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Management bei RhesusManagement bei Rhesus--InkompatibilitInkompatibilitäät t

• 10% aller Schwangeren tragen ein Risiko für Rh-Isoimmunisierung

• Inzidenz neonataler Morbidität infolge Rh-Immunisierung: 1:1000 Geburten

EinleitungEinleitung

Moise, K.J., et al. (1995). "The predictive value of maternal serum testing for detection of fetal anemia in red blood cell alloimmunization." American Journal of Obstetrics and Gynecology, 172(3), 1,003-1,009

• Indirekter oder direkter Nachweis einer fetalen Anämie vor Ausbildung eines Hydrops

• Kardinalfrage: Fet hydropisch?• Hydrops: gehäuft bei später

Überwachung oder später Überweisung

• Hydrops: Endstufe der fetalen Anämie, deutlich schlechtere Prognose

• IUT-ÜLR insgesamt (Hydrops und Non-Hydrops: 74%)

• IUT-ÜLR Non-Hydrops: 94%

Ziel der ÜberwachungZiel der Überwachung

• Anamnese: Evtl. positiv für frühere Transfusionen oder pos. Titer in Vor-SS

• Labor:– Indirekter Coombs-Test positiv – 43 mögliche unterschiedliche Antikörper identifiziert– Häufigster AK: Anti-D– Situation: Schwangere ist BG-negativ für den nachgewiesenen

AK– Meist Mutter Rh-Negativ und bildet Anti-D aus– Messeinheit:

• USA, Deutschland: Verdünnungs-Titerhöhe• UK: IU/ml (Standardkurvenvergleich)

RhRh--Inkompatibilität: Inkompatibilität: Anamnese und LabordiagnostikAnamnese und Labordiagnostik

Weinstein L: Irregular antibodies causing hemolytic disease of the newborn: A continuing problem. Clin Obstet Gynecol25:321-332, 1982

BlutgruppenBlutgruppen--Inkompatibilität: Inkompatibilität:

Antikörper, Antigenstatus, Antikörper, Antigenstatus, ZygositätZygosität

• Kardinalsfrage:– Erstsensibilisierung – Boost– Iatrogen (nach AC)

• Faustregel: Nur bei Erstsensibilisierung kann aus Titerhöhe auf Dynamik einer fetalen Hämolyse geschlossen werden

• Boosterung: Auch niedrige Titer können mit schwerer Anämie einhergehen

Lasker, M.R., et al. (1995). "Neonatal hepatitis and excessive hepatic irondeposition following intrauterine blood transfusion." American Journal of Perinatology, 12(1), 14-17

RhRh--Sensibilisierung: Sensibilisierung: VorgehenVorgehen

2

• Maternale Antikörpernachweis: Indikation zur Kontrolle des paternalenpaternalen Antigenstatus

• Voraussetzung: Paternalität gesichert, behutsame Exploration

• Antigensuche = Paternalitätssuche• Wenn Vater antigen-negativ für gefundene

Antikörper: Weiterführende Diagnostik unnötig (Bsp.: Natürlicher Anti-E)

• Sonst: Paternaler Antigen-Hetero- oder Homozygotenstatus für nachgewiesenen Antikörper

Elterliche AntigenElterliche Antigen--TestungTestung• Technik: Testung mütterl. Blut

auf Nachweis von Rh-D-codierender DNA des Feten– Lo et al, Lancet 1993:

Sensitivität 80%, Falsch-negativ-Rate 30%

– Lo et al, Br J Haematol 1994: Sensitivität nur 30%

• Greifman-Holtzman et al, AJOG 1996: FACS (Fluorescence activated cell sorter) zur Trennung fetaler von adulten Erythrozyten: Sensitivität 85%

NichtNicht--invasive fetale invasive fetale AntigenAntigen--TestungTestung

•• Amniozentese:Amniozentese: Antigen-PCR-Nachweis auf Amniozyten-DNA

• Maternale (Negativkontrolle) und paternaleBlutprobe (Positivkontrolle) beifügen

• Bei Illogismen: Paternalität kritisch hinterfragen

• Falsch interpretierter Sonderfall: Paternales Gen-Rearrangement: Falsche Korrelation zwischen fetaler Serologie (Phänotyp) und PCR-Resultaten (Genotyp)

•• CordozenteseCordozentese:: direkter Antigennachweis aus fetalen Erythrozyten

Fetaler Antigenstatus = Fetaler Antigenstatus = BlutgruppennachweisBlutgruppennachweis

Van den Veyver IB, Moise KJ: Fetal RhD typing by polymerase chain reaction in pregnancies complicated by rhesus alloimmunization. Obstet Gynecol 88:1061-1067, 1996

RhRh--Sensibilisierung: Sensibilisierung: VorgehenVorgehen

– Management nach Erstimmunisierung (erstmals pos. AKS bei SS-Feststellung):

– Wiederholung alle 4 Wochen bei gleichbleibender Höhe

– Kritische Grenze bei Erstimmunisierung: 1:32 oder > 4 IU/ml Indikation zur weiterführenden invasiven Diagnostik

• Hydrops: Hb >7 g% unter Normal-Mittelwert der jeweiligen SSW

• Biometrie (AU), Plazentametrik, NSV-Durchmesser nicht geeignet

• Gesteigerte extramedulläre Hämatopoese:– Vergrößerte Längenmessung des rechten Leberlappens

– Splenomegalie bei allen nichthydropischen Feten nachweisbar PPV für Anämie 93%

Diagnose fetale Diagnose fetale Anämie: UltraschallAnämie: Ultraschall

Nicolaides KH, Thihaganathan B, Rodeck CH, Mibashan RS: Erythroblastosis andreticulocytosis in anemic fetuses. Am J Obstet Gynecol 159:1063- 1065, 1988

Roberts AB, Mitchell JM, Pattison NS: Fetal liver length in normal andisoimmunized pregnancies. Am J Obstet Gynecol 161:42- 46, 1989

Oepkes D, Meerman RH, Vandenbussche FP, et ah: Ultrasonographic fetal spleen measurements in red blood cell alloimmunized pregnancies. Am J Obstet Cynecol 69:121- 128, 1993

• Hyperdyname Kreislaufanpassung: V max erhöht (Viskosität reduziert, HMV erhöht)

• NSV, Aorta, Carotis wegen Winkelproblematik weniger geeignet (falsch zu niedrige Geschwindigkeiten trotz Winkelkorrektur gemessen)

Diagnose fetale Anämie: Diagnose fetale Anämie: DopplerDoppler

Fan F-C, Chen RY, Schuessler GB, Chien S: Effects ofhematocrit variations on regional hemodynamics and oxygen transport in the dog. Am J Physiol 238:H545-H552, 1980

Bilardo CM, Nicolaides KH, Campbell S: Doppler studies in redcell isoimmunization. Clin Obstet Gynecol 32:719- 727, 1989

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• MCA Gefäß der Wahl MCA-Geschwindigkeit > 1,5 MoM entdeckt alle mässigen bis schweren Anämien bei 10% Falsch-positiv-Rate

Diagnose fetale Diagnose fetale Anämie: DopplerAnämie: Doppler

Mari C, Adrignolo A, Abuhamad Z, et al: Diagnosis of fetal anemia with Dopplerultrasound in the pregnancy complicated by maternal bhood group immunization. Ultrasound Obstet Gynecol 5:400- 405, 1995

Mari G and the Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses: Noninvasive diagnosis byDoppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. N Eng J Med 342:9- 14, 2000

Diagnose fetale Diagnose fetale Anämie: DopplerAnämie: Doppler

• Liley 1961, Bilirubinextinktion (Delta OD 450)

• Immer noch am verbreitetsten, validiert ab 27. SSW

• Nicolaides, 1986: Extrapolation der Lileykurven unter 27 SSW läßt 70% der anämen Feten unentdeckt

Diagnose fetale Diagnose fetale Anämie: AmniozenteseAnämie: Amniozentese

• Queenan, 1994: Normwerte 14-40 SSW

Diagnose fetale Diagnose fetale Anämie: Anämie: QueenanQueenan

• Empfehlung: Serielle AC in drei unteren Zonen, Chordozentese/IUT-Bereitschaft obere Zone

• Queenan 18-27 SSW, Liley >27 SSW• Wiederholung alle 1-3 Wochen je nach

Trend• Wegen Boosterung tansplacentare

Punktion vermeiden• Ab Lungenreife (LS-Ratio mitbestimmen)

Entbindung anstreben• Heutige Grenze zu Chordozentese 80%-

Grenze der Liley-Zone 2

Diagnose fetale Anämie: Diagnose fetale Anämie: AmniozenteseAmniozentese

Diagnose fetale Anämie: Diagnose fetale Anämie: Amniozentese Amniozentese -- NachteileNachteile

• Sequentielle Punktionen: Eingriffsrisiko steigt

• Indirekte Information• Keine Möglichkeit der

direkten Therapie

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• Weiner et al,1991: Diagnostische Cordocentese, abgestuftes therapeutisches Vorgehen

Diagnose Diagnose und und Therapie fetale Therapie fetale

Anämie: Anämie: CordocenteseCordocentese

• Wenn Indikation zur Cordocentese, immer bei B-Bild- oder Dopplerverdacht: – In IUT-Bereitschaft, nach Hb-Bestimmung

initiale Gabe Erykonzentrat, Gesamt-Dosisin Abh. von fetaler Anämie, abschließendeHb-Kontrolle

Cordocentese Cordocentese MHHMHH

CordocenteseCordocenteseCordocentese• Qualitätskontrolle

– fetales Hb

– MCV

•• QualitätskontrolleQualitätskontrolle

– fetales Hb

– MCV

Transfusionsvolumen = Transfusionsvolumen = (Soll(Soll--HK HK -- IstIst--HK / SpenderHK / Spender--HkHk) x fetales Zirkulationsvolumen ) x fetales Zirkulationsvolumen der jeweiligen SSder jeweiligen SS--WocheWoche

•• 1964 Freda und 1964 Freda und AdamsonsAdamsons: : Hysterotomie Hysterotomie und und Katheterinsertion in A. Katheterinsertion in A. femfem. . FetalisFetalis

•• 1963 1963 LileyLiley: : Intraperitoneale Intraperitoneale Transfusion (IPT), Standard bis in Transfusion (IPT), Standard bis in frfrüühe 80er Jahrehe 80er Jahre

•• 1981 Rodeck: Erste 1981 Rodeck: Erste fetoskopisch fetoskopisch gesteuerte gesteuerte intravasculintravasculäärereTransfusion (IVT)Transfusion (IVT)

•• Bang 1982 (DK): erste Bang 1982 (DK): erste sonogaphisch sonogaphisch gesteuerte IUTgesteuerte IUT

•• Gegenwart: Direkte USGegenwart: Direkte US--gesteuerte IVT Methode der Wahl bei gesteuerte IVT Methode der Wahl bei Behandlung der fetalen AnBehandlung der fetalen Anäämiemie

IntrauterinIntrauterin--Transfusion (IUT)Transfusion (IUT)

Liley AW: Intrauterine transfusion of foetus in haemohytic disease. Br Med J 2:1107- 1109, 1963Rodeck CH, Kemp JR. Hohman CA, et al: Direct intravascular fetal blood transfusion by fetoscopy in severe rhesus isoimmunization. Lancet 1:625- 627, 1981Bang J, Bock JE, Trolle D: Ultrasound-guided fetal intravenous transfusion for severe rhesus haemolytic disease. Br Med J 284:373- 374, 1982

• Bei Immunisierung: Hb-Verlustrate durchschnittlich 1 g% pro Tag

• Soll-HK = Ziel-Hkt: 65%• Viskosität steigt deutlich an > Hkt 50%• Transfundat: Hochkonzentriert (Hkt 80-85%)• IPT/IUT: Hb-Verlustrate durchschnittlich 0,01% pro Tag• Kombinierte Methode: IVT-Hk 35-40%, IPT ml= SSW – 20 x 10

(absorbiert binnen 7-10 Tagen), Folge-IUT alle 14 Tage bis keine fetale Erythropoese nachweisbar (Kleihauer-Bethke negativ), danach Intervall in Abh. v. Hb-Abfall, gewöhnlich alle 3-4 Wochen

IUT IUT -- MethodenMethoden

Berkowitz RL, Chitkara U, Goldberg JD, et al: Intrauterine intravascular transfusions for severe red blood cell isoimmunization: Ultrasound-guided percutaneous approach. Am J Obstet Gynecol 155: 574- 581, 1986

Nicolini U, Kochenour NK, Greco P. et al: When to perform the next intrauterine transfusion in patients with Rh allo-immunization: Combined intravascular and intraperitoneal transfusion allows longer intervals. Fetal Ther 4:14- 20, 1989

IUT-VerlaufsschemaIUTIUT--VerlaufsschemaVerlaufsschema

12,5bei 5. Pkt.

nach 4. Tfs.15,5

9,5vor 4. Tfs.

nach 3. Tfs.15,5

8vor 3. Tfs.

nach 2. Tfs15

7vor 2. Tfs.

2,1vor 1. Tfs.

nach 1. Tfs.14

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Hb g%

5

• Flächendeckend oder in Zentren?

• Fetal loss rate nicht-hydropisch 1%, hydropisch 5-25%

Therapie fetale Anämie: Therapie fetale Anämie: Cordocentese Cordocentese -- IUTIUT

Daffos F, Capella-Pavlovsky M, Forestier F: Fetal blood sampling during pregnancy with use of a needle guided by ubtrasound: A study of 606 consecutive cases. Am J Obstet Gynecol 153:655, 1985

Maxwell DJ, Johnson P, Hurley P, et al: Fetal blood sampling and pregnancy loss in relation to indication. BrJ Obstet Gynaecol 98:892, 1991

• Absorption der Erythrozyten aus Cavum peritoneale reduziert

• ÜLR hydroper Fet mit IPT 48%, mit IVT 86%• IVT Methode der Wahl• Keine Volumenüberbelastung! NS-Venen-Druck darf

10 mmHg nicht übersteigen (sonst 80% Mortalität)• Empfehlung: Bei schwerer Anämie nicht auf mehr

als 4x Ausgangs-Hb anpassen (ansonsten 37% Mortalitätsrate), zweite IUT binnen 48 Stunden zur Korrektur auf normale Hb-Werte

IUT bei IUT bei HydropsHydrops

Lewis M, Bowman IM, Pollock J, Lowen B: Absorption of red cells from the peritoneal cavity of an hydropic twin. Transfusion 13:37- 40, 1973

Radunovic N, Lockwood CJ, Alvarez M, et al: The severely anemic and hydropic isoimmune fetus: Changes in fetalhematocrit associated with intrauterine death. Obstet Gynecol 79:390- 393, 1992

• Mütterliche Sedierung (Benzodiazepine)• Atracurium oder Vecuronium für fetale temporäre Paralyse• Pancuronium obsolet wegen Tachycardie und

Oszillationsverlust im CTG• Dosis Vecuronium: 0,1 mg/kg KG: Sofortiger Bewegungsverlust

für 1 bis 2 Stunden• Aufsättigung des Hb´s: Förderung der fetalen

Sponatanbewegung (hinderlich für Prozedur)• Antibiotika nicht routinemäßig verwendet• Vor jeder neuen Insertion: Neue Kanüle

Fetale Paralyse Fetale Paralyse -- AntibioseAntibiose

Pielet BW, Socol ML, MacGregor SN, et al: Fetal heart rate changes after fetal intravascular treatment with pancuronium bromide. Am J Obstet Gynecol 159:640- 643, 1988

Bernstein HH, Chitkara U, Plosker H, et al: Use of atracurium besylate to arrest fetal activity during intrauterine intravascular transfusions. Obstet Gynecol 72:813- 816, 1988

• Merkmal K, k• Nur 5% der immunisierten Kell-negativen

Schwangeren induzieren beim Feten eine Anämie

• 91% der Erwachsenen sind k-homozygot• Andere Pathophysiologie: Hämatopoetische

Antwort bei Immunisierung geringer als bei Anti-D

• Anti-K hat eine direkte suppressorische Wirkung auf Hämatopoese

• OD 450 falsch niedriger! AC zum Monitoring nicht geeignet

KellKell--AlloimmunisierungAlloimmunisierung

• Selten wegen geringerer Verbreitung der Antikörper gegen andere Rh-Merkmale (C, c, E, e) oder andere Nicht-Rh-Merkmale (Duffy (fy), Kidd (Jka, Jkb), Lutheran, Diego ....)

• Keine publizierten besonderen Überwachungsprotokolle bekannt

• Vorgehensweise analog zu RhD

Andere Andere Alloimmunisierung Alloimmunisierung ausser RhD ausser RhD und und KellKell

• IUT bis 35. SSW• Entbindung 37. - 38. SSW• Jenseits der 24. SSW: IUT in Sectiobereitschaft in

Kreißsaal• 10 Tage vor geplanter Entbindung: Phenobarbital (30

mg/die) zur Leberenzyminduktion (Hemmung eines postpartalen Ikterus)

EntbindungszeitpunktEntbindungszeitpunkt

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• Standard-Blut: Adulte gepoolte 0 Rh negative, CMV-negative bestrahlte (= kein Graft vs. Host Reaktion, 2500 Gy) und gewaschene Erythrozyten

• Zunehmender Benutzung aufbereiteten maternalen Blutes (Hk 75-85%): Geringe Immunisierungsgefahr wenn diese Zellen ins mütterliche System übertreten

• Infektionskontrolle vor Transfusion: Lues, HIV, Hep B, Hep C

Mütterliches Mütterliches SpenderblutSpenderblut

Gonsoulin WJ, Molse KJ, Milam JO, et al: Serial maternal blood donations for intrauterinetransfusion. Obstet Gynecol 75:158- 162, 1990

• Häufig ergänzende Transfusion postpartal (top-up transfusion) 38-68 Tage post partum nötig

• Transfundierte Neugeborenen initial praktisch nur Spendererythrozyten ohne Reticulozyten

• Hyperbilirubinämie selten• Subgruppe der langsamen Zellproducer

(Reticulozytenzahl niedrig): Benefit von Erythropoetingabe

• In den ersten 8 Wochen nach Geburt von IUT-Feten wöchentliche BB-Kontrollen empfohlen

• IVT-Indikation: Hb 5-6 g%• Fe-Gabe kontraindiziert (wegen Hämolyse bereits

hohes Fe)

Neonatales FollowNeonatales Follow--upup

• Wenig Untersuchungen publiziert• Gesamt-ÜLR 75 - 80% nach IVT

– 7% Anzeichen eines neurologischen Handicaps– 4% Zerebralparese– 16% Entwicklungsverzögerung

• Früherer Hydrops nicht mit schlechterem neurolog. Outcome korreliert

Long Long term Followterm Follow--upup Rezidivierender Hydrops fetalis Rezidivierender Hydrops fetalis im späten im späten ersten und frühen zweiten Trimesterersten und frühen zweiten Trimester

• Hydrops vor der 18. SSW: Nur IPT möglich

• Keine Rechenformeln bezgl. des Volumens

• Alternative: Plasmapherese, nur sehr wenig Fälle bekannt (n=9): ÜLR 89% ohne Notwendigkeit einer IUT

• Iv Immunglobuline (IVIG): Hemmt fetales RES, Entwicklung Hydrops weniger häufig

• IVIG-IUT (vor und nach 20. SSW) erhöht deutlich ÜLR im Vergleich zu alleiniger IUT vor 20. SSW (74% vs. 27%)

• 10. SSW: Plasmapherese 3Tage lang jeden Tag

• Dann 2 g/Kg „loading dose“Immunglobulin in 2 Tagesportionen hintereinander verabreicht

• Dann wöchentliche Infusionen von 1 g/kg KG Immunglobulin bis 20. SSW

• Danach übliches Monitoring via Doppler, AC, FBS

Management bei wiederkehrendem frManagement bei wiederkehrendem früühen hen ZweittrimesterZweittrimester--Hydrops Hydrops in Vorin Vor--SSSS

• Pat S. F., 28.4. 76• 25-jährige II.Gr I.P Blutgruppe A pos (CCD.ee)• Keine Transfusionsanamnese• Sensibilisierungsanamnese unbekannt• Vater: CcD.ee• Erste SS: Unauff. Verlauf• Jetzt 11+6 SSW, irreg. AK pos., Anti-E

– 6+3 SSW: Anti-E 1:32– 10+3 SSW: Anti-E 1:512

Der besondere Fall 1Der besondere Fall 1

7

• Mögliche Ursachen:– And. Kindsvater– Maternaler natürlicher Anti-E, infantil erworben, müsste

auch in Vor-SS nachweisbar sein– Vater re vera schwaches Anti-E– Laborfehler

• Procedere: Beratung, Kontrolle Rh-Formel bei Mutter und Vater

• Wenn kein Laborfehler und wenn nicht schwaches BG-Merkmal E beim Vater bleibt nur (da in maternaler Kindheit kein natürl. Anti-E) anderer Vater übrig

Der besondere Fall 1Der besondere Fall 1

• 31-j II.Gr I. Para, Rh ccddee• Anamnese Transfusion: Als 4-jähriges Kind in der damaligen

Sowjetunion wegen Furunkulose (sic!) gepoolt maternopaternales ungetestetes Vollblut erhalten

• Vor-SS: 1991 in Usbekistan: Unauff. Verlauf, Kind pp. Unauffällig ohne Ikterus/Phototherapie oder Transfusionsbedürftigkeit+

• Rh-Formel Ehemann: ccD.ee• Jetzt:

– 6+2 SSW Anti-D 1:128 Anti-C 1:64– 12+5 SSW Anti-D 1:64 Anti-C 1:8– 18+3 SSW Anti-D 1:32 Anti-C 1:8

• Frage Procedere

Der besondere Fall 2Der besondere Fall 2

• Einschätzung: Titerabfall bedingt durch physiologische SS-Verdünnung

• Immunisierung durch RhD paternal möglich• Frage: AC – FBS (BG-Bestimmung)• Problem: Boosterung• Alternative: Doppler• Vorgeschlagen: Keine AC, stattdessen bei

gleichbeliebendem Titer Dopplerkontrollen alle 4 Wochen, sofortige Vorstellung zur Re-Evaluation bei Änderung Titerhöhe

Der besondere Fall 2Der besondere Fall 2

• IUT erster Versuch einer echten intrauterinen Therapie

• Bei fetaler Anämie erfolgreichste Therapiemodalität• Zukünftige Therapieansätze: Versuch der

Downregulation der maternalen Antikörper-Antwort

ZusammenfassungZusammenfassung

• Therapie nicht zu spät initiieren!

ZusammenfassungZusammenfassung