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Obstetrics & Gynecology 1

Falcone y Lebovic Manejo Clínico de la Endometriosis © 2011 The American College of Obstetricians and Gynecologists (Obstet Gynecol 2011;118:691–705) www.greenjournal.org

Series de Especialidad Clínica

Manejo Clínico de la Endometriosis Tommaso Falcone, MD, FRCSC, y Dan I. Lebovic, MD ______________________________________________________________________________________________ La endometriosis es un trastorno ginecológico crónico relativamente común que se presenta por lo general con dolor pélvico crónico o infertilidad. Los efectos sociales de esta enfermedad son enormes tanto en costo monetario como en calidad de vida. La única manera definitiva de diagnosticar el padecimiento es mediante intervención quirúrgica. Mientras que la fertilidad puede mejorar con cirugía, la terapia médica supresiva no tiene otra función más allá de la fertilización in vitro. La tecnología de reproducción asistida se asocia a resultados excelentes. El manejo de los endometriomas es particularmente complejo porque la cirugía puede reducir la reserva ovárica. Tanto el tratamiento médico como quirúrgico del dolor pélvico crónico asociado a endometriosis son efectivos a corto plazo, pero la recidiva es común en ambas circunstancias. La recurrencia después de la operación puede reducirse con el uso de terapia médica supresiva postoperatoria, tal como los anticonceptivos hormonales. Este artículo presenta los diferentes tipos de patología peritoneal encontrados en pacientes con endometriosis. Se expone la técnica utilizada para retirar completamente y de forma segura las lesiones. Las áreas específicas comprometidas incluyen la pared pélvica lateral, el fondo de saco y el peritoneo vesical. (Obstet Gynecol 2011;118:691–705) DOI: 10.1097/AOG.0b013e31822adfd1

__________________________________________________________________________________________________ Del Instituto de Ginecología y Salud de la Mujer, Clínica Cleveland, Cleveland, Ohio; y la División de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin. Existe educación médica contínua para este artículo, en http://links.lww.com/AOG/A253. Autor a quien se puede remitir correspondencia: Tommaso Falcone, MD, FRCSC, Professor and Chair Obstetrics, Gynecology and Women’s Health Institute, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, A81, Cleveland, OH 44195; e-mail: [email protected]. ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Declaración Financiera El autor no reportó conflicto potencial alguno de interés. ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ © 2011 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins. ISSN: 0029-7844/11 ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

a presencia de glándulas viables sensibles a estrógeno, similares a las endometriales y estroma asociada a una respuesta inflamatoria fuera del útero, se denomina generalmente endometriosis.

Existen tres subtipos de endometriosis diferenciadas por inspección macro y microscópica, que consisten en endometriomas (quistes ováricos), implantes endometrióticos superficiales (enfermedad concentrada principalmente en el peritoneo), y endometriosis profunda infiltrante (nódulos rectovaginales). Cada forma puede tener su propia etiología o compartir orígenes con las otras formas de este común padecimiento ginecológico crónico.1 Incidencia Esta dolencia enigmática afecta del 6 al 10% de la población femenina en edad reproductiva2 y se ha encontrado en mujeres entre los 12 y los 80 años, con una edad promedio al momento del diagnóstico de aproximadamente 28 años.3 Varias condiciones concuerdan más frecuentemente con endometriosis: 21 a 47% de las mujeres que presentan subfertilidad,4 71 a 87% de quienes presentan

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http://links.lww.com/AOG/A253

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dolor pélvico crónico,5 y 69% de las adolescentes con dolor pélvico que no responde al tratamiento.6 Ciertos fenotipos, tales como mujeres con ojos verdes o azules o con más cantidad de pecas, pueden tener una prevalencia mayor de endometriosis. 7,8 El significado de estos fenotipos no está claro y es necesario realizar estudios adicionales de confirmación. Por su parte, la menarca temprana, los ciclos menstruales cortos, bajo peso al nacer y nuliparidad están asociados también a mayor riesgo. Los investigadores han encontrado que la endometriosis tiene, así mismo, un fuerte componente familiar; las parientes en primer grado de consanguinidad con mujeres que padecen endometriosis tienen probabilidades 7 a 10 veces más altas de desarrollar la enfermedad.9,10 Sin pruebas de diagnóstico no invasivas, el tiempo promedio entre la aparición de los síntomas y un diagnóstico definitivo es de 7 a 8 años. La diversidad de síntomas, que se superponen con los de otros cuadros, contribuye a este retraso (Tabla 1). La cirugía puede confirmar el diagnóstico clínico porque permite el examen visual directo de las lesiones endometrióticas. Cuando se identifica endometriosis peritoneal profunda infiltrante, hay una alta probabilidad de encontrar ya sea implantes superficiales (61%) o un endometrioma (51%). 11,12 Tabla 1. Síntomas de Endometriosis12

Síntoma Porcentaje de Mujeres con Endometriosis que presentan este Síntoma

Trastornos que se Confunden

Dismenorrea 79 Adenomiosis, dismenorrea primaria Dolor pélvico 69 Síndrome de intestino irritable, dolor neuropático,

adherencias Dispareunia 45 Problemas psicosociales, atrofia vaginal Síntoma intestinal 36 Hemorroides, estreñimiento, enfermedad intestinal

inflamatoria Dolor intestinal 29 Fisuras anales Infertilidad 26 Subfertilidad no explicada Masa o tumor ovárico 20 Hidrosalpinx, quiste ovárico benigno Disuria 10 Cistitis Otros problemas urinarios

6 Cistitis intersticial

Presentación e Importancia Clínica La mayoría de los casos presenta una constelación de síntomas, incluyendo dolor pélvico crónico, dismenorrea, dispareunia profunda, disquecia y subfertilidad. Cualquiera de estos síntomas puede afectar negativamente el bienestar físico, mental y social de la mujer. Los padecimientos comórbidos incluyen asma, fibromialgia, síndrome de intestino irritable, cistitis intersticial, trastorno temporomandibular, melanoma y migrañas. La carga económica anual estimada en cuidados a la salud en Estados Unidos por endometriosis supera los US$20 mil millones,13 lo cual de hecho sobrepasa a la enfermedad de Crohn ($865 millones) y a la atención de la migraña ($13-17 mil millones). Fisiopatología La mayoría de los expertos concuerda en que esta enfermedad es de etiología multifactorial (Figura 1). Los postulados más antiguos acerca de las causas incluyen menstruación retrógrada con reflujo de menstruum que se implanta sobre estructuras pélvicas, células celómicas mesoteliales pluripotenciales que revisten el peritoneo y experimentan metaplasia hacia tejido endometrial e implantación de células a través de embolización hematógena o linfática. Sin embargo, persiste una interrogante: ¿por qué la enfermedad se desarrolla en algunas mujeres y en otras no? Un estudio, que informa una mayor prevalencia de endometriosis en la región subfrénica derecha, respalda la teoría de la menstruación

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retrógrada, porque este sitio tendría tendencia a atrapar el reflujo de endometrio en el hipocondrio derecho junto al ligamento falciforme.14,15

Fig. 1. Predisposiciones moleculares para desarrollar endometriosis. La menstruación retrógrada depositada en la superficie peritoneal es uno de los varios mecanismos fisiopatológicos a los que se atribuye la endometriosis. En esta figura se representan también otras teorías. Iniciando en la parte inferior, y avanzando en sentido de las manecillas del reloj, estas incluyen: 1) las células progenitoras candidatas de epitelio endometrial, y células estromales del mesénquima endometrial (eMSCs, por sus siglas en inglés) o tipo células madre, pueden contar con una mayor propensión a evitar la evacuación y anexión a sitios ectópicos, e invadirlos; 2) y 3) diseminación metastásica de tejido endometrial a través de la red de vasos sanguíneos y los canales linfáticos; 4) población y función alterada de células inmunes; 5) diferenciación metaplástica de epitelio celómico ovárico; 6) tejido endometrial de reflujo atrapado entre la pared pélvica lateral y el ovario, que luego coloniza un cuerpo lúteo hemorrágico; 7) remanente mülleriano rectovaginal; y 8) hipótesis de la Müllerianosis acerca del tejido embrionario endometrial colocado ectópicamente durante la organogénesis. Ilustración: John Yanson. Falcone. Clinical Management of Endometriosis. Obstet Gynecol 2011.

Metaplasia celómica La superficie ovárica ahora contiene

células endometriales

Ovario cubierto de mesotelio

Cuerpo lúteo Ovario

Fondo de saco

Lesión (Remanente mülleriano)

Útero

Recto Embrió

Menstruación retrógrada

Septo recto-vaginal

Teoría de la Müllerianosis: En el momento de la organogénesis fetal, el tejido endometrial mal ubicado más adelante se desarrolla y convierte en implantes clásicos.

Útero

Células eMSC (células estromales del mesénquima endometrial) Células madre

candidatas a tejido epitelial

Tejido endometrial

entrando a un vaso linfático y

a un vaso sanguíneo

Ganglio linfático

Célula NK

Macrófago

Célula B

Célula T

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La mejor comprensión de los mecanismos moleculares asociados a la endometriosis ha

reforzado las teorías tradicionales. La inflamación crónica con aumento de la actividad de cicloxigenasa-2 (y el incremento resultante de la actividad de aromatasa local), mayor número de macrófagos activados y citocinas proinflamatorias son las características predominantes de la endometriosis. Aunque la mayoría de las mujeres tienen menstruación retrógrada, las que desarrollan endometriosis pueden tener una disfunción inmune inherente que impide la eliminación normal si bien promueve el progreso de la enfermedad a través de factores que favorecen la adherencia o invasión, angiogénesis e inervaciones sensoriales, simpáticas o parasimpáticas (Figura 2). Los avances recientes respecto a la etiología de la endometriosis deben aplicarse juiciosamente en la práctica clínica para lograr resultados óptimos de tratamiento. Mecanismo del Dolor Muchos estudios han señalado la presencia de un aumento de citocinonas proinflamatorias y factores de crecimiento en endometriosis que están estrechamente relacionados con la sensación de dolor (por ejemplo, factor de crecimiento de nervios, prostaglandinas, estradiol).16 Esto puede explicar por qué aún una endometriosis mínima puede causar un dolor significativo. La evidencia actual indica que la endometriosis es un estado de hiperalgesia que resulta del incremento en el procesamiento del dolor, dictado por la forma en que la médula espinal y el cerebro procesan tanto el dolor de las lesiones como otra información sensorial. Las fibras de los nervios periféricos que inervan las lesiones endometriales podrían sensibilizar las neuronas del segmento espinal y finalmente llevar a una sensibilización del sistema nervioso central, dando como resultado una respuesta exagerada del mismo o dolor endometrial de tipo fantasma o ambos, a pesar de la ablación de las lesiones.17-19 La sintomatología multidimensional de la endometriosis justifica entonces estrategias multidisciplinarias de manejo.20

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Fig. 2. Predisposición molecular a desarrollar endometriosis. Ilustración: John Yanson. Falcone. Clinical Management of Endometriosis. Obstet Gynecol 2011. Mecanismo de Subfertilidad Los casos avanzados de endometriosis a menudo implican enfermedad adherente severa que podría representar un deterioro evidente de la fertilidad al reducir la motilidad tubo ovárica, que termina impidiendo la función de captación. Sin embargo, no hay certeza de que formas más leves de la enfermedad causen siquiera subfertilidad. Las mujeres infértiles con endometriosis de mínima a leve tuvieron menores niveles séricos de hormona anti-mülleriana el día 3, en comparación con las pacientes infértiles con obstrucción tubárica.21 En un estudio prospectivo de inseminación por donante terapéutico (parejas azoospérmicas), la fecundidad mensual fue de 0.13 en mujeres sin endometriosis y de 0.09 en aquellas con endometriosis mínima, aunque este estudio no tuvo potencia suficiente para

Angiogénesis

Factores anti-apoptósicos

Inflamación crónica (aumento de macrófagos/linfocitos T) con disminución de citotoxicidad de células NK (natural killer)

Síntesis de estradiol vía aromatasa

Fibrosis

Infiltración neuronal (fibras nerviosas sensoriales Aδ, sensoriales C, adrenérgicas, colinérgicas) dentro del endometrio superficial

Las fibras nerviosas invaden la lesión

Implantes endometrióticos

Fibrosis/ tejido cicatricial

Lesión con red vascular que

encapsula y penetra

Macrófago

Tejido endometrial

… en la endometriosis, las células glandulares y estromales NO sufren apoptosis

Las células normales sufren apoptosis…

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revelar significancia estadística.22 En la endometriosis mínima o leve, el mecanismo biológico que causa la infertilidad sigue siendo evasiva. Una vez más, una respuesta inmune acrecentada puede ser la culpable de impedir la fertilidad en las etapas tempranas de la enfermedad.23 Un ambiente peritoneal hostil puede llevar al deterioro de la función espermática, aumentando el daño al ADN del esperma24 y comprometiendo el citoesqueleto del oocito.25 Otra teoría coloca la responsabilidad sobre un defecto endometrial, basándose en informes sobre la expresión disminuida de varios marcadores biológicos de la implantanción.26-30 Desafortunadamente la endometriosis se asocia a un mayor riesgo de parto pretérmino, complicaciones antes del parto y preeclampsia.31 DIAGNÓSTICO La laparoscopía se considera el estándar “de oro” para el diagnóstico de la endometriosis con identificación visual de las lesiones clásicas de este padecimiento. La confirmación histológica es útil porque la identificación visual está asociada a un alto índice de falsos positivos.32,33 La extensión de la enfermedad se clasifica generalmente mediante el sistema de puntuación de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, el cual diferencia las condiciones mínima y leve como etapa I y etapa II, y la enfermedad moderada y severa como etapa III y etapa IV.33 Aunque existe controversia sobre la utilidad de esta clasificación para el dolor pélvico crónico asociado con la endometriosis, el sistema es útil para la cuantificación de la enfermedad. Por otro lado, una prueba diagnóstica no invasiva podría obviar la necesidad de cirugía. Sin embargo, hasta el momento, no se cuenta con ella.32

Los estudios de imagen se usan típicamente en la investigación del dolor crónico o en la evaluación preoperatoria de pacientes que se someterán a cirugía por endometriosis conocida. La sensibilidad de los estudios de imagen depende del fenotipo de la lesión de endometriosis (es decir, quistes ováricos, enfermedad peritoneal o endometriosis profunda infiltrante). La ultrasonografía pélvica es la modalidad de elección para la investigación de mujeres con dolor crónico que se sospecha relacionado con endometriosis, así como para la evaluación de masas anexiales y endometriosis profunda. El ultrasonido tiene una alta sensibilidad (84-100%) y especificidad (90-100%) para identificar endometriomas ováricos, con sus característicos ecos internos homogéneos y de bajo nivel.32

La endometriosis profunda infiltrante por lo regular se encuentra en el área de los ligamentos útero-sacros, vagina, recto, o vejiga. Las modalidades de estudios de imagen más comúnmente utilizadas son la ultrasonografía transvaginal y transrectal y las imágenes por resonancia magnética. La ultrasonografía transvaginal tiene una exactitud de diagnóstico similar a la de la resonancia magnética32 para la enfermedad más profundamente infiltrante y debería ser la modalidad de elección cuando se sospecha su existencia. La resonancia magnética tiene exactitud más elevada de diagnóstico para endometriosis vaginal y de vejiga y debe considerarse en los casos en que la ultrasonografía transvaginal sea dudosa. La ultrasonografía transvaginal con contraste de agua en el recto puede mejorar la exactitud de esta modalidad para la detección de endometriosis colorrectal.

No hay estudios de imagen de alta precisión para el diagnóstico de endometriosis peritoneal o adherencias. El CA 125 tiene una exactitud diagnóstica deficiente y no tiene valor alguno en la investigación de mujeres con dolor pélvico crónico.33 En el abordaje para el diagnóstico del dolor pélvico asociado con endometriosis, el médico debe considerar siempre un diagnóstico diferencial extenso y los posibles factores que contribuyen al síndrome de dolor, que incluyen enfermedad inflamatoria pélvica, adherencias, síndrome de colon irritable, cistitis intersticial, dolor miofascial, depresión y antecedentes de abuso sexual. Curso Natural de la Endometriosis La terapia médica a priori no es una herramienta de diagnóstico sino una opción razonable, especialmente si atenúa los síntomas. Sin embargo, es de vital importancia desarrollar un enfoque de tratamiento a largo plazo debido a la naturaleza crónica y recurrente de la endometriosis. Los estudios aleatorios en los cuales una rama de tratamiento consistía en un grupo de control con placebo,

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sometido a laparoscopía diagnóstica de línea de base, seguida por otra laparoscopía de 6 a 39 meses, permite obtener una ventana hacia el curso natural a corto plazo de esta enfermedad. El total combinado de las participantes con placebo fue de 162 mujeres que revelaron una enfermedad en constante cambio, con una distribución casi igual entre deterioro (31%), enfermedad endometrial sin cambios (31%) y mejoría (38%). De hecho, en todos, excepto dos estudios, se observó un número de pacientes con placebo que tuvieron una completa regresión del padecimiento, y esto ocurrió en aproximadamente una cuarta parte de las mujeres (Tabla 2). Una salvedad a este grupo, sin embargo, es que de 11 a 25% de las muestras para biopsia de peritoneo macroscópicamente normal, en pacientes con endometriosis, son histológicamente positivas para la enfermedad.4,34 La implicación clínica de esta observación no queda clara. Otra limitación consiste en que el sistema actual para calificar los implantes endometrióticos puede no ser adecuado para predecir la progresión o regresión del trastorno.35 Hay que recordar que el seguimiento fue bastante corto: en 75% de estos estudios, se realizó la segunda laparoscopía después de menos de un año. Teniendo en cuenta el índice conocido de recurrencia de endometriosis a lo largo del tiempo, sin tratamiento médico, es posible que en una mayor cantidad de mujeres la enfermedad progrese a que se resuelva.36,37 Asimismo, la sensación de dolor no se correlaciona necesariamente con la identificación de las lesiones.14 Los mecanismos responsables de la expresión de los síntomas en curso casi siempre son complejos y multifactoriales. Tabla 2. Historia Natural de la Endometriosis Estudio

Incremento de la Enfermedad

Sin Cambio Disminución de la Enfermedad [Eliminación]*

Thomas EJ, 1987†120

Etapa I-III (n=17) L/S de seguimiento a los 6 meses

47 (8) 24 (4) 29 (5) [18 (3)]

Telimaa S, 1987†121 Etapa I-II (n=17) L/S de seguimiento a los 6 meses

25 (4) 63 (10) 19 (3) [13 (2)]

Cooke ID, 1989†122 Etapa I-II (n=17) L/S de seguimiento a los 6 meses

47 (8) 24 (4) 29 (5) [18 (3)]

Mahmood TA, 1990†123 Etapa I-III (n=11) L/S de seguimiento a los 9-18 meses

64 (7) 9 (1) 27 (3) [9 (1)]

Overton CE, 1994†124 Etapa I-II (n=15) L/S de seguimiento a los 6-9 meses

27 (4) 20 (3) 53 (8) [NR]

Sutton CJ, 1997125 Etapa I-III (n=24) L/S de seguimiento a los 6-39 meses

29 (7) 42 (10) 29 (7) [4 (1)]

Harrison RF, 2000†126 Todas las etapas (n=43) L/S de seguimiento a los 4-6 meses

9 (4) 28 (12) 63 (27) [44 (19)]

Abbott J, 200483 Todas las etapas (n=18) L/S de seguimiento a los 6 meses

44 (8) 33 (6) 22 (4) [(NR)]

Total (n=162) 31 (50) 31 (50) 38 (62) [22 (29)] L/S, laparoscopía; NR, no informado. Los datos son % (n) a no ser que se especifique lo contrario. *Los datos en corchetes en esta columna significan eliminación total de la enfermedad en la laparoscopía de reevaluación. †Pacientes infértiles.

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SUBFERTILIDAD Aunque las causas de subfertilidad asociada a endometriosis siguen siendo desconocidas, algo está claro: las mujeres subfértiles tienen endometriosis con una prevalencia mayor, de 20 a 50%, que las mujeres en edad reproductiva que no buscan tratamientos de fertilidad.38 En un estudio de mujeres infértiles, la distribución de incidencia fue sorpresivamente fuerte para los casos de mínimo a leve, con 68%; mientras las mujeres con enfermedad moderada a severa constituyeron el 32% restante.39 El esquema actual de clasificación no es útil para predecir los índices de embarazo espontáneo.40 El índice de fecundidad mensual para pacientes con endometriosis es 0.02-0.10, comparado con 0.15-0.20 en las parejas fértiles,41 aunque el índice no es necesariamente más bajo que en las mujeres con subfertilidad no explicada.42 No hay evidencia de asociación con pérdida recurrente de embarazos.43

Los programas de fertilización in vitro (FIV) con óvulos de donantes, ofrecen cierta percepción de los posibles efectos nocivos de la enfermedad. Los puntos más destacados de estos estudios retrospectivos son que las tasas de implantación y embarazos clínicos fueron similares entre aquellas pacientes con la enfermedad y sin ella, cuando se utilizaron óvulos donados por mujeres sin endometriosis y que los oocitos originarios de mujeres con ovarios endometrióticos, donados a mujeres libres de la enfermedad, condujeron a una reducción en los índices de implantación.45 En el primer caso, las receptoras con endometriosis pueden no 1haber experimentado disminución en los índices de embarazo clínico, porque todas se sometieron primero a la supresión de la función de glándula pituitaria con acetato de leuprolide, que tiene el potencial de normalizar las deficiencias de inmunidad que podrían afectar negativamente las tasas de embarazo clínico. TERAPIA MÉDICA ADYUVANTE DE LA FERTILIDAD El uso de la terapia médica en forma de supresión ovárica para endometriosis etapa I ó II no mejora los índices de fecundidad y no debe ofrecerse.46 El tratamiento complementario con agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) después de laparoscopía operatoria para endometriosis etapa III ó IV, no parece ser superior al manejo expectante en cuanto a las tasas de concepción natural durante un período de seguimiento de 5 años en un estudio aleatorio controlado.47 Por otra parte, esta terapia retrasa la concepción. En una Revisión Cochrane de tres estudios aleatorios controlados, la supresión de la función ovárica por 3 a 6 meses con un agonista de GnRH antes de la FIV en mujeres con etapas II-IV de endometriosis, cuadruplicó los índices de embarazo clínico.48

Si la supresión ovárica antes del tratamiento de fertilidad no tiene ningún valor, excepto antes de la FIV, entonces ¿el uso de medicamentos de fertilidad para estimulación ovárica controlada ayudaría en el tratamiento de la infertilidad asociada a endometriosis? Varios estudios ponen de manifiesto un beneficio en la utilización de medicamentos para superovulación, tales como el citrato de clomifeno o las gonadotropinas, junto con inseminación intrauterina.49 Sin embargo, estos métodos conservadores no se recomiendan en mujeres con endometriosis avanzada que tienen una anatomía pélvica alterada, sino sólo en aquellas con enfermedad peritoneal leve.

Aunque las técnicas de reproducción asistida sin duda pueden mejorar los índices de embarazo en mujeres con endometriosis, existe un debate acerca de si se obtiene un resultado por debajo del óptimo en comparación con otros grupos, como las pacientes por factor tubárico que se someten a fertilización in vitro. Un meta-análisis concluyó que había una disminución significativa de la tasa de éxito en las etapas III o IV (13,8%) en comparación con el grupo de control (27,7%).50 Por el contrario, el Registro Nacional de Tecnología de Reproducción Asistida de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades de los EE.UU. de 2008 mostró tasas similares de nacidos vivos para pacientes con endometriosis y aquellas con factor tubárico (33,4%).51 Desafortunadamente, la base de datos de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades no hace diferencia entre las distintas etapas del padecimiento, además de que los registros administrativos no están diseñados para la investigación, debido a clasificaciones erróneas de los diagnósticos. Dados los beneficios potenciales de la disminución de respuesta lograda con agonistas de GnRH que se observa en receptoras de embriones de donantes con endometriosis y con 3 a 6 meses de terapia previa a la FIV, es concebible

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que la supresión convencional de corto plazo con agonistas GnRH durante los ciclos de FIV también podría normalizar el entorno de tal manera que los índices de éxito fueran comparables a los de las mujeres sin endometriosis. Una nota relacionada y alentadora explica que los índices acumulados de recurrencia de endometriosis no parecen aumentar después de la FIV. 52-54 TERAPIA QUIRÚRGICA ADYUVANTE DE LA FERTILIDAD A pesar de las teorías antes mencionadas que explican por qué las etapas I ó II pueden conducir a la subfertilidad, la evidencia no es convincente hasta la fecha. La cirugía puede erradicar las lesiones visualizadas pero no resolver por completo las alteraciones biomoleculares asociadas a la inflamación crónica que podría afectar negativamente la fertilidad. El aumento de la fertilidad por medio de cirugía laparoscópica de la endometriosis en etapas I ó II se basa en dos estudios aleatorios que revelaron un beneficio moderado con un número necesario de pacientes a tratar de 12.55 En otras palabras, se lograría un embarazo adicional a partir de practicar la cirugía para cada 12 pacientes. Debido a que el diagnóstico a priori de la endometriosis no es absoluto, el número de mujeres que se someten a cirugía para lograr este embarazo adicional es probablemente mayor que 12. Al aconsejar a una paciente que busca tratamiento para la fertilidad y sopesar la intervención quirúrgica, se debe considerar el grado de dolor, para ayudar a decidir si la cirugía ablativa podría mejorar la fertilidad y aliviar el dolor. No hay ningún estudio aleatorio de fertilidad que evalúe la cirugía en las etapas III y IV de la enfermedad. En un estudio no aleatorio, la cirugía para la endometriosis rectovaginal no mejoró los índices de fertilidad.41 En este estudio, los índices de embarazo fueron similares pero la cirugía sí fue de beneficio tanto para controlar el dolor como la recurrencia. En el caso de endometriosis avanzada, el índice informado de embarazos fue de entre 40% y 50% después de la cirugía.56

Hay dos estudios que sugieren que la remoción de la endometriosis profunda infiltrante puede ayudar en los resultados de la FIV.57,58 Estos no fueron estudios aleatorios controlados. En el estudio de Bianchi et al, 57 el grupo tratado quirúrgicamente antes de la fertilización in vitro tuvo un mayor índice de embarazo, pero requirió más gonadotropinas y obtuvo menos oocitos en el ciclo de FIV. En las pacientes con cirugía previa por endometriosis avanzada, la cirugía repetida fue inferior a FIV en cuanto a índices de embarazo.59 Sin embargo, si la operación se realiza por dolor, los índices de embarazo son aproximadamente de 20 a 25% a lo largo de un período de 9 meses.59 No hay ningún estudio controlado para determinar si la escisión quirúrgica de endometriosis moderada a severa aumenta la fecundidad con FIV y, en general, no se recomienda, a menos que se practique también para alivio del dolor. Endometriomas Los endometriomas representan el desafío más significativo para el médico. El índice medio ponderado general de embarazos informado después de cistectomía laparoscópica es de aproximadamente 50%.56 Estos estudios no controlados probablemente sobreestiman el índice de embarazo espontáneo, ya que algunos de los ensayos incluidos no indican si se realizó FIV después de la operación. Aun si se estima la mitad de este índice, el número necesario de pacientes a tratar sería de cuatro. Debido a que los endometriomas son fácilmente detectables en el periodo preoperatorio, la cantidad de laparoscopias necesarias para lograr estos embarazos sería similar. Dos estudios clínicos aleatorios han demostrado que la escisión de quistes está relacionada con índices más altos de embarazo espontáneo que otras técnicas.60,61 Revisiones sistemáticas han llevado a concluir que el manejo quirúrgico de los endometriomas de 3 cm o mayores no tiene beneficio por encima del manejo expectante en los índices de embarazo con tecnología de reproducción asistida. 62,63 En general, la cirugía puede disminuir la capacidad de respuesta a las gonadotropinas y por lo tanto afectar negativamente al número de oocitos recuperados; sin embargo, no parece haber un efecto significativo sobre los resultados de embarazo.64-66 Debido a que un ovario intacto contra lateral puede compensar adecuadamente la disminución de la función del lado intervenido, la preocupación fundamental sería la enfermedad bilateral o el efecto en los números de embriones congelados. Si el rendimiento general

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de los oocitos es menor en los ciclos de FIV, puede haber en consecuencia menos embriones supernumerarios o ser de menor calidad.

Los niveles de hormona anti-mülleriana y el recuento de folículos antrales son ampliamente utilizados para medir la reserva ovárica. En un estudio que compara la cistectomía con y sin endometrioma, la hormona anti-mülleriana disminuyó después de la operación a niveles más bajos en el grupo de endometrioma. La cistectomía bilateral se asoció a niveles aún más bajos de hormona anti-mülleriana.67 En 53 mujeres con endometriomas, el ovario que contenía un quiste tuvo un recuento inferior de folículos antrales que el ovario contralateral.68 Un estudio retrospectivo en 93 mujeres reportó un índice de 13% de completa falta de respuesta a la estimulación de gonadotropina en el ovario en que se había extirpado un endometrioma.69 No tenemos pruebas suficientes para evaluar si hay efectos adversos relacionados con el endometrioma sobre la capacidad de respuesta del ovario antes o después de la cirugía. Un estudio retrospectivo no aleatorio en 28 pacientes infértiles ofreció una ventana hacia este problema; la cistectomía laparoscópica de pequeños quistes endometrióticos menores de 4 cm dio como resultado una disminución del índice de ovulación del 41% al 19% en el ovario intervenido.70 Si se va a utilizar estimulación ovárica controlada o tecnología de reproducción asistida después de la cirugía por un endometrioma, no hay evidencia suficiente para preferir la cistectomía sobre la aspiración en el momento de la cirugía.63,71

La técnica de remoción del endometrioma puede ser crucial para preservar la función ovárica. El compromiso ovárico a menudo se asocia a la endometriosis profunda infiltrante que requiere una resección quirúrgica extensa. Los efectos de un abordaje laparoscópico sobre la fertilidad son similares a los de la laparotomía, con una recuperación más rápida. La escisión del quiste es el tratamiento de elección, pero es imprescindible utilizar técnicas que reduzcan los daños al ovario, tales como el uso cuidadoso de electrocauterio, especialmente en el hilio. En experiencias preliminares, el uso de sellador hemostático de matriz ha demostrado ser efectivo.72 En un estudio clínico aleatorio prospectivo, la utilización de sutura intraovárica para lograr la hemostasia se asoció con menos adherencias en la laparoscopia de reevaluación en comparación con el uso exclusivo de electrocauterio.73 La escisión del quiste requiere identificar el plano correcto de clivaje, lo cual es un reto. La evidencia muestra que comúnmente se retira tejido ovárico normal con la pared del endometrioma.74 Adicionalmente, cuanto mayor es el diámetro del quiste, se retira más tejido ovárico normal.74, 75

Con frecuencia la cistectomía se inicia realizando la lisis de adherencias entre el ovario y el ligamento ancho. Usualmente, en este momento, el quiste se rompe. La cistectomía se puede llevar a cabo encontrando un plano de clivaje entre la corteza ovárica y la pared del quiste y simplemente sacar el quiste después de la incisión. El tejido de la endometriosis comúnmente penetra la pared del quiste menos de 2 mm. Cuando ésta se encuentra muy adherida a la corteza, el área debe ser cortada, en lugar de simplemente tirar de ella, para evitar remover tejido ovárico.74,75 El uso preoperatorio de tratamiento médico supresivo demostró en un estudio ser un factor de riesgo para la extracción de tejido ovárico normal.76 Una técnica reciente consiste en retirar la mayor parte del quiste y luego hacer ablación de la pared restante del mismo en el hilio; procedimiento que parece estar asociado a un menor trauma ovárico, como lo demuestra el conteo postoperatorio de folículos antrales.77 Se requiere investigación adicional antes de adoptar esta técnica, debido a que los índices de recurrencia pueden ser más altos en otros centros que cuenten con menos experiencia. Se ha informado que la recurrencia de endometriomas es de entre 6% y 17%.60,61 En las pacientes que no deseaban fertilidad inmediata, y que usaron anticonceptivos orales cíclicos, la recurrencia de quistes se redujo de 29% a 15% y, en usuarias de anticonceptivos orales continuos, a 8%.78

En general, la cirugía parece mejorar los índices de embarazos espontáneos. Debido a que la tasa mensual de fecundidad después de la operación es baja, se debe dejar un margen de tiempo amplio para lograr el embarazo en mujeres menores de 35 años, comúnmente de 9-12 meses, antes de proceder a otros tratamientos de fertilidad. La evidencia sugiere que no se requiere cirugía para la endometriosis antes de la FIV, excepto en las pacientes que necesiten manejo del dolor o escisión de un endometrioma grande. En general, si un endometrioma mide por lo menos 4 cm de diámetro, se debe

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considerar la extirpación del quiste antes de la FIV por una cuestión de malignidad (aproximadamente 2% de riesgo), mejor acceso transvaginal a los folículos ováricos, y el hecho de que los endometriomas no involucionan.79 La eliminación de un endometrioma puede afectar la reserva ovárica, en especial con quistes bilaterales. MANEJO DEL DOLOR PÉLVICO CRÓNICO ASOCIADO A ENDOMETRIOSIS Generalmente, la mayoría de los síntomas de dolor crónico de la pelvis son tratados con analgésicos y un anticonceptivo oral, después de realizar una minuciosa historia clínica, examinación física y estudios de imagen adecuados. También se puede considerar la terapia empírica con un agonista de GnRH o con una progestina inyectable. Si éstos fallan, entonces se practica usualmente una laparoscopía para confirmar el diagnóstico y extirpar la mayor cantidad de endometriosis posible. Lo que está claro es que la mayor parte de estos abordajes son inefectivos a largo plazo. Un estudio reciente realizado en Canadá80 con más de 53,000 admisiones mostró que el 25% de las pacientes que se sometieron a un tratamiento quirúrgico inicial por endometriosis requirieron cirugía adicional dentro de los 4 años posteriores y el 10% precisó histerectomía. El manejo médico continuo es preferible a las cirugías en serie. En cuanto al manejo quirúrgico del dolor asociado a la endometriosis, éste se puede consultar en línea (ver video en http://links.lww.com/AOG/A254).

Un análisis de la base de datos Cochrane concluyó que la cirugía laparoscópica para la endometriosis es superior a la laparoscopía diagnóstica por sí sola.81 La oportunidad relativa (odds ratio) fue de 7.72 (intervalo de confianza al 95% para 2.97 – 20.06). Hay varias observaciones que se pueden deducir de los ensayos clínicos aleatorios. En primer lugar, no todas las pacientes responden a la extirpación quirúrgica de la endometriosis;82,83 el índice de respuesta a los 6 meses varía entre 66% y 80%. Este índice variable puede atribuirse al hecho de que hubo menos pacientes con enfermedad en etapa I en el estudio con el nivel de respuesta más alto. Segundo, ambos estudios informaron un efecto placebo de entre 22% y 32%. Se ha publicado un gran número de series de casos sobre la recurrencia del dolor u operación repetida por recurrencia de dolor después de un procedimiento quirúrgico inicial.84 Las publicaciones sobre resultados quirúrgicos dependen de la experiencia del cirujano y contienen un gran número de variables no declaradas que producen confusión, como la experiencia de quien opera, el uso de terapia supresiva post-operatoria, la duración del seguimiento, y el sesgo de la publicación. Todos los estudios publicados han informado recurrencia sintomática tras una cirugía inicial de referencia. La recurrencia de síntomas post quirúrgicos que requiere operación repetida es progresiva con el tiempo y por lo general se informa que es de aproximadamente 15% al año, 36% a los 5 años, y 50% alrededor de los 7 años.84-86 La causa podría ser una resección incompleta de la lesión en la cirugía de referencia (enfermedad persistente) o una recurrencia verdadera de la enfermedad. La endometriosis a menudo no se identifica en estudios operatorios repetidos de seguimiento de pacientes con dolor pélvico crónico asociado a endometriosis.

La prevención de síntomas recurrentes de dolor después de la cirugía con terapia supresiva, como progestinas o anticonceptivos orales, es efectiva.87 Sin embargo, la sintomatología reaparece rápidamente después de descontinuar la terapia médica. La recurrencia de endometriomas también se puede prevenir con el uso de anticonceptivos orales post-operatorios.87 De manera similar, los agonistas de GnRH o danazol son efectivos como terapia supresiva para evitar la recurrencia de síntomas de dolor, pero los efectos secundarios descartan su utilización a largo plazo. Aunque no está aprobado para utilizarse en endometriosis por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, el sistema intrauterino de liberación de levonorgestrel mostró ser efectivo en la reducción del dolor crónico después de cirugía conservadora.88

La técnica quirúrgica para el tratamiento de la endometriosis a menudo depende de la preferencia del cirujano. Al momento de realizar la laparoscopía, los médicos deben documentar claramente la ubicación y extensión de la lesión. Deben tomar en cuenta la utilización del sistema de clasificación de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva o la documentación fotográfica. Existe controversia respecto a si es mejor la escisión o la ablación de la endometriosis. Un reciente

http://links.lww.com/AOG/A254

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estudio aleatorio controlado parece mostrar un beneficio semejante de la escisión y la ablación para lesiones superficiales en etapa temprana.89 Se debe tener precaución al realizar una ablación cercana al uréter. La enfermedad más avanzada y la enfermedad profunda infiltrante, así como los endometriomas, requerirán escisión.

Aunque la neurectomía presacra es efectiva en el tratamiento del dolor de la línea media a corto plazo, la ablación laparoscópica del nervio uterosacro no mejora los síntomas de dolor.90 Una neurectomía presacra está asociada a incremento en la frecuencia de estreñimiento y urgencia urinaria post-operatorios. Un concepto importante de la cirugía pélvica es la prevención de adherencias. Es imperativa una técnica quirúrgica que limite el daño tisular. Aunque ninguna modalidad que utilice electricidad ha probado estar libre de riesgos, el objetivo general es minimizar el daño térmico. No hay evidencia suficiente de calidad que respalde el uso rutinario de los agentes farmacológicos icodextrin al 4% (Adept, Baxter), o dextran en la prevención de adherencias después de la cirugía.91 El icodextrin al 4% mostró haber reducido, pero no eliminado, los niveles de adhesión (re-formación) al ser usado durante la cirugía laparoscópica por endometriosis.92 Aunque no se encuentra aprobada para laparoscopía, un estudio encontró que la celulosa oxidada regenerada (Interceed, Ethicon) pareció ser efectiva en prevenir la reformación de adherencias si las condiciones eran ideales, como una excelente hemostasia y sin fluido adicional de irrigación.93

La terapia quirúrgica definitiva para el dolor asociado a la endometriosis es claramente exitosa en aliviar los síntomas.86 El debate principal se centra alrededor de si los ovarios deben ser extirpados. Los datos recientes con una mediana de seguimiento de 7 años han mostrado que en mujeres que se sometieron a histerectomía con conservación ovárica, los porcentajes libres de cirugía repetida a los 2, 5 y 7 años fueron de 95%, 86% y 77%, respectivamente, comparados con 96%, 91% y 91% en aquellas sin conservación ovárica. Un análisis de subconjuntos mostró que las diferencias no eran estadísticamente significativas en el grupo de 30 a 39 años. Por tanto, la extirpación de ovarios normales en la cirugía definitiva por dolor asociado a endometriosis se debería decidir de acuerdo a cada caso, planteando ampliamente los riesgos asociados a la ooforectomía. Recomendamos un manejo conservador con ovarios normales, pero llevar a cabo una escisión de toda lesión visible al momento de la histerectomía. Manejo Médico del Dolor Asociado a la Endometriosis La intervención quirúrgica conservadora está asociada a la recurrencia de dolor, por lo que comúnmente se utiliza el manejo médico para aliviar los síntomas de éste trastorno crónico. Existen muchos estudios controlados aleatorios con placebo, que muestran la superioridad de los medicamentos sobre el placebo. 87 Al igual que con la cirugía, existe un “efecto placebo” significativo, y la recurrencia del dolor tras descontinuar la medicación es alta. La terapia médica supresiva no afecta la fertilidad.

El principio más importante de recordar es que el manejo médico es efectivo pero que los síntomas tienden a volver a presentarse rápidamente después de suspender la terapia. Por tanto, el tratamiento médico de primera línea debe enfocarse en fármacos que puedan ser utilizados a largo plazo (Tabla 3). Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos pueden emplearse para controlar el dolor; sin embargo, si estos fallan, la terapia médica supresiva es comúnmente utilizada. El principio general es inducir amenorrea. Como tratamiento de primera línea, los anticonceptivos orales o las progestinas son la terapia de elección.87 Las tazas de recurrencia de dismenorrea son más bajas con anticonceptivos orales continuos que de administración cíclica, mientras que no se encuentra diferencia en la dispareunia y dolor pélvico no menstrual. Parece ser lógico que un régimen que reduzca el sangrado menstrual sea el tratamiento de elección. Los anticonceptivos orales son bien tolerados, ventajosos en cuanto a costo y clínicamente tan efectivos como el danazol y los agonistas de la GnRh.87

Las progestinas orales han sido usadas para la endometriosis con excelente alivio del dolor. Los esteroides C21 como el acetato de medroxiprogesterona son sólo efectivos oralmente en dosis altas, con efectos secundarios significativos y posibles consecuencias adversas en las lipoproteínas de

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alta densidad.87 El acetato de noretindrona, un medicamento aprobado para endometriosis por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, es una progestina derivada de la 19-nortestosterona que ha mostrado ser efectiva incluso con endometriosis recto-vaginal.94 El depósito subcutáneo de acetato de medroxiprogesterona, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, también ha resultado efectivo en el control del dolor asociado a la endometriosis. Estos medicamentos son atractivos porque pueden usarse para tratamientos a largo plazo. Cabe mencionar que el sangrado inter-menstrual es el efecto secundario más común que lleva a descontinuar la terapia.

El tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de la gonadotropina ha sido efectivo en muchas pruebas clínicas y hay varios medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.95 No existe un tratamiento por vía oral. Las principales limitaciones de este tipo de medicamentos son los efectos adversos y el costo. Estos fármacos inducen un estado hipo-gonadal o hipo-estrogénico, por lo que su utilización en mujeres post-menopáusicas no tiene sentido. Los efectos adversos incluyen síntomas vasomotores, insomnio, problemas de memoria, trastornos del estado de ánimo, atrofia urogenital y pérdida de densidad mineral ósea, que es de aproximadamente 6% por año y se puede tomar años en revertirla. Aunque no hay datos de fracturas para hacer correlación, esto es preocupante dado que existe una pérdida anual de densidad mineral ósea de un 3.3% dentro de los primeros 2 años después del último periodo menstrual.96

Para minimizar estos efectos adversos, se recomienda la terapia esteroidea complementaria (add-back).97 La utilización de terapia complementaria ha demostrado incrementar el cumplimiento del tratamiento. El uso de 5 mg de acetato de noretindrona sola ó 0.625 mg de estrógenos orales conjugados con 5.0 mg de noretindrona al día, ha logrado efectividad en la reducción de síntomas vasomotores y conservación de la densidad mineral ósea, aunque mantiene el alivio del dolor de manera similar al de pacientes con tratamiento de un agonista sin complemento. La noretindrona puede ser más efectiva que otras progestinas en evitar la pérdida ósea, debido a sus metabolitos estrogénicos.99 Si las mujeres no pueden tolerar las dosis altas de noretindrona, 25 gramos de estradiol transdérmico por día con 5.0 mg de acetato de medroxiprogesterona por vía oral diarios han mostrado disminuir los síntomas vasomotores.100 El único medicamento complementario (add-back) aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos es el acetato de noretindrona a una dosis de 5 mg diarios. Sugerimos comenzar con terapia complementaria inmediatamente con el inicio del agonista de GnRH. El tratamiento es generalmente de 6 meses. Si es necesario repetirlo, el agonista de GnRH debe utilizarse únicamente con terapia complementaria. Las dosis más altas de estrógeno o la utilización de anticonceptivos orales aparentemente evitan los efectos secundarios hipo-estrogénicos pero son menos efectivos en reducir síntomas de dolor y no se recomiendan.101 Aconsejamos una suplementación diaria de 1,200 mg de calcio y 800 unidades internacionales de vitamina D.

Para dolor recurrente se recomienda un ciclo de 6 meses de agonista de GnRH con una repetición del tratamiento de 6 meses. La utilización de agonistas de GnRH por más de un año no está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Si después de conversarlo con la paciente se decide prolongar el uso del agonista de GnRH, recomendamos un estudio de densidad ósea. Si los resultados muestran alguna osteopenia se debe agregar estrógeno al tratamiento. Recomendamos que la paciente inicie inmediatamente un agente anticonceptivo hormonal una vez que se suspenda el agonista. Si los anticonceptivos orales combinados son inaceptables por motivos médicos o personales, una opción igualmente efectiva sería una progestina oral, como 5 mg de noretindrona o una de acción prolongada, como 104 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito por vía subcutánea o el sistema intrauterino de progestina.

El danazol es un medicamento oral con propiedades androgénicas que ha demostrado efectividad en el control de síntomas de dolor. Sin embargo, su perfil de efectos secundarios de incremento de peso, acné e hirsutismo, lo hacen inaceptable. El fármaco fue originalmente administrado en dosis que inducen amenorrea. Los nuevos sistemas para administrar este

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medicamento, tales como la vía vaginal en dosis más bajas o en un sistema intrauterino pueden hacer que sea más atractivo.102

Se han utilizado varios medicamentos no aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para tratar el dolor crónico asociado a la endometriosis. El sistema intrauterino con levonorgestrel (Mirena, de Bayer Healthcare Pharmaceuticals) ha resultado efectivo en varios estudios del tratamiento del dolor asociado con la endometriosis.87 El letrozol y el anastrozol son inhibidores de la aromatasa que también se han usado con cierto buen éxito en series de casos. En mujeres premenopáusicas deben emplearse con medicamentos que supriman las gonadotropinas para evitar la producción de quistes ováricos benignos. El letrozol combinado con acetato de noretindrona fue más efectivo que la noretindrona sola, pero con más efectos secundarios.103 Al igual que con otros medicamentos, los síntomas recurren después de que se suspende la medicación.103 Algunas pacientes con enfermedad profunda infiltrante pueden no responder de manera suficiente al anastrozol.104

En resumen, tanto el tratamiento médico como el quirúrgico del dolor pélvico crónico asociado con la endometriosis, están vinculados a la recurrencia, probablemente como resultado de la sensibilización del sistema nervioso periférico y central, así como por disfunción miofascial. En estas pacientes se requiere un abordaje multidisciplinario que incluya no sólo terapia dirigida concretamente a las lesiones de endometriosis, sino también al manejo específico del dolor. Esto implica un equipo integral para atención del dolor y terapia física.

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Tabla 3. Medicamentos Utilizados para el Tratamiento de la Endometriosis Clase Medicamento Dosis Andrógeno Danazol* 100-400 mg vía oral dos veces al día 100 mg vía vaginal diariamente Inhibidor de la aromatasa Anastrozol† 1 mg vía oral diariamente Letrozol† 2.5 mg vía oral diariamente Combinaciones de estrógeno-progestina

Estrógeno-progestina monofásica* Dosis baja continua de etinil estradiol

Agonista de la hormona liberadora de gonadotropina

Goserelin* † 3.6 mg SC mensualmente (10.8 mg IM cada 3 meses)

Depósito de Leuprolide* † 3.75 mg IM mensualmente (11.25 mg IM cada 3 meses)

Nafarelin* † 200 microgramos intranasales dos veces al día

Nafarelin* † 200 microgramos intranasales dos veces al día

Antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina

Cetrorelix 3 mg SC semanalmente

Progestina Depo-subQ Provera 104* 104 mg/0.65 mL SC cada 3 meses Dienogest 2 mg diariamente‡ Implante liberador de Etonogestrel 1 por 3 años SIU liberador de Levonorgestrel 1 por 5 años Acetato de medroxiprogesterona 30 mg orales diarios por 6 meses,

luego 100 mg IM cada 2 semanas por 2 meses, luego 200 mg IM mensualmente por 4 meses

Acetato de noretindrona* 5 mg diariamente SC, subcutáneo; IM, intramuscular; SIU sistema intrauterino. *Aprobado por la FDA para endometriosis. †Con complemento (add-back), por ejemplo, 5 mg diarios de acetato de noretindrona más 800 unidades internacionales de vitamina D y 1.25 gm de calcio diariamente. ‡El Dienogest es un derivativo de la 19-nortestosterona que está aprobado en la Unión Europea para el tratamiento de la endometriosis. No está disponible en los Estados Unidos como medicamento separado. Sólo se encuentra en el anticonceptivo oral Natazia (Bayer HealthCare Pharmaceuticals; valerato de estradiol/dienogest), el cual es un paquete más nuevo de cuatro fases, que contiene dienogest.

Manejo de Endometriosis Intestinal, del Tracto Urinario y Extra Pélvica Es común que la endometriosis que afecta al intestino se presente en el área del septo recto-vaginal y se asocie a síntomas típicos de endometriosis (ej. dismenorrea y dispareunia), además de disquesia y, menos comúnmente, pérdida de sangre. La escisión de esta enfermedad es la cirugía para endometriosis que representa mayores retos. Es necesario realizar escisión total de las lesiones y, ocasionalmente, resección de intestino, lo cual se ha informado en numerosos estudios.56,105 Después de la resección, se ha informado mejoría de los síntomas de dolor en al menos 70%, con un índice de recurrencia de estos síntomas dentro de un rango de 0% a 34%.106 Todas las series grandes de casos dan cuenta de complicaciones. Las complicaciones de la resección intestinal por endometriosis se presentan en el corto plazo e incluyen fuga anastomótica, absceso pélvico y fístula, así como disfunción intestinal y vesical, y estenosis.106 Las indicaciones para la resección intestinal no se han informado de manera consistente pero por lo general se relacionan con el tamaño de la lesión (más de 2-3 cm), porcentaje de la circunferencia comprometida (un tercio de la circunferencia rectal), y profundidad de la invasión hacia la capa muscular interna. La literatura reciente respalda un abordaje fundamentalmente laparoscópico. Las tazas de embarazo oscilan entre 34% y 57% en series pequeñas

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de casos.107-109 Los efectos en el dolor con la escisión del nódulo rectal sin resección segmentaria del intestino son al parecer similares.77,110,111 Independientemente del tipo de escisión intestinal realizada, será necesario retirar la endometriosis sobre el fondo del saco vaginal posterior. Normalmente, la cirugía en la pared lateral de la pelvis también será necesaria con disección extensiva del uréter. Otras áreas de compromiso intestinal son el colon sigmoides, apéndice, ciego e íleon terminal. Estas zonas deben evaluarse cuidadosamente durante la laparoscopía y determinarse el tratamiento por la identificación visual de la lesión. Debe considerarse la extirpación de rutina de un apéndice de apariencia normal al momento de la cirugía laparoscópica por endometriosis pélvica. Como se ha expuesto, la utilización de anticonceptivos orales post-operatorios o de otra terapia supresiva a largo plazo evitará la recurrencia del dolor después de la cirugía.111

La mayoría de las endometriosis que envuelven el tracto urinario comprometen la parte del peritoneo que se localiza sobre el uréter y la vejiga. La invasión de estructuras más profundas, como la capa muscular de la vejiga, o la compresión ureteral extrínseca, es menos común. Las manifestaciones clínicas de compromiso vesical incluyen síntomas urinarios no específicos que pueden presentarse durante la menstruación. Los primeros procedimientos de diagnóstico son la ultrasonografía y la cistoscopia. Los estudios de imagen mediante resonancia magnética se recomiendan si no se puede identificar ninguna lesión mediante el examen o si se requiere una mayor delineación de la extensión comprometida para planear la cirugía. Se puede intentar el tratamiento médico con anticonceptivos orales o con agonista de la GnRH.112 Si los síntomas persisten, está indicada la extirpación quirúrgica. El compromiso del uréter afectado por endometriosis se encuentra generalmente en el tercio distal. La compresión extrínseca usualmente es causada por fibrosis marcada que se inicia en el peritoneo. La compresión intrínseca ocurre con más frecuencia como resultado de un implante en la capa muscular del uréter. Pueden estar presentes dolor en el flanco y hematuria, pero la mayoría de las pacientes lo presenta como parte de un síndrome de dolor crónico. La obstrucción ureteral se diagnostica en los estudios preoperatorios de imagen, cuando se observa hidronefrosis o al momento de la laparoscopía. El tratamiento médico es inefectivo por la severa fibrosis observada y se requiere cirugía. Si se presenta hidronefrosis, es muy posible que sea necesaria la resección ureteral.

La endometriosis diafragmática se puede visualizar en la laparoscopía. Los síntomas son dolores asociados a la menstruación en la parte derecha del pecho o el hombro, con irradiación ocasional hacia el cuello o brazo, y disnea. Las pacientes sintomáticas pueden ser tratadas con agonistas de GnRH. La cirugía se asocia a un alto índice de penetración del espacio pleural. Las pacientes asintomáticas no requieren tratamiento. La endometriosis torácica se presenta con mayor frecuencia como neumotórax catamenial derecho, pero puede manifestarse también como hemotorax, hemoptisis o nódulos pulmonares. Los síntomas típicos son dolor de pecho y disnea. Se recomienda referir a la paciente a un cirujano torácico.

Las pacientes con endometriosis del nervio ciático pueden presentar dolor de cadera, que por lo general se localiza en la nalga. Comúnmente el dolor se irradia hacia la parte trasera de la pierna y se presenta adormecimiento en áreas inervadas por el nervio ciático. Los estudios de imagen por resonancia magnética típicamente muestran una lesión que infiltra el nervio ciático. Se puede usar una biopsia guiada por tomografía para confirmar el diagnóstico. El tratamiento con agonistas de GnRH ha mostrado revertir las anomalías neurológicas en algunas pacientes.

Seguimiento a Largo Plazo La terapia hormonal posterior a la histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral no está contraindicada y debería considerarse en mujeres jóvenes que se han sometido a cirugía definitiva.15 De acuerdo a un análisis reciente de Cochrane, es posible que haya una baja probabilidad (3.5%) de recurrencia asociada a terapia de reemplazo hormonal.113 La observación no alcanzó significación estadística en el análisis. Una revisión de los casos que presentaron recurrencia sugiere que las pacientes tenían afecciones residuales. La decisión debe tomarse en función de cada caso, con una adecuada evaluación del riesgo individual. A las mujeres pre-menopáusicas con menopausia inducida

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quirúrgicamente o a mujeres sintomáticas postmenopáusicas se les debe ofrecer una terapia de reemplazo hormonal. No existen datos convincentes que respalden una demora en la aplicación del tratamiento.

El aspecto más controversial de la terapia hormonal es determinar si se debe incluir una terapia de progestina con estrógeno en mujeres con endometriosis después de una histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral. En un estudio retrospectivo, en 31 pacientes se había desarrollado cáncer, producto de la endometriosis, pero sólo nueve se encontraban utilizando estrógeno sin oposición. Hubo un mayor riesgo de cáncer sólo en pacientes que utilizaban estrógeno sin oposición y con un índice de masa corporal mayor a 27, en comparación con los controles.115 No hay datos que respalden el concepto de que la adición de progestinas a la terapia de reemplazo estrogénico reducirá el riesgo de transformación de lesiones de endometriosis a lesiones malignas debido al estrógeno sin oposición.113 Este beneficio teórico debe sopesarse en comparación con el hecho de que la complementación con progestina está asociada a un incremento en el riesgo de cáncer de mama.116,117 En mujeres con menopausia espontánea o quirúrgica, con un útero intacto, sí es necesaria la terapia con progestina si se administra estrógeno.

Parece existir un mayor riesgo de cáncer ovárico en pacientes con endometriosis, aunque no está claro en qué magnitud. Se ha informado recientemente una proporción de 1.6 (intervalo de confianza al 95% para 1.12-2.09).118 Sin embargo, los precursores como la atipia citológica o histológica son poco comunes.119

RESUMEN La endometriosis es un trastorno ginecológico complejo reflejado en todas las categorías mencionadas, desde su fisiopatología hasta la utilidad de la cirugía y la terapia médica. Hemos presentado un resumen actualizado de los descubrimientos más sobresalientes, obtenidos de datos basados en evidencia, cuando ésta se ha hallado disponible. El manejo de la sub-fertilidad relacionada con endometriosis es típicamente quirúrgico, lo cual tiene un efecto modesto o tecnología reproductiva asistida. La escisión de los endometriomas mejora la fertilidad espontánea pero está asociada a remoción de tejido ovárico normal que podría disminuir la reserva ovárica. El manejo quirúrgico y médico del dolor pélvico crónico asociado a la endometriosis es efectivo, aunque se relaciona con índices altos de recurrencia que se pueden disminuir utilizando administración crónica de anticonceptivos hormonales. Futuros estudios que utilicen modelos mejorados de endometriosis, en conjunto con avances importantes en la ciencia molecular de la endometriosis podrán brindar mayor claridad sobre su etiología, lo que podría ser seguido después por un tratamiento más eficaz. REFERENCIAS 1. Nisolle M, Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities. Fertil Steril 1997;68:585–96. 2. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004;364: 1789–99. 3. Rawson JM. Prevalence of endometriosis in asymptomatic women. J Reprod Med 1991;36:513–5. 4. Balasch J, Creus M, Fabregues F, Carmona F, Ordi J, Martinez-Roman S, et al. Visible and non-visible endometriosis at laparoscopy in fertile and infertile women and in patients with chronic pelvic pain: a prospective study. Hum Reprod 1996;11:1163–5. 5. Carter JE. Combined hysteroscopic and laparoscopic findings in patients with chronic pelvic pain. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1994;2:43–7.

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