerose sindromi meta-boliche, neuromuscolari, neurocutanee e cromosomiche.

ClassificazioniLe classificazioni delle MSC sono numerose e complesse ed

evolvono con il miglioramento delle conoscenze. Alcune classi-ficazioni sono basate su degli elementi cronologici (riferendosiagli stadi supposti di comparsa del disturbo dello sviluppo) e/omorfologici, considerando il tipo di anomalie istologiche osser-vate o isolatamente [5] o includendo dei criteri di ordine eziologicoo, ancora, di gravità. Queste classificazioni hanno l’interesse dipermettere un approccio ai meccanismi patogenetici che osta-colano lo sviluppo normale della corteccia cerebrale. Tuttavia,varie cause possono essere all’origine di una stessa malformazione,mentre uno stesso agente causale può essere responsabile di lesionidiverse secondo lo stadio di esposizione. D’altronde, vari tipidi MSC possono talvolta coesistere nello stesso paziente. Infine,diversi sottotipi di malformazioni potrebbero rappresentare lostesso substrato patologico, a un grado variabile di espressione.L’integrazione della diagnostica per immagini cerebrale nelle clas-sificazioni ha costituito un apporto considerevole, poiché hapermesso di realizzare degli studi in vivo su gruppi omogeneidi pazienti [1, 3]. Tuttavia, l’utilizzo di termini istologici per defi-nire delle immagini anomale senza conferma istologica è statofonte di una certa confusione. La combinazione di elementi mor-fologici forniti dalla diagnostica per immagini con dati di ordineeziologico, patogenetico e cronologico offre un filo conduttoreriscontrato nelle classificazioni più recenti [6, 7]. Oltre ai meccani-smi fondamentali noti o supposti e al periodo di comparsa deidisturbi, esse prendono in considerazione degli elementi topo-grafici (lesioni diffuse o focali, mono- o bilaterali) e morfologicimacroscopici (assenza o insufficienza di solchi, spessore anomalodella corteccia, fessura, aggregati neuronali in posizione ectopica,assenza di demarcazione tra sostanza grigia e sostanza bianca,ecc.). L’esame istologico, permettendo di identificare la presenzadi cellule anomale o di oggettivare le anomalie dell’organizzazionecorticale, rimane, tuttavia, indispensabile per stabilire la diagnosiin un certo numero di casi (Tabella 1).

Più recentemente, una nuova classificazione dedicata alle DCFè stata elaborata da un gruppo di esperti che riuniva neuropato-logi e medici specializzati nella chirurgia dell’epilessia [8]. Questaclassificazione si basa su criteri istologici e propone un grading inquattro stadi secondo la gravità dei disturbi della laminazione cor-ticale e delle anomalie cellulari. Tuttavia, la riproducibilità dellediagnosi basate su questi criteri è solo moderata, in particolareper quanto riguarda le displasie leggere. D’altronde, i quadri cli-nici e l’aspetto alla diagnostica per immagini mantengono unagrande variabilità, limitando l’apporto di questa classificazionenella pratica clinica. Una nuova versione, proveniente dalle rac-comandazioni della Lega internazionale contro l’epilessia (ILAE),tenendo conto delle difficoltà della diagnosi istologica, descrivetre tipi di DCF, distinguendo i disturbi isolati della laminazionecorticale (tipo 1), le anomalie cellulari con citomegalia (tipo 2) ele forme associate agli altri tipi di MSC (tipo 3) [9].

Disturbi della proliferazione neuronale e glialeQueste alterazioni comparse precocemente nella gestazione cor-

rispondono a vari disturbi della proliferazione cellulare ai qualivengono ad aggiungersi possibili anomalie dell’apoptosi [7]. Essesono responsabili di lesioni che determinano profonde anomaliecellulari al tempo stesso neuronali e gliali, associate a un disturboimportante dell’organizzazione corticale. Numerosi argomenti diordine morfologico, istologico e genetico fanno supporre un con-tinuum tra lesioni come l’emimegalencefalia, le displasie corticaliemisferiche, la STB e le DCF tipo Taylor (DCFT o DCF tipo 2). I

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Tabella 1.Classificazione delle malformazioni dello sviluppo corticale (secondo Barkovich et al. [6, 7], presentazione semplificata).

Meccanismi e stadisupposti

Forme diffuse Forme emisferiche Forme focali bilaterali omultifocali

Forme focali monolaterali

Disturbi dellaproliferazione neuronale egliale o dell’apoptosiPrecocePremigratorio

Microlissencefalia Emimegalencefalia- isolata- sindromineurocutanee

Sclerosi tuberosa diBourneville

Non tumorale:- displasie corticali focali tipoTaylor o tipo 2Tumorale:- tumori disembrioplasicineuroepiteliali- gangliogliomi

Disturbi della migrazioneneuronaleIntermedioMigratorio

Lissencefalia isolata(agiria-pachigiria)Sindrome di Miller-DieckerComplesso di CobblestoneEterotopie a bande sottocorticali(doppia corteccia)

PachigiriaEterotopie nodulariperiventricolariEterotopie nodularisottocorticaliEterotopie glioneuronaliEterotopie neuronali isolatenella sostanza bianca

Eterotopie nodulariperiventricolariEterotopie nodularisottocorticaliEterotopie glioneuronaliEterotopie neuronali isolatenella sostanza bianca

Disturbidell’organizzazionecorticaleTardivoPostmigratorio

Polimicrogiria bilaterale esimmetricaPerisilviana od olosilvianaAnteriorePosteromedialePolimicrogiria bilateraleasimmetricaSchizencefaliaSchizencefalia + polimicrogiriaDisplasie corticali focali tipo1/microdisgenesieDisgenesie ippocampali

PolimicrogiriaSchizencefaliaSchizencefalia + polimicrogiriaDisplasie corticali focali tipo1/microdisgenesieDisgenesie ippocampali

tumori disembrioplasici neuroepiteliali (DNT) e i gangliogliomisono attualmente descritti con le MSC a causa della loro origineembriologica supposta e della loro associazione con altri tipi dimalformazioni corticali [3, 6–8].

Disturbi della migrazione neuronaleSi tratta di malformazioni derivanti da una modificazione del

processo migratorio, durante il periodo intermedio della gesta-zione. È sempre più spesso riscontrata una causa genetica. Leforme maggiori, diffuse, corrispondono alle lissencefalie, denomi-nate anche agiria/pachigiria; le eterotopie in bande sottocorticali(o eterotopie laminari o, ancora, doppia corteccia) sono conside-rate far parte dello stesso spettro delle lissencefalie [7]. Le eterotopienodulari sono di localizzazione periventricolare o sottocorticale.Le eterotopie glioneuronali e le ectopie neuronali isolate nellasostanza bianca sono di diagnosi soltanto istologica.

Disturbi dell’organizzazione corticaleQueste malformazioni corrispondono a delle anomalie com-

parse a priori durante la seconda parte della gestazione. Unacausa vascolare iposso-ischemica è supposta essere all’origine dialcune lesioni, ma può anche essere in causa un’origine genetica.Si distinguono le PMG e le schizencefalie isolate o associate alleprecedenti che sono facilmente riconosciute alla diagnostica perimmagini. Delle lesioni più sottili, che determinano un’anomaliadella laminazione corticale isolata o associata ad anomalie cellu-lari minori, sono descritte con le DCF di tipo 1.

� Disturbi della proliferazioneneuronale e glialeMicrolissencefalia

La microlissencefalia (o microcefalia vera) corrisponde a unacorteccia sottile con dei solchi poco profondi e una nettadiminuzione delle fibre callose. Istologicamente, si osserva unadeplezione neuronale grave negli strati II e III. Il mecca-nismo sarebbe legato a un deficit di produzione neuronaleper esaurimento precoce della zona germinativa [1, 10]. Questa

malformazione corrisponde a diversi tipi di patologie geneti-che o sporadiche. Clinicamente, esistono un ritardo mentale diintensità variabile (da moderato a profondo), un’ipotonia mas-siva nelle forme più gravi e una spasticità progressiva. L’epilessiaè osservata nella metà dei casi, con delle crisi generalizzate ditipo mioclonico. I segni radiologici associano una riduzione delledimensioni del cervello, un aspetto lissencefalico e una corticalesottile.

EmimegalencefaliaL’emimegalencefalia corrisponde all’ipertrofia della totalità di

un emisfero cerebrale che presenta un pattern girale anomalo(agiria-pachigiria, poligiria, PMG), con ispessimento corticalee dilatazione ventricolare omolaterale. Istologicamente, esisteuna perdita della laminazione corticale con assenza di demar-cazione tra sostanza bianca e sostanza grigia e presenza dineuroni giganti e di cellule gliali multinucleate e, a volte, dicellule ballonnizzate. I meccanismi sono sconosciuti; si sup-pone un eccesso di produzione neuronale e astrocitaria associatoa un disturbo di migrazione e di differenziazione neuronaleche sopraggiungerebbe tra le 12 e le 20 settimane di gesta-zione. Questa malformazione può essere isolata o associata adiverse sindromi neuro-cutanee quali il nevo sebaceo o epider-mico, la sindrome di Klippel-Trenaunay, l’ipomelanosi di Ito ele neurofibromatosi. Lo sviluppo del cervello è asimmetrico esono possibili una macrocrania e un’ipertrofia di un emisoma.Il quadro clinico è di intensità variabile e associa un ritardomentale, un’emiparesi e un’emianopsia controlaterali nonchéun’epilessia che compare, il più delle volte, durante il primoanno di vita [11]. La presentazione è quella di un’encefalopatiaepilettica con suppression-burst nel periodo neonatale e di una sin-drome di West nel lattante. In seguito, è osservata soprattuttoun’epilessia parziale ed è possibile un’epilessia parziale conti-nua. La realizzazione dell’elettroencefalogramma (EEG) richiedela modificazione della posizione degli elettrodi in funzione deidati della diagnostica per immagini. In effetti, la posizione clas-sica rischia di far attribuire all’emisfero sano delle anomalieprovenienti dall’emisfero colpito. Il ritmo di fondo è asimme-trico, più ampio dal lato interessato. Sono registrate anche delleattività rapide di alta ampiezza in modo unilaterale. La RM è

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caratteristica e dimostra l’ipertrofia emisferica diffusa con spo-stamento della linea mediana, l’ispessimento corticale con solchipoco profondi, l’assenza di un limite netto tra sostanza biancae sostanza grigia e un ipersegnale della sostanza bianca sullesequenze fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR).

I ventricoli sono dilatati dallo stesso lato. Possono essere osser-vate anche delle forme incomplete (quadramegalencefalia). Lagravità clinica sembra essere in rapporto con quella delle anoma-lie radiologiche. In caso di epilessia grave e refrattaria associataa un deficit motorio maggiore, un’emisferotomia può essere rea-lizzata precocemente per preservare lo sviluppo psicomotorio delbambino [12].

Sclerosi tuberosa di BournevilleDescritta da Bourneville nel 1880 e, poi, da Vogt nel 1908, la

STB è una patologia multisistemica classificata tra le facomatosi,che colpisce soprattutto il sistema nervoso, la cute, il cuore e ireni. La sua incidenza è valutata a un caso per 6 000 nascite. Lasua trasmissione è autosomica dominante a penetranza variabilee il genotipo e il fenotipo sono eterogenei. I precedenti fami-liari sono incostanti e il 75% dei casi si presenta come formasporadica. Sono stati identificati i geni in causa: TSC1, situatosul cromosoma 9q34 che codifica per l’amartina, e TSC2, situatosul cromosoma 16p13 che codifica per la tuberina. Questi genicaratterizzati come soppressori tumorali sono implicati anchenei meccanismi che regolano l’adesione e la migrazione cellu-lare. Le conoscenze sulle basi molecolari della STB sono moltoprogredite nel corso degli ultimi anni con la descrizione delleanomalie della cascata mTor (mammalian target of rapamycin), lacui attivazione è secondaria alla mutazione dell’amartina o dellatuberina e che ha, come conseguenza, un aumento della crescitae della proliferazione cellulare [13, 14]. Sul piano cerebrale, questeanomalie sono responsabili dello sviluppo di amartomi e, a volte,di tumori. Le lesioni caratteristiche associano dei tuberi corti-cali in numero variabile (fino a diverse decine) disseminati sullasuperficie degli emisferi e dei noduli subependimali che calcifi-cano progressivamente. Istologicamente, i tuberi sono costituitida una proliferazione gliale periferica associata a una perditadella laminazione corticale con presenza di neuroni giganti ano-mali e di grosse cellule ballonnizzate di origine gliale o balloonscells; sono state segnalate delle malformazioni angiomatose. Deitumori a cellule giganti subependimali sono presenti nel 10-15%dei casi; frequentemente situati vicino ai forami di Monro, essipossono aumentare progressivamente di volume ed essere, allora,responsabili di idrocefalo. Infine, possono anche essere osservatidei focolai di displasia corticale focale. L’epilessia è presente inpiù del 90% dei casi e inizia prima dell’età di 1 anno in metàdei casi. Nel lattante sono osservati degli spasmi infantili. Dellecrisi generalizzate, tonicocloniche o miocloniche, ma anche dellecrisi parziali, sono segnalate nel bambino. Un ritardo mentale èosservato nel 50-80% dei casi [1] e sono classici dei disturbi delcomportamento di tipo autistico, che possono avere un’originecomune con l’epilessia [13, 15, 16]. Le lesioni cutanee comprendonogli adenomi sebacei facciali di Pringle, caratteristici della malat-tia ma che si sviluppano nel corso dell’evoluzione (tra l’età di 2e 4 anni), e le chiazze acromiche evidenti alla nascita. Possonoanche essere osservate delle lesioni retiniche (facomi). Le lesioniviscerali interessano soprattutto i reni (amartomi) e il cuore (rab-domiomi). La lesione polmonare (linfangio-leio-miomatosi) deveessere ricercata sistematicamente nelle giovani donne. Sono statedescritte anche delle forme fruste di STB, rivelate da un’epilessiasenza ritardo mentale né lesioni cutanee. La diagnostica per imma-gini cerebrale permette di individuare i tuberi sotto forma diipersegnali triangolari cortico-sottocorticali sulle sequenze pesatein T2 e FLAIR (Fig. 1). I noduli subependimali si presentano comedelle formazioni arrotondate irregolari che sporgono nei ventri-coli, più o meno ipointense in funzione del grado di calcificazionee che possono essere accentuate dopo l’iniezione di mezzo dicontrasto. Le forme che comportano una localizzazione cerebraleisolata portano a discutere la diagnosi di displasia corticale focale,il cui aspetto radiologico e istologico è simile. I tumori a cellulegiganti presentano gli stessi aspetti dei noduli subependimali, ma

ne differiscono per le maggiori dimensioni e per un’assunzionedi contrasto intensa [1]. In caso di epilessia parziale refrattaria, sipuò prendere in considerazione il trattamento chirurgico quando,all’origine delle crisi, è possibile identificare un solo tubero ouna displasia corticale focale [17, 18]. Peraltro, sono in corso deglistudi terapeutici che mirano a sperimentare gli inibitori dellacascata mTor (tra cui la rapamicina) sui disturbi cognitivi eautistici [16].

Displasie corticali focali tipo Taylor o tipo 2

Queste lesioni descritte da Taylor et al. nel 1971 [19]sono caratte-rizzate da anomalie citoarchitettoniche importanti che associanouna perdita della laminazione corticale alla presenza di neuronigiganti dismorfici e di cellule ballonizzate (balloons cells) nella cor-teccia e nella sostanza bianca adiacente. Esse presentano dellesomiglianze istopatologiche con le lesioni osservate nella STB enell’emimegalencefalia. Degli studi genetici recenti hanno evi-denziato nelle DCFT delle anomalie di uno dei geni implicatinella sclerosi tuberosa (TSC1), costituendo un argomento supple-mentare per stabilire una relazione patogenetica tra queste duepatologie. Le DCFT costituiscono un terzo dei casi di DCF segnalatinelle casistiche recenti e la terza causa di epilessia trattata chirurgi-camente dopo le sclerosi ippocampali e i tumori disembrioplasici.Esse sono identificate in circa il 10% dei casi nelle casistiche gene-rali di chirurgia dell’epilessia [20], mentre queste cifre raggiungonoil 25-42% nelle casistiche pediatriche [12, 21]. La loro localizzazioneè soprattutto extratemporale, in particolare nella corteccia fron-tocentrale [22, 23]. La loro estensione è variabile, andando da formemicroscopiche a forme molto estese, che inglobano tutto lo spes-sore del mantello corticale fino alla parete ventricolare. Le DCFTpossiedono un’epilettogenicità intrinseca che è stata dimostratagrazie alle registrazioni intracerebrali realizzate in occasione diindagini prechirurgiche [24, 25]. Queste caratteristiche intrinsechesono state osservate anche in vitro su delle sezioni di cortecciadisplasica di origine umana [26]. È stato dimostrato che i neuronigiganti erano ipereccitabili, mentre le cellule ballonizzate eranoelettricamente silenti [27]. I meccanismi dell’epilettogenesi sonomolteplici e non completamente conosciuti. Un’interazione trai circuiti sinaptici GABA-ergici dei neuroni citomegalici e dei neu-roni piramidali normali che hanno delle proprietà di neuroniimmaturi potrebbe contribuire alla generazione delle crisi. Peral-tro, la sovraespressione di una proteina di resistenza ai farmaci(multidrug resistance protein 1) è stata evidenziata all’interno deineuroni displasici [28].

Clinicamente, i pazienti presentano un’epilessia parziale graveche comincia nella prima infanzia. L’età media situata tra i 3e i 5 anni corrisponde all’età di esordio più precoce osservatanel gruppo delle epilessie parziali associate a lesioni focali. Deglispasmi infantili che precedono le crisi parziali si possono osser-vare nel lattante. La frequenza delle crisi parziali è fin da subitomolto elevata, pluriquotidiana, con delle scariche che vanno da10 a 100 crisi al giorno. La semeiologia delle crisi è stereoti-pata e in rapporto con la sede della lesione. Gli stati di malesono frequenti e un’epilessia parziale continua si può osservarein caso di DCFT localizzata nella regione centrale [24, 29]. È fre-quentemente osservato un deficit neurologico in rapporto con lasede della lesione. Questo deficit è acquisito, progressivo e suscet-tibile di aggravarsi con l’epilessia, in particolare nel decorso distati di male epilettico. Sono descritti un ritardo psicomotorioe dei disturbi cognitivi a volte molto gravi, in particolare neibambini piccoli. L’EEG intercritico può contribuire alla diagnosimostrando, nella metà dei casi, un’attività di punte ritmiche con-tinue o subcontinue concordanti con la sede della lesione [24, 30]. Leanomalie intercritiche possono, tuttavia, essere più estese, bilate-rali o multifocali, rendendo difficile la localizzazione del focolaioepilettogeno. In stereo-EEG, l’attività intralesionale caratteristicaè costituita da un’attività di punte ritmiche continue persistentedopo l’iniezione di diazepam e corrispondente al sito di originedelle scariche critiche [24].

Benché i disturbi siano iniziati nell’infanzia, le difficoltà dievidenziazione prima dell’era della diagnostica per immagini con-temporanea possono essere responsabili di una diagnosi tardiva

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A B C

D

Figura 1. Sclerosi tuberosa di Bourneville. Uomo di 27 anni, spasmi infantili a 6 mesi, sviluppo seconda-rio di un’epilessia parziale temporale sinistra farmacoresistente. Noduli subependimali calcifici a contattocon i ventricoli laterali (A, B), multipli tuberi (frecce), aspetto caratteristico in frontale destro (ipersegnaletriangolare) e displasia corticale focale temporale sinistra (scarsa differenziazione tra sostanza grigia esostanza bianca (punte della freccia)).A. TC.B. Risonanza magnetica (RM) scansione assiale T2.C, D. Sezioni coronali fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR).

nel soggetto giovane o anche adulto. Le DCFT sono attual-mente individuate alla RM nel 60-80% dei casi, ma le forme dipiccole dimensioni sono, a volte, difficili da visualizzare [31–33].L’immagine caratteristica consiste in un ispessimento corticalelocalizzato associato a una scarsa differenziazione tra la sostanzabianca e la sostanza grigia e, a volte, a un ipersegnale della sostanzabianca sulle sequenze FLAIR (Fig. 2); le anomalie predominanosul fondo dei solchi che presentano una terminazione conica,assottigliata in direzione dei ventricoli, descritta sotto il nomedi transmantle sign [34, 35]. La presenza di un ipersegnale è statacorrelata alla presenza di cellule ballonizzate all’interno del tes-suto displasico. Queste anomalie morfologiche sono associate adei disturbi più o meno gravi dell’organizzazione girale. Delletecniche basate sull’analisi automatica della struttura e della mor-fologia corticale offrono una maggiore sensibilità di localizzazionealla RM [36, 37]. Nonostante i progressi della diagnostica per imma-gini, che permettono di individuare un numero crescente di DCFT,la RM è considerata negativa nel 30-40% dei casi. La tomografiaper emissione di positroni (PET) con fluorodesossiglucosio (FDG)ha dimostrato la sua alta sensibilità per individuare le DCFT [38, 39],ancora migliorata con la sovrapposizione delle immagini ottenutein PET sulla RM [23, 40].

La gravità della prognosi dell’epilessia e dei disturbi associatigiustifica l’indicazione di un trattamento chirurgico. Il risultato,giudicato inizialmente deludente, è notevolmente miglioratonel corso degli ultimi anni, con il 60-80% di pazienti liberidi crisi, a condizione di procedere a un’exeresi completa dellacorticale displasica [21, 24, 34, 35, 41–43]. Poiché i limiti lesionali sonodifficili da valutare a partire dalla diagnostica per immagini edall’aspetto macroscopico intraoperatorio, il gesto chirurgico puòessere efficacemente guidato dalle indagini neurofisiologiche pre-operatorie [24, 43]. L’apporto della PET quando la RM è negativa è

stato recentemente dimostrato, permettendo, così, di far bene-ficiare della chirurgia un maggior numero di pazienti, adulti ebambini [23].

Tumori disembrioplasici neuroepitelialiI DNT sono dei tumori di natura gliale localizzati nella cortec-

cia. Essi si comportano come delle lesioni stabili, senza potenzialeevolutivo cancerologico. Sono chiaramente distinti dai gliomiordinari e individualizzati all’interno dei tumori glioneuronalinella classificazione dell’Organizzazione mondiale della sanità.Isolati nel 1988 da Daumas-Duport [44], i DNT costituiscono il 20%delle MSC osservate nel giovane adulto [3] e sono di solito rivelatida un’epilessia parziale. Essi rappresentano il 15-20% delle dia-gnosi istologiche nelle casistiche di chirurgia dell’epilessia [45–47].

Istologicamente, i DNT sono caratterizzati da una componenteglioneuronale specifica che è isolata nelle forme semplici o asso-ciata a una proliferazione tumorale gliale multinodulare, cosìcome a una disorganizzazione corticale nelle forme complesse. Leforme non specifiche sono costituite da una proliferazione glialedi tipo variabile oligodendrocitario, astrocitario o misto.

Essi sono difficili da distinguere dal punto di vista istologicodai gliomi comuni, e la loro diagnosi si basa sull’integrazione dicriteri clinici e di diagnostica per immagini [45]. I DNT si possonoosservare in qualsiasi regione sopratentoriale, ma la localizzazionetemporale è di gran lunga la più frequente [3, 46–49]. È possibilel’associazione di un DNT temporale a una sclerosi ippocampaleomolaterale (doppia patologia). Le displasie corticali associate aiDNT sono attualmente raggruppate con le DCF di tipo 3.

La farmacoresistenza dell’epilessia associata ai DNT è ben sta-bilita [50, 51]. La presenza di neuroni inclusi nel tessuto tumorale

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A B C

D E F

Figura 2. Vari aspetti delle displasie corticali focali di Taylor.A. Sezione coronale T1, aumento della profondità di un giro frontale sinistro, di aspetto rettilineo, con ispessimento e perdita della differenziazione gri-gio/bianca sul fondo del solco (freccia).B. Sezione assiale T1, ispessimento localizzato di un solco precentrale sinistro (freccia).C. Sezione assiale fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR). Aumento dello spessore di un giro frontale destro (freccia), alone di ipersegnale alla giunzionetra sostanza grigia e sostanza bianca.D. Sezione coronale FLAIR, ipersegnale conclamato della sostanza bianca a contatto con diversi giri nel lobo parietale destro (freccia), sottile prolungamentoche arriva fino al ventricolo.E. Sezione coronale T2, ispessimento girale opercolare sinistro, sottile prolungamento in direzione del ventricolo (freccia).F. Sezione coronale T2, ispessimento girale, orletto di ipersegnale che delimita il fondo del solco, sottile prolungamento verso il ventricolo (freccia).

e l’associazione a disturbi dell’organizzazione corticale possonospiegare il carattere epilettogeno di queste lesioni. Una sovrae-spressione dei recettori neuronali eccitatori glutaminergici è statadimostrata all’interno del tessuto tumorale. Peraltro, una ridu-zione dei recettori per le benzodiazepine è stata riscontrata allaPET. Anche altri indicatori di farmacoresistenza, quali le multidrugresistance proteins identificate nelle sclerosi ippocampali e le DCF,sono sovraespressi nei DNT.

Clinicamente, i DNT sono rivelati da un’epilessia parzialeche esordisce nella seconda infanzia, il più delle volte primadell’età di 20 anni [44–46, 49, 52, 53]. Questa epilessia è isolata e nonvi sono segni di ipertensione intracranica né di deficit neurolo-gico. Non vi è ritardo mentale, salvo in caso di esordio precoce,ma sono, tuttavia, frequenti dei deficit cognitivi in rapporto conl’epilessia cronica. Le crisi sono parziali semplici o complesse el’esistenza di crisi secondariamente generalizzate è relativamentefrequente [52–54]. La semeiologia delle crisi è in rapporto con lasede della lesione. L’epilessia è di intensità variabile e gli stati dimale sono rari. L’EEG intercritico mostra delle anomalie focali oregionali tipo punte e onde lente di localizzazione concordantenell’80% dei casi con la sede della lesione. Possono, tuttavia,essere osservate delle anomalie più estese della regione lesionalee, perfino, distinte da questa [52, 55]. L’EEG critico è caratterizzatoda scariche rapide seguite da attività ritmiche lente o da scarichefin dall’inizio ritmiche lente, che lasciano posto nel postcriticoa delle attività lente delta prolungate. Le discariche hanno unatopografia locoregionale, il più delle volte concordanti con la sededella lesione [54]. Le attività intralesionali registrate in stereo-EEG

consistono in punte o polipunte isolate o in salve associate adattività lente e a un’attività di fondo depressa. Possono ancheessere registrati dei parossismi infraclinici intralesionali. Questeattività parossistiche possono essere osservate anche nella cor-teccia perilesionale o a distanza di questa, in particolare nellestrutture ippocampali in caso di DNT a sede temporale neocor-ticale anteriore.

L’estensione della zona epilettogena è variabile in funzionedella localizzazione e della struttura istologica dei DNT. Essa coin-cide con la lesione nelle forme specifiche semplici o complesse esi estende alla corteccia perilesionale o a distanza nelle forme nonspecifiche. L’implicazione delle formazioni amigdaloippocampaliè frequente nei DNT temporali [54, 56].

Alla diagnostica per immagini, l’aspetto dei DNT semplici ecomplessi è caratteristico [44, 45, 57–59]: essi sono ben delimitati e sipresentano in iposegnale franco sulle sequenze pesate in T1 e inipersegnale sovrapponibile in sequenze T2 e FLAIR, realizzando unaspetto pseudocistico o pseudopolicistico (Fig. 3). Un aspetto eso-fitico con impronta ossea è incostante ma evocatore. Nelle formepiù voluminose, la corteccia può assumere un aspetto megagiricoe la lesione sembra estendersi nella regione sottocorticale, ma nonvi sono effetto di massa né edema perilesionale. Delle cisti intra-tumorali, delle calcificazioni e un’assunzione di contrasto sonopossibili ma relativamente poco frequenti.

La presentazione radiologica delle forme non specifiche è piùpolimorfa, e la caratteristica comune è rappresentata dalla topo-grafia corticale del tumore. Esse sono più o meno ben delimitate,in isosegnale o iposegnale eterogeneo in T1, e, allora, meglio

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Figura 3. Stereo-elettroencefalografia in un tumore disembrioplasico neuroepiteliale. Attività intercritica costituita da onde lente e scariche di punte rapideintralesionali (L’) e perilesionali (A’, P’), punte ippocampali asincrone (B’1, C’1). Attività critica che inizia con una scarica di punte ritmiche, quindi scaricarapida con la stessa localizzazione e depressione postcritica dell’attività nelle strutture amigdaloippocampali (A’1, B’1) mentre le punte ricompaiono nellalesione (L’).

visibili in FLAIR. Può essere osservata una scarsa differenziazionetra la sostanza bianca e la sostanza grigia, corrispondente a dellezone di displasia corticale e alla presenza di eterotopie neuronalinella sostanza bianca. Lo studio del metabolismo glucidico allaPET oggettiva delle anomalie più estese di quelle visibili alla RM [60]

e concordanti con la zona epilettogena e le vie di diffusione dellescariche ictali.

Il trattamento chirurgico permette la guarigione dell’epilessiain più dell’80% dei casi [44, 45, 56, 61–63]. Il gesto chirurgico può limi-tarsi a un’exeresi tumorale semplice (lesionectomia) o estesa allacorteccia perilesionale. Una girectomia o una cortectomia checomprenda o meno le strutture temporali interne possono essereindicate in funzione dell’estensione della zona epilettogena. Lariorganizzazione delle aree funzionali motorie a contatto con iltumore permette di realizzare delle exeresi in regione centralesenza la comparsa di deficit motori postoperatori [64]. I DNT sono,di solito, stabili e non recidivano, anche in caso di exeresi incom-pleta. Tuttavia, sono stati descritti dei casi isolati che comportanoun aspetto evolutivo con la comparsa di assunzione di contra-sto all’interno del tumore [53]. Sono state segnalate anche dellecomplicanze con emorragie intratumorali [65]. La possibilità di unatrasformazione maligna resta eccezionale.

GangliogliomiI gangliogliomi costituiscono una delle più frequenti entità

tumorali nei giovani adulti che soffrono di epilessia parzialecronica. Essi sono definiti, dal punto di vista istologico, dalla pre-senza dei neuroni binucleati di grandi dimensioni all’interno diuna componente tumorale gliale che comprende degli infiltratiinfiammatori. È frequente l’associazione con delle anomalie cor-ticali di tipo displasico. Si suppone un’origine disontogenica apartire da precursori glioneuronali che determinano una prolifera-zione neoplastica clonale della popolazione cellulare gliale. I genicandidati sembrano associati ai processi di neurosviluppo (in par-ticolare i recettori reelina e i recettori di crescita tuberina/insulina)piuttosto che a quelli coinvolti nel controllo dei cicli cellulari onei meccanismi di riparazione dell’acido desossiribonucleico [66].

Questi tumori sono localizzati soprattutto nel lobo temporale.Essi presentano le stesse caratteristiche cliniche dei DNT. AllaRM, la presenza di una cisti intratumorale, a volte voluminosa,associata a un’assunzione di contrasto nodulare, è evocatrice. Iltrattamento è chirurgico e l’exeresi lesionale deve essere quantopiù completa possibile. La prognosi epilettologica è buona, conpiù dell’80% dei pazienti liberi da crisi [67, 68]. La possibilità diun’evoluzione maligna, anche se rara, porta, tuttavia, a riservarela prognosi [69]. In caso di exeresi incompleta, è raccomandato unmonitoraggio sistematico prolungato con RM.

� Disturbi della migrazioneneuronaleLissencefalia. Agiria. Pachigiria

Questo termine designa l’aspetto liscio del cervello che è privodi giri e di solchi (agiria). L’assenza di un’organizzazione citoar-chitettonica in sei strati è caratteristica, poiché essa è sostituitada un nastro corticale anormalmente spesso (pachigiria) che con-tiene solo quattro strati. Sono stati descritti vari tipi di lissencefaliaa partire da dati clinici, radiologici e genetici [1, 2, 70]. La lissence-falia classica (tipo 1) corrisponde a una malformazione in cuiil cervello è completamente privo di giri e di solchi. Esiste, inrealtà, uno spettro macroscopico che va dall’agiria-pachigiria finoall’eterotopia sottocorticale a banda. L’origine dei disturbi sarebberappresentata da un rallentamento o da un ritardo della migra-zione neuronale, riconducibile a una delezione o a una mutazionedel gene LIS1 situato sul cromosoma 17p13.3. La modalità ditrasmissione è autosomica dominante. Nelle lissencefalie isolate,la malformazione corticale è secondaria a una delezione limi-tata o a una mutazione del gene LIS1 mentre, nella sindromedi Miller-Diecker, che corrisponde alla forma più grave di lis-sencefalia associata a un dimorfismo facciale e a malformazioniviscerali, si tratta di un’ampia delezione del gene LIS1 associata auna lesione di altri geni dello stesso locus. Un altro tipo di muta-zione all’origine della lissencefalia è collegato a una mutazione del

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A B

Figura 4. Eterotopie a bande sottocorticali odoppia corteccia (A, B). Uomo di 40 anni, epiles-sia parziale farmacoresistente dall’infanzia, livellointellettivo normale. Sezioni assiali T1. Banda disostanza grigia situata nella sostanza bianca, rad-doppiando la superficie corticale in modo bilateralema asimmetrico, con una netta predominanza sini-stra (frecce) (foto del Dr. Rodrigo).

gene DCX (double-cortin o XLIS) situato sul cromosoma Xq22.3-q23. Questa mutazione è responsabile di lissencefalia nei ragazzie di eterotopia a banda sottocorticale (HBSC) o a doppia corteccianelle ragazze. Più raramente, si riscontra una mutazione del geneTUBA1A situato sul cromosoma 12. Sono state descritte numerosealtre forme di lissencefalia; la più conosciuta è la lissencefalia conipoplasia cerebellare, di trasmissione autosomica recessiva, forselegata a un’anomalia del gene RELN situato sul cromosoma 7 [7]. Leproteine codificate da questi diversi geni sono tutte coinvolte nellaregolazione dei microtubuli, interferendo, così, con la migrazioneneuronale e producendo come risultato un ispessimento corticaleche può arrivare fino a quattro volte lo spessore normale.

Il quadro clinico associa un’ipotonia assiale osservata allanascita con sviluppo progressivo di una spasticità degli arti. Unamicrocefalia è frequente. Il ritardo mentale è grave e l’epilessiaè precoce, di tipo generalizzato (spasmi infantili), ma possonocomparire, nel corso dell’evoluzione, delle crisi parziali. L’EEGcaratteristico presenta delle anomalie diffuse costituite da com-plessi di onde lente e acute di grande ampiezza (>100 �V) associatead attività � e � anche di grande ampiezza [71]. Alla RM, la cor-teccia è ispessita in maniera diffusa e presenta un’assenza totaledi giri nelle forme più gravi; nelle forme incomplete, i giri sonopoco numerosi e appiattiti e i solchi sono ampi e poco profondi.La valle silviana è verticalizzata, esiste una scarsa differenziazionetra sostanza grigia e sostanza bianca ed è possibile una dilatazioneventricolare. Una diagnosi prenatale è possibile con RM fetale apartire dalla 28a settimana di amenorrea. I dati della diagnosticaper immagini hanno mostrato che le lesioni predominavano sulleregioni posteriori nelle malformazioni derivanti da un’anomaliadel gene LIS1, mentre la lesione dei lobi frontali era preponde-rante nelle forme associate a una modificazione del gene DCX [70].Le lissencefalie di tipo 2 (dette di Cobblestone) sono associate auna distrofia muscolare congenita e a delle anomalie oculari. Lasindrome di Walker-Warburg, la distrofia muscolare congenita diFukuyama e la muscle-eye-brain disease sono di trasmissione auto-somica recessiva. Il meccanismo patogenetico di questo tipo dilissencefalia consiste in una migrazione massiva di elementi glio-neuronali al di là dello strato sottopiale fino alla leptomeninge,che forma uno strato spesso sulla superficie del cervello. Sono statedescritte varie malformazioni cerebrali associate. La prognosi ègrave, in particolare nella sindrome di Walker-Warburg, con undecesso nei primi anni di vita.

Eterotopie a banda sottocorticali (eterotopielaminari o a doppia corteccia)

Le EBSC derivano da un arresto prematuro della migrazioneneuronale. Esse si osservano soprattutto nelle ragazze [72, 73]. La

trasmissione è legata al cromosoma X; il gene identificato (double-cortin: DCX) è responsabile di lissencefalia nei ragazzi (XLIS).Tuttavia, dei casi di EBSC sono stati segnalati anche nei ragazzi,con un fenotipo più eterogeneo che nelle ragazze, testimonianzadi un mosaicismo genetico [2, 74]. Le EBSC sono descritte attual-mente con le lissencefalie a causa di un’origine genetica comunealle due condizioni patologiche [7]. L’epilessia è frequente ed èosservata nel primo decennio di vita, di tipo generalizzato oparziale. Il ritardo dello sviluppo e la lesione cognitiva sono carat-teristici, mentre i segni neurologici sono lievi. La gravità delquadro clinico è in rapporto con l’importanza delle anomaliecorticali associate, a loro volta correlate con la larghezza dellabanda eterotopica [72–74]. Alla RM, le EBSC si presentano come unnastro di sostanza grigia che riveste la corteccia in modo bilaterale,simmetrico o asimmetrico, situato nella sostanza bianca tra i ven-tricoli e la superficie corticale (Fig. 4). Un moderato aumento dellospessore corticale è abituale ed è frequente una dilatazione ventri-colare. Rari studi alla RM funzionale hanno mostrato che alcunezone di corteccia eterotopica conservavano un ruolo funzionale,che si esprimeva in modo concomitante nelle aree corticali cor-rispondenti [75]. Peraltro, uno studio in stereo-EEG ha accertatoche la corteccia eterotopica e la corteccia esterna erano ana-tomicamente e funzionalmente interconnesse [76]. Nell’animale,un modello di eterotopia a banda nel ratto ha stabilito che ineuroni la cui migrazione è stata bloccata conservavano delleproprietà di neuroni immaturi di tipo GABA-ergico e sviluppa-vano delle proiezioni assonali sottocorticali estensive, mentrele aree corticali bersaglio per le quali essi erano programmatiesprimevano un aumento massivo delle correnti sinaptiche glu-tammatergiche [77]. La dualità di queste alterazioni in rete sarebbeall’origine dei disturbi osservati nella doppia corteccia. È statoanche dimostrato che si potevano correggere le conseguenze diqueste disfunzioni corticali facendo ricominciare la migrazionedei neuroni bloccati e ripristinando l’organizzazione corticalenormale [78]. Anche se limitati alla sperimentazione animale, que-sti dati forniscono degli elementi fondamentali nella ricerca dinuovi bersagli terapeutici correlati alle anomalie di migrazioneneuronale.

Eterotopie neuronaliLe eterotopie neuronali corrispondono a degli aggregati di

sostanzagrigia in posizione ectopica. Facilmente riconoscibili alladiagnostica per immagini, esse sono classificate secondo dei cri-teri morfologici e topografici in EBSC (precedentemente descrittecon le lissencefalie), ENPV (o subependimali) ed eterotopie nodu-lari sottocorticali (ENSC). Il quadro clinico è diverso da una formaall’altra [79] e, in alcuni casi, è stato possibile evidenziare un’origine

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A B C

D

Figura 5. Eterotopie nodulari periventricolari (foto del Dr. Mellerio).A, B. Sezione assiale e coronale T1. Forma bilaterale in una donna di 29 anni, epilessia parziale farmaco-resistente dall’età di 17 mesi. Aggregati di sostanza grigia a contatto con le pareti delle corna temporalidei ventricoli laterali e bilaterali simmetrici (frecce), anomalie ippocampali bilaterali che predominanoa destra.C, D. Sezione assiale e coronale T1, forma monolaterale in una donna di 28 anni, epilessia farmacore-sistente dall’età di 22 anni. Noduli eterotopici a contatto con il ventricolo laterale sinistro (frecce).

genetica. Le eterotopie glioneuronali e le ectopie neuronali isolatenella sostanza bianca sono descritte con le microdisgenesie.

Eterotopie nodulari periventricolari(subependimali)

Le ENPV sono le più frequenti delle eterotopie neuronali e rap-presentano la principale causa di MSC scoperte in età adulta [80].Esse sono caratterizzate da aggregati nodulari di gruppi neuronalisituati a contatto con la faccia ependimale dei ventricoli laterali,in modo bilaterale e notevolmente simmetrico o, più raramente,monolaterale. Le ENPV sono associate a un’eterotopia sottocorti-cale o a un’anomalia dell’organizzazione corticale in un terzo deicasi. Nelle ENPV bilaterali è osservata una netta predominanzafemminile, così come è osservata una frequente incidenza diforme familiari. La trasmissione è legata al cromosoma X (Xq28);questa forma sarebbe letale in utero nel maschio [81]. È stata rico-nosciuta una mutazione del gene filamina A (FLNA), che codificauna fosfoproteina (F-actin-binding cytoplasmic phosphoprotein) chesvolge un ruolo nell’organizzazione ortogonale dei filamenti diactina del citoscheletro, tappa indispensabile per la migrazioneneuronale. Questa mutazione è riscontrata nel 20-40% dei casi, masono state descritte anche altre mutazioni più rare [4]. Si descriveun gran numero di fenotipi; la forma classica, osservata in piùdella metà dei casi, corrisponde alle forme bilaterali e simmetri-che [82]. Le forme isolate corrispondono a un fenotipo meno graverispetto alle forme associate ad altri tipi di malformazioni cerebrali(eterotopia sottocorticale, PMG, schizencefalia, agenesia callosa,atrofia cerebellare) [83]. L’epilessia è osservata nell’80% dei casi cheesordiscono nel secondo decennio di vita o più tardivamente. Sitratta, il più delle volte, di un’epilessia parziale farmacoresistente,in particolare in caso di forme monolaterali o bilaterali asim-metriche [84]. L’esame neurologico è generalmente normale, cosìcome lo è il livello intellettivo [3, 79, 84]. Una forma grave con ritardo

mentale, deficit neurologico e dismorfismo è stata descritta neiragazzi. Anche le ENPV monolaterali sono frequenti nei due sessie sarebbe preferenziale la localizzazione paratrigonale posteriore;in queste forme, è stata chiamata in causa un’origine vascolare.La diagnosi radiologica si basa sull’evidenziazione di noduli inisosegnale corticale su tutte le sequenze, disposti lungo la pareteventricolare in numero e in dimensione variabili (Fig. 5). Il tratta-mento chirurgico può essere proposto in caso di epilessia parzialerefrattaria, ma i risultati sono aleatori [85]. Gli studi in stereo-EEGhanno mostrato che l’organizzazione della zona epilettogena eracomplessa, implicando inizialmente uno o più noduli, ma anchedelle strutture corticali a distanza, comprese le regioni amigdaloip-pocampiche. I migliori risultati chirurgici sono ottenuti quando èpossibile identificare un generatore focale (che interessa o menol’eterotopia) [85–87].

Eterotopie nodulari sottocorticaliLe ENSC si presentano come delle masse di sostanza gri-

gia situate in piena sostanza bianca. Esse sono di dimensionivariabili, potendo arrivare fino a 8 cm. Una riduzione delle dimen-sioni dell’emisfero che contiene l’eterotopia è proporzionale alladimensione dell’ENSC, a causa della riduzione del volume dellasostanza bianca [88]. La corteccia in corrispondenza è sottile e pocoplicata ed è frequente un’anomalia del corpo calloso e dei nucleigrigi. Macroscopicamente, si distinguono le forme puramentenodulari, le forme curvilinee e le forme miste. Le forme curvi-linee corrispondono a dei noduli di sostanza grigia in contiguitàcon una zona di corteccia affondata. In questo caso, può essereosservata la presenza di grossi vasi e di liquido cefalorachidianointraeterotopico. L’epilessia è parziale e compare nel primo decen-nio di vita; sono frequenti dei disturbi neurologici e cognitivi,in rapporto con la dimensione dell’eterotopia e con l’esistenzadi lesioni associate. I dati riguardanti l’organizzazione della zona

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epilettogena sono parcellari; sembra che questa sia nettamentepiù estesa della zona eterotopica. La presentazione alla RM cor-risponde alla descrizione macroscopica, con l’evidenziazione diuna massa di sostanza grigia in isosegnale corticale su tutte lesequenze, localizzata in piena sostanza bianca o a contatto conuna zona di corteccia nascosta. Un’assunzione di contrasto è pos-sibile in caso di presenza di vasi all’interno dell’eterotopia. Iltrattamento chirurgico si può prendere in considerazione, marichiede la realizzazione di exeresi ampie.

� Disturbi dell’organizzazionecorticalePolimicrogiria

Il termine di PMG indica un’anomalia della girazione cerebralecaratterizzatada un numero eccessivo di circonvoluzioni di pic-cole dimensioni. I molteplici giri sono separati da solchi pocoprofondi o indentature o, ancora, sono fusi negli strati molecolari.Queste anomalie girali spiegano l’aspetto festonato della cortec-cia ma anche il suo aspetto ispessito in caso di fusione dei giri.Istologicamente, è presente una necrosi laminare che predominanello strato V nella forma classica, ma sono state descritte altrevarianti. Si ammette che la PMG derivi da una sofferenza corticaledi origine ischemica insorta teoricamente dopo la 20a settimana digestazione [1]. Tuttavia, la descrizione di forme familiari di PMG hafatto sospettare l’implicazione di fattori genetici. La trasmissioneè stata inizialmente descritta come legata al cromosoma X, conuna mutazione del gene SRPX2, ma diverse altre mutazioni sonostate segnalate [4, 7, 89]. Una PMG può essere osservata in numerosesindromi specifiche, come la sindrome di Aicardi o di Di George,malattia autosomica dominante legata al cromosoma 22.

La presentazione clinica associa tipicamente un ritardo psico-motorio, un’epilessia che inizia prima dell’età di 10 anni e undeficit neurologico focale e stabile. Lo spettro delle PMG è, inrealtà, molto ampio e la gravità dei deficit neurologici e cogni-tivi dipende dall’estensione e dalla topografia della PMG, cosìcome dalle anomalie associate. La localizzazione perisilviana bila-terale è la più frequente [90], riscontrata in più della metà dei casi.Il quadro clinico è quello di una sindrome opercolare con disar-tria, disturbi della deglutizione e limitazione dei movimenti dellalingua. Sono frequenti una sindrome piramidale discreta e unritardo intellettivo da leggero a moderato. Sono state descritteanche delle forme bilaterali posteriori e frontali, queste ultimeassociate a una tetraparesi spastica. L’epilessia di tipo parziale ogeneralizzato è osservata nel 40-80% dei casi; essa sarebbe menofrequente nelle localizzazioni frontali. Le forme unilaterali sonorivelate da un’epilessia parziale che può essere isolata o associata aun deficit neurologico discreto, senza deficit intellettivo [3]. Le ano-malie dell’EEG sono polimorfe e dipendono dal tipo di epilessia edalla localizzazione della PMG. Nelle forme perisilviane bilaterali,le anomalie più frequenti consistono in scariche di punte-ondeo polipunte-onde bilaterali sincrone a 2,5-3 Hz; sono descritteanche delle punte multifocali che interessano le regioni centro-temporo-parietali isolate o associate a delle punte-onde diffuse.Delle anomalie più focalizzate registrate alla magnetoencefalogra-fia nella corteccia polimicrogirica sono state segnalate in formemonolaterali [91]. Uno studio in EEG-RM funzionale ha mostratoche le attivazioni massimali erano ottenute nella maggioranza deicasi nella PMG, ma che le risposte interessavano spesso solo unapiccola parte della malformazione [92]. L’epilettogenicità intrinsecadella corteccia polimicrogirica è stata confermata dalle registra-zioni intralesionali in stereo-EEG, ma, nei casi descritti, la zonaepilettogena si estendeva al di là delle anomalie strutturali visibilialla RM [93].

La traduzione nella diagnostica per immagini è un ispessimentocorticale associato a un’irregolarità della giunzione grigio/bianca,che conferisce un aspetto ondulato o festonato alla cortecciapolimicrogirica (Fig. 6). Le anomalie associate sono frequenti(anomalia di forma o di orientamento della scissura silviana,dilatazione ventricolare, agenesia callosa, ipoplasia cerebellare,fessura a labbra chiuse ed eterotopie periventricolari) (Fig. 7).

A

B

Figura 6. Polimicrogiria perisilviana posteromediale monolaterale (A,B). Sezione assiale e coronale T1. Uomo di 41 anni; epilessia parziale farma-coresistente dall’età di 32 anni. Aspetto ispessito e festonato caratteristicolocalizzato (frecce) (foto del Dr. Mellerio).

Un trattamento chirurgico è proposto in alcuni casi dove è statadocumentata una zona epilettogena focale e i risultati possonoessere favorevoli nelle forme più focali [93].

SchizencefaliaLa schizencefalia corrisponde a una fessura congenita che

separa l’emisfero o gli emisferi dalla superficie piale al ventricololaterale, orlata di corteccia normale o polimicrogirica. Le labbradella fessura possono essere chiuse (closed-lip o schizencefalia ditipo 1) o aperte (open-lip o schizencefalia di tipo 2), dato che lafessura è, allora, piena di liquido cefalorachidiano. La schizence-falia può essere incompleta, terminando a distanza dal ventricolo,o limitarsi a un allargamento e a un aumento della profondità discissure o di solchi nelle forme minori. Essa può essere mono- obilaterale ed è stata segnalata la presenza di corteccia polimicro-girica controlaterale a una fessura monolaterale e di topografiasimile. Sono state descritte anche l’associazione con delle eteroto-pie subependimali o un’agenesia del corpo calloso. Come per lePMG, i meccanismi invocati all’origine di questo tipo di malfor-mazione sono di natura ischemica e tipicamente situati nel corsodella fase postmigratoria precoce. Tuttavia, è sospettata ancheun’origine genetica. Una mutazione del gene EMX2 situato sulcromosoma 10q26 è stata descritta in forme sporadiche e fami-liari di schizencefalia, ma non è stata, in seguito, confermata [4]. Ilquadro clinico varia con la localizzazione e con l’estensione dellelesioni [1, 94]. Un’epilessia parziale farmacoresistente di insorgenzarelativamente tardiva (secondo decennio di vita) è frequente nelleforme limitate monolaterali, mentre i deficit neurologici e cogni-tivi sono discreti o assenti. È, tuttavia, possibile osservare undeficit motorio controlaterale alle fessure di localizzazione cen-trale. Viceversa, nelle forme estese a fessura larga o bilaterali,il quadro clinico è dominato dalla gravità dei segni neurologicie cognitivi. L’epilessia in questo gruppo è incostante, di anda-mento generalizzato e controllata dal trattamento medico [94]. La

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A

B

Figura 7. Schizencefalia con polimicrogiria (A, B). Sezioni assiali T1.Uomo di 26 anni, epilessia di andamento generalizzato farmacoresistentedall’età di 14 anni. Emiparesi sinistra, ritardo mentale lieve. Fessura cen-trale destra a labbra aperte in superficie, che continua con un labbrochiuso in profondità, orlata di corteccia polimicrogirica (frecce). Notarel’atrofia relativa dell’emisfero destro. A sinistra, abbozzo di fessura specu-lare con polimicrogiria (foto del Dr. Mellerio).

RM permette facilmente la diagnosi rivelando una fessura pienadi liquido cefalorachidiano che va dalla pia madre al ventricolonelle forme complete oppure una fessura chiusa orlata di cortec-cia polimicrogirica (Fig. 7). Nelle forme minori, essa mostra unallargamento e un aumento della profondità delle scissure o deisolchi. Può essere osservata anche un’eterotopia nodulare sube-pendimale a contatto con la fessura. I dati riguardanti la zonaepilettogena nelle forme limitate sono poco numerosi. Uno stu-dio in stereo-EEG ha mostrato che le scariche critiche prendevanoorigine da una parte e dall’altra della fessura, orlata da una cor-teccia polimicrogirica, ma risparmiavano la parte più posterioredella malformazione [95].

� MicrodisgenesiePer definizione, le microdisgenesie possono essere identificate

solo con l’esame microscopico. Questa terminologia è, in effetti,

utilizzata per descrivere delle lesioni eterogenee i cui criteri dia-gnostici sono ancora oggetto di discussione. La classificazione diquesto gruppo di MSC è progredita rapidamente durante gli ultimianni e resta in corso di validazione [8, 9]. Sul piano istologico, sidescrivono le eterotopie glioneuronali e le eterotopie neuronaliisolate nella sostanza bianca, che sono classificate tra le anomaliedella migrazione neuronale, e i disturbi della laminazione cor-ticale (disorganizzazione corticale laminare, aggregati neuronalinello strato molecolare, ecc.), che sono attualmente riuniti sottoil termine generico di DCF di tipo 1 o displasie lievi (per contrap-posizione alle displasie gravi, tipo 2 o DCFT). Le malformazioniippocampali sono descritte a parte. Le microdisgenesie possonoessere isolate o associate ad altre forme di MSC. Esse sono spessoincriminate come fattore causale di un’epilessia refrattaria quandosono scoperte nelle lobectomie o nelle cortectomie realizzate almomento del trattamento chirurgico dell’epilessia [96]. Si sospettache esse siano anche all’origine di disturbi degli apprendimentinel bambino e di vari disturbi mentali.

Displasie corticali focali di tipo 1Queste lesioni sono riconosciute solo al momento dell’esame

istologico e comportano principalmente delle anomalie dellalaminazione corticale. Esse sono state identificate in bambini pic-coli che hanno un’epilessia grave e un ritardo mentale con unadiagnostica per immagini normale o non specifica. Sono statedescritte anche nella chirurgia dell’epilessia temporale, isolate oin associazione con lesioni specifiche, come la sclerosi ippocam-pale e i tumori glioneuronali. Le correlazioni anatomocliniche conquesto tipo di DCF sono, a volte, contraddittorie, probabilmentea causa delle condizioni eterogenee in cui esse sono osservate. Peralcuni, sono riscontrate soprattutto in soggetti adulti, che hannoun’epilessia meno grave e a esordio più tardivo di quella osservatanelle DCF di tipo 2; la localizzazione è soprattutto temporale e laRM è, il più delle volte, normale [21]. Questo quadro è diametral-mente opposto a quello segnalato da altre equipe, che descrivonoun’epilessia grave a esordio precoce in bambini che hanno deiprecedenti di sofferenza neonatale che includono prematuritàgrave, asfissia, emorragia, idrocefalo e accidente vascolare cere-brale. L’esame neurologico anormale e il ritardo mentale sonofrequenti in questa popolazione; la RM è anormale in tre quartidei casi [97]. Quest’ultimo tipo di DCF, classificato nel tipo 1 nellaclassificazione di Palmini et al., è attualmente isolato come tipo3 nella nuova classificazione dell’ILAE. Le anomalie alla diagno-stica per immagini non sono specifiche e le più caratteristichesono la scarsa differenziazione tra la sostanza grigia e la sostanzabianca, l’ipoplasia focale e l’atrofia della sostanza bianca [35, 43]. Laloro localizzazione può essere migliorata con la realizzazione diPET con FDG, con coregistrazione della PET sulla RM [40]. Puòessere proposto il trattamento chirurgico, ma i risultati sono menofavorevoli che nelle DCFT (tipo 2).

Malformazioni ippocampaliLe malformazioni ippocampali sono anch’esse di identifica-

zione recentegrazie alla diagnostica per immagini [98–100]. Le ano-malie consistono in un difetto di avvolgimento dell’ippocampoin posizione troppo interna rispetto alla fessura coroide o diaspetto globulare e/o anormalmente verticalizzato. Queste ano-malie morfologiche possono essere isolate o associate a diverseMSC diffuse o focali nel lobo temporale. Delle forme minori pos-sono essere osservate nella popolazione non epilettica nel 10%dei casi. Esse sono, a volte, difficili da distinguere da una scle-rosi ippocampale che può, d’altra parte, anche essere associataa diversi tipi di MSC temporali. La presentazione elettroclinicaè polimorfa; in caso di malformazioni ippocampali isolate, essaè dominata da un’epilessia parziale che può essere controllatacon il trattamento medico. Sono state segnalate delle discordanzetra la localizzazione del focolaio epilettogeno e il lato della mal-formazione ippocampale. Il trattamento chirurgico nelle formefarmacoresistenti può essere proposto in caso di concordanzaelettroclinica.

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“ Punti importanti

• Le MSC designano un ampio spettro di malformazionicerebrali costituite durante l’embriogenesi. Esse sono laconseguenza di anomalie della proliferazione cellulare,della migrazione neuronale e dell’organizzazione corticale.• La maggior parte delle MSC può essere riconosciutaalla RM che rappresenta la base delle classificazioni attual-mente utilizzate in clinica. La loro comprensione si basa suun’analisi specifica della semeiologia radiologica.• È stato possibile riconoscere una causa genetica per ungran numero di MSC, in particolare la STB, le lissencefalie,le eterotopie in bande (doppia corteccia), le ENPV e alcunePMG.• Gli studi su ampie coorti di pazienti e la costituzione digruppi omogenei hanno permesso di precisare meglio ilfenotipo e la prognosi dei vari tipi di MSC.• Il quadro clinico è dominato dall’epilessia che può essereassociata a un deficit neurologico e a un ritardo mentale diintensità variabile. L’espressione clinica è tanto più gravequanto più precocemente è comparsa l’anomalia durantel’embriogenesi e la malformazione che ne risulta ha unapresentazione diffusa o estesa.• Le indagini neurofisiologiche (stereo-EEG, magnetoen-cefalografia, RM funzionale-EEG) e la diagnostica perimmagini funzionale (PET, RM funzionale) consentono distudiare l’epilettogenesi e i fenomeni di riorganizzazionefunzionali specifici di ogni tipo di MSC.• La conoscenza delle basi molecolari e dei meccanismiall’origine delle MSC permette di aprire la via verso laricerca di nuovi bersagli terapeutici.• Un certo numero di pazienti che soffrono di un’epilessiafarmacoresistente associata a una MSC può trarre benefi-cio da un trattamento chirurgico, in particolare per le DCFe i DNT.

Ringraziamenti: Prof. Daumas-Duport e Dr. Mellerio per le iconografie dispo-nibili on-line.

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F. Chassoux, Neurologue, praticien hospitalier ([email protected]).Service de neurochirurgie, Centre hospitalier Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Chassoux F. Malformazioni dello sviluppo corticale. EMC - Neurologia 2012;12(3):1-15 [ArticoloI – 17-045-A-38].

Disponibile su www.em-consulte.com/it

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