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Manejo de la displasia Manejo de la displasia epitelial oral: una revisiónepitelial oral: una revisión
IV Workshop Mundial en Medicina OralIV Workshop Mundial en Medicina OralOOO Marzo 2007;103(suppl.1):S19.e1-S19.e12
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Leucoplasia y eritroplasia
• Displasia epitelial– Evaluada por microscopía óptica– Es predictor pronóstico para transformación
maligna de lesiones precursoras
• Ocasionalmente– Lesiones sin displasia desarrollan cáncer– No todas las que tienen displasia lo
desarrollan
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Displasia epitelial
• Alteraciones arquitecturales• Atipía citológica• Espectro de lesiones
– Leve– Moderada – Severa
• Sin criterios precisos, reproducibles• Otros criterios:
– Squamous intraepithelial neoplasia (SIN)– Sistema de Ljubljana– Tampoco han sido exitosos
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Objetivos del IV Workshop mundial
• 1. Resumir la fisiopatología de las lesiones displásicas orales
• 2. Presentar los resultados de una revisión sistemática de la literatura en manejo de estas lesiones
• Revisión de la literatura 1-98 a 5-06 (desde el último Workshop mundial en 1998)
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Fisiopatología
• En leucoplasias o eritroplasias• Hallazgos histológicos
– Hiperplasia epitelial sin displasia y/o hiperqueratosis– Alteraciones en la maduración
• Citomorfología atípica– Aumento de la relación N/C– Pleomorfismo nuclear– Hipercromatismo nuclear– Aumento del número de mitosis suprabasales– Mitosis anormales
• Alteraciones arquitecturales– Alteraciones en la estratificación celular– Crestas interpapilares en forma de gota
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Fisiopatología
• Displasia en Leucoplasia – Importante predictor de potencial de
transformación carcinomatosa
• No todas las lesiones displásicas evolucionan a carcinoma
• Se ha registrado regresión de lesiones– Discontinuar hábitos nocivos (tabaco)– Cambios en estilo de vida (dieta)
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Fisiopatología
• Tasas de transformación según grado de displasia es difícil de establecer
• Factores vinculados:– Criterios histológicos “subjetivos”
• Consenso “interobservador” bajo a moderado entre “expertos patólogos orales”
• Se buscan marcadores moleculares indicadores de riesgo de progresión
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Tecnología de microarreglos (microarray)
• Ha demostrado alteraciones en:– Numerosos genes vinculados a la inflamación
(vía del ácido araquidónico)– Presencia de genes relacionados a invasión
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Análisis de microarreglos (microarray)
• Ha permitido el tamizaje de todo el genoma
• Permite descubrir nuevos caminos en la fisiopatología de la displasia
• Las técnicas de biología molecular previas identificaban genes aislados
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Análisis de microarreglos (microarray)
• En displasia epitelial
• Sobreexpresión de:– Genes relacionados a la inflamación
• COX 2/PTGS2• Variante decorin A2 (DCN)• ALOX5• ALOX12• PTGES• Varios receptores génicos (PTGER 3b1, a2)
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Análisis de microarreglos (microarray)
• En displasia epitelial • Sobreexpresión de:
– Genes relacionados a la invasión• Psorasin (PSOR 1)• Versican (CSPG 2)
– Numerosos metabolitos antiinflamatorios y reguladores feedback-negativos
• PTGIS• Prostaglandina D2 sintetasa tipo lipocalina
(PTGDS)
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Pérdida de heterocigocidad (LOH)
• Aumenta riesgo de progresión de displasia a carcinoma:– 3p y/o 9p– + LOH adicional en 4q, 8p, 11q y 17p (mayor
riesgo aún)– 9p21: se ve en lesiones displásicas
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Pérdida de heterocigocidad
• En brazos de cromosomas que alojan genes supresores tumorales
• Se producen disbalances alélicos (LOH)
• Rosin, 2000* RR
• LOH 3p y/o 9p 3.8
• LOH + 4q,8p,11q o 17p 33
*Rosin MP et al. Use of allelic loss to predict malignant risk for low-grade oral epithelial dysplasia. Clin Cancer Res 2000;6:357-62.
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Pérdida de heterocigocidad
LOH Displasia Zhou, 2005
Displasia Jiang 2001
Carcinoma Jiang 2001
8p 67%
11q22.2-q22.3 63%
9p21 63% 67%
3p14-25 62%
4p32-32 46%
17p12-14 44%
5q21-23 50%
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Pérdida de heterocigocidad
• Disbalance alélico 9p21
• Exones 1, 1 y 2
• Locus del gen CDKN2A
• Codifica dos transcriptos– 1: produce proteína p16 (más importante en
progresión de displasia a carcinoma)– 1: codifica proteína p14 capaz de inducir
arresto del ciclo celular en G1-G2
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Pérdida de heterocigocidad Disbalance alélico de 9p21 (estudio de exones)
Shahnavaz, 2001* Displasia Carcinoma
Deleción exon 1 2/17 7/9
Deleción exon 1 0/17 0/9
Deleción exon 2 0/17 2/9
*Shahnavaz SA et al. Patterns of CDKN2A gene loss in sequential oral epithelial dysplasas and carcinomas. Cancer Res 2001;61:2371-5.
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Pérdida de heterocigocidad
• Disbalances alélicos (Shahnavaz, 2001)– 3p21– 8p21-23– 9p21– 13q14.2 (gen Rb)– 17p13.1 (p53)– 18q21.1 (DCC)
• Se vieron en 8 pacientes con displasia que evolucionaron a carcinoma en el mismo sitio o a 2 cm de la lesión premaligna
• El riesgo de carcinoma aumenta si hay disbalances alélicos en 2 o más loci relevantes
*Shahnavaz SA et al. Patterns of CDKN2A gene loss in sequential oral epithelial dysplasias and carcinomas. Cancer Res 2001;61:2371-5.
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Alteraciones en el ciclo celular y apoptosis
• Apoptosis– En estrato queratinizado de epitelio normal e
hiperqueratosis benigna– Desciende al aumentar la displasia
• p53 en estrato basal y parabasal de lesiones displásicas que progresaron a carcinoma
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Apoptosis
• P53 media la respuesta celular al daño de DNA– Conduce a la detención del ciclo celular– Para permitir reparación del DNA– O conducir a apoptosis cuando el daño es extenso
(p53 como factor de supresión tumoral)• Expresión aberrante (p53 mutante) asociada
con progresión de displasia epitelial a carcinoma• Actividad apoptótica aumenta con el grado de
displasia• También la marcación con Ki 67 (expresado en
células proliferantes) aumenta con el grado de displasia+
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Apoptosis
P53 mut + Ichikawa
1997
Topografía Chiang 2000
Hiperplasia B 28% Basal y parabasal 40%
Displasia leve 57% “
D moderada 55% “
D severa 71% Epit superf 70%
CEC 76% Suprabasal
Fibrosis subm 60%
•Ichikawa et al. The overexpression of p53 and proliferative activity in precancerous and cancerous lesions of oral squamous epithelium. J Exp Clin Cancer Res 1997;16:141-6.
•Chiang et al. Expression of p53 protein in oral submucous fibrosis, oral epithelial hyperkeratosis and oral epithelial dysplasia. J Formos Med Assoc 2000;99:229-34.
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Apoptosis
• Expresión aberrante p53 mutante
• Expresión aumentada de Ki 67
– Identifican células hiperproliferativas– Que han perdido control regulatorio normal– Pero no son marcadores directos de
apoptosis
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Apoptosis
• Relación entre grado de displasia y:
• Bcl-2
• P53
• Ki 67
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Apoptosis
Syafriadi, 2005* ApoptosisEpit normal Queratina superf
Epit hiperplásico Queratina superf
Displasia leve > Nº en estratos basales
Displasia moderada > Nº en estratos basales
Displasia severa < Nº
Carcinoma < Nº
* Syafriadi et al. Two-phase appearance of oral epithelial dysplasia resulting from focal proliferation of parabasal cells and apoptosis of prickle cells. J Oral Path Med 2005;34:140-9.
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Apoptosis Infiltrados linfoideos
• Infiltrados linfoideos T (CD 45 RO)– Displasia: >Nº en lámina propia e
intraepiteliales – Carcinoma: <Nº
• CD 57 + (NK)– Aumentados en displasia moderada– Disminuidos en displasia severa
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Apoptosis Infiltrados linfoideos
• Relación CD8/CD 4 intraepitelial– Epitelio normal/hiperplasia 6:1– Displasia severa 11:1
• Estos hallazgos sugieren que el infiltrado linfoideo está relacionado con el fenómeno de apoptosis
• Infiltrados linfoideos– Destruyen células “aberrantes” originadas en
divisiones de células normales– Las células atípicas en lesiones displásicas que
progresan a malignidad, “evaden” inmunovigilancia / destrucción
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Apoptosis
• Cultivos de células displásicas– 50 % de células tienen fenotipo “inmortal”
• Vinculado a– Pérdida de
» Expresión de receptor de ác retinoico (RAR-)» Inhibidor del ciclo celular p16
– Mutaciones de p53– Aumento de niveles de mRNA de hTERT
(telomerasa/telomerasa reversa humana)
– Control de la “senescencia” es importante mecanismo de supresión tumoral
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Apoptosis
• Syndecan 1 *– Proteína de membrana– Involucrada en la proliferación celular– Migración celular– Interacciones célula-matriz
• Está disminuido en displasia epitelial
• Normal en epitelio normal o hiperplásico sin displasia
Kurokawa et al. Immunohistochemical study of syndecan-1 down-regulation and the expression of p53 protein or Ki-67 antigen in oral leukoplakia with o without epithelial displasia. J Oral Pathol Med 2003;32:513-21
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Apoptosis• p27*
– Inhibe progresión del ciclo celular• Expresión aumentada en displasia
– Conduce a la apoptosis en lesiones premalignas
• Disminuye al aumentar la invasividad del carcinoma– Su pérdida puede ser un factor en la
progresión a carcinoma de lesiones precursoras
Tsuzuki et al. Expression of p27 and apoptosis in oral leukoplakia. Anticancer Res 2003;23:1265-70
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Expresión aberrante de DNA (ploidía)– Asociación entre ploidía de DNA y grado de
displasia– Otros estudios no lo han comprobado
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Aneuploidía (citometría de flujo)Saito, 1995 Saito, 1998 Maraki,2003
Aneuploidía Aneuploidía Aneuploidía
S/displasia 18%
Disp leve 18% 7%
Disp sev 65% 47%
Carcinoma 46% 42% 100%
•Saito T et al. Flow cytometric analysis of nuclear DNA content in oral leukoplakia: relation to clinicopathologic findings. Int J Oral Maxillofac Surg 1995;24:44-7.
•Saito T et al. Flow cytometric analysis of cell cycle fractions in oral leukoplakia. Int J Oral Maxillofac Surg 1998;27:217-21.
•Maraki D et al. Cytologic and DNA-cytometric very early diagnosis of oral cancer. J Oral Pathol Med 2004;33:398-404.
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Aneuploidía (citometría de flujo)
• Otros estudios no mostraron relación entre ploidía de DNA y grado de displasia
• Femiano y Scully (2005)*– N=40 con leucoplasia oral– Aneuploidía en:
• 40 % de leucoplasias no homogéneas• 15 % de leucoplasias homogéneas
– No se encontró relación entre aneuploidía y grado histológico
*Femiano F et al. DNA cytometry of oral leukoplakia and oral lichen planus. Med Oral Pathol Oral Cir Bucal 2005;10:E9-E14.
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Aneuploidía (citometría de flujo)
Seoane, 1998 Aneuploidía
Leucoplasias que progresaron a
carcinoma n=10
10%
Leucopliasias que no progresaron n=35
10 %
Seoane J et al. Flow cytometric analysis of nuclear DNA content in oral leukoplakia. Clin Otolaryngol 1998;23:136-40.
La aneuploidia no estuvo consistentemente relacionada con progresión de lesiones displásicas a carcinoma
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Metaloproteinasas de matriz (MMP)– Familia de 20 enzimas proteolíticas– Rol en remodelación tisular– MMP 1 y 9 están presentes en lesiones
displásicas que progresaron a carcinoma– Expresión de EMMPRIN en líneas celulares
de displasia y en lesiones displásicas
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Sobreexpresión de MMP
Jordan, 2004*
MMP-1 MMP-2 MMP-9
Displasia 71% 32% 85%
Carcinoma 87% 47% 100%
> Nivel de MMP-1 y -9 en displasias que progresaron a carcinoma
*Jordan RC et al. Overexpression of matriz metalloproteinase-1 and -9 mRNA is associated with progression of oral dysplasia to cancer. Clin Cancer Res 2004;10:6460-5.
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MMP
• EMMPRIN (extracellular MMP inducer)– Tiene rol en progresión tumoral de lesiones
displásicas– Su expresión tisular se relaciona con grado
de displasia• Epitelio normal: en estrato basal• Displasia y carcinoma: en estratos más
superficiales
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
• Expresión concomitante de– VEGF y MMP-11– Más común en lesiones que progresaron a
carcinoma
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Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
• VEGF: rol en angiogénesis tumoral• Factor de transcripción Ets-1 es inducido por
VEGF y promueve neovascularización• En tejidos hiperplásicos y displásicos
– Ets-1, VEGF y ST3 (MMP-11 o estromelisina 3): expresión similar *
– Ets-1, VEGF y ST3 sobreexpresados en displasias vs epitelio normal *
• Expresión conjunta de VEGF y MMP-11 se asocia con progresión de displasia a carcinoma *
*Arora S et al. Stromelysin 3, Ets-1 and VEGF expression in oral precancerous and cancerous lesions: correlation with microvessel density, progression and prognosis. Clin Cancer Res 2005;11:2272-84.
![Page 38: Manejo de la displasia epitelial oral: una revisión IV Workshop Mundial en Medicina Oral OOO Marzo 2007;103(suppl.1):S19.e1-S19.e12](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062500/5665b4591a28abb57c90c289/html5/thumbnails/38.jpg)
Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Citoqueratinas
• En displasia severa y carcinoma– Supresión de CK 4, CK 13, transglutaminasa
3 (TG3)– Aumento de CK 14 y CK 17
• En displasia moderada e hiperplasia (pero no en carcinoma)– Expresión de CK 4 y CK 13
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Integrinas– Receptores de superficie celular– Coordinan interacciones célula-célula y célula-matriz
extracelular en Epitelio normal• Epitelio normal
– Expresa 21 y 31 integrinas• Receptores Integrina
– 22 subunidades y – Cada una con especificidad diferente de ligando
v6-integrina– Presente en displasia epitelial que evoluciona a carcinoma– También está presente en liquen plano
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Integrinas
Hamidi, 2000 * Expresión de v6
Carcinoma 90%
Liquen plano 85%
Leucoplasia c/displasia 27%
Epitelio normal 0%* Integrinav6 asociada con transformación maligna de lesiones orales displásicas *
* Su presencia en LP y en leucoplasias c/displasia que no evolucionan a carcinoma: indica que su expresión aislada no es suficiente para la progresión
* Hamidi S et al. Expression of v6 integrin in oral leukoplakia. Br J Cancer 2000;82:1433-40.
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Glicoproteínas de superficie celular
• También involucradas en interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular– Pérdida de expresión de isoforma CD44v7-8
en displasia– Tumores con CD44v7-8 +: SVG a 5 años
mayor que tumores (-)– Relacionado con pobre pronóstico
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Receptor de factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSFR)
• Expresión elevada en:– Displasia – Carcinoma
• Disminuida en:– Epitelio normal– Epitelio hiperplásico
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• No quedan claras las implicancias de estos hallazgos
• Hipótesis posible:– Las alteraciones de la superficie celular en lesiones
precancerosas orales y en carcinomas– Podrían inducir una respuesta inmune– En el intento de abortar el proceso de transformación
inicialmente– O de limitar la progresión a carcinoma
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Marcadores moleculares potenciales de progresión lesional
• Receptores de factores de crecimiento
• EGFR y su ligando TGF-(factor de crecimiento transformante)– Al aumentar el grado de displasia
• Aumenta en forma lineal en intensidad de tinción• Sugiriendo desrregulación de la proliferación
celular epitelial
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Reguladores del ciclo celular
• Expresión de moduladores de G1/S• Expresión aumentada de Ciclina D1
– En displasia oral y carcinoma– Evento inicial en adquisición de fenotipo maligno en el epitelio
• Pérdida de p16– Inactivación de p16 (gen supresor tumoral) en 9p21– Es el gen más precozmente inactivado en carcinoma de
cabeza y cuello– en 55 % de epitelio normal vecino a displasia o carcinoma– Precede cambios histológicos en la mucosa oral
• P53
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Reguladores del ciclo celular
• Inactivación de p53 – Expresión disminuida de p21– Reducción en expresión de p27– Evento temprano en carcinogénesis oral– Pico de acción cercano al momento de la
transición del precáncer a cáncer (por tanto no tan precoz)
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Intervención en displasia oral
• Revisión “Cochrane”, 2004*• Ausencia de ensayos clínicos controlados
randomizados– Que evalúen la efectividad del tratamiento quirúrgico
(incluyendo “lasers”) – En relación a prevención de desarrollo ulterior de
carcinoma escamocelular oral
• No hay información adicional sobre modalidades de tratamiento quirúrgico– En particular en relación a margen quirúrgico
* Lodi G et al. Interventions for treating oral leukoplakia: a random9ized double-blind clinical trial. Head Neck 1994;16:539-44.
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Intervención en displasia oral
• Holmstrup (2006)*• Estudio retrospectivo (no randomizado)• Evaluó evolución a largo plazo de
leucoplasias orales en 236 pacientes con 269 lesiones
• Tratadas quirúrgicamente n=94, seguidas en promedio de 6.8 años
• No tratadas quirúrgicamente n=175 seguidas en promedio 5.5 años
* Holmstrup P et al. Long-term treatment outocome of oral premalignant lesions. Oral Oncol 2006;42:461-74.
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Intervención en displasia oral
• Leucoplasias no homogéneas– Riesgo de transformación: OR 7.0
• Lesiones > 200 mm– Riesgo de transformación: OR 5.4
• Grupos no comparables (no randomizados)• Es claro que el tratamiento quirúrgico no fue
suficiente para evitar transformación maligna de todas las lesiones displásicas tratadas
* Holmstrup P et al. Long-term treatment outocome of oral premalignant lesions. Oral Oncol 2006;42:461-74.
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Intervención en displasia oral
• Otras técnicas quirúrgicas– Lasers quirúrgicos – Electrodisección
• Mostraron efectividad limitada• Fueron impredecibles en cuanto a erradicación de
lesiones displásicas
• Laser por evaporación de CO2
– No fueron ensayos randomizados
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Intervención en displasia oral
• Tratamiento de Leucoplasia verrugosa proliferativa (LVP) (Femiano, 2001)*
• 2 brazos– Grupo I: tratado solo con cirugía– Grupo II: cirugía + methisoprinol (antiviral e
inmunomodulador)
• Claras ventajas de pacientes del grupo II en la prevención de recurrencias
*Femiano F et al. Oral proliferative verrucous leukoplakia: open trial or surgery compared with combined therapy using surgery and methisoprinol in papilloma-virus-related PVL. Int J Oral Maxillofac Surg 2001;30:318-22.
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Intervención en displasia oral Médica (no quirúrgica)
• Bleomicina tópica• Ác retinoico sistémico • Licopeno sistémico
– Ayudan a resolver las lesiones displásicas orales
– Pero las limitaciones en el seguimiento– Hacen que no exista evidencia que
determine si los tratamientos son efectivos en prevenir la transformación maligna
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Intervención en displasias orales Recomendaciones basadas en evidencia
• Intervenciones quirúrgicas– Ausencia de Ensayos randomizados controlados– No es posible hacer recomendaciones basadas en la
evidencia – Clasificación IIB, nivel de evidencia B
• Intervenciones “no-quirúrgicas”– No hay recomendaciones basadas en la evidencia
sobre bleomicina tópica y administración de ác cis-retinoico
– La administración sistémica de licopeno puede ser eficaz en pacientes de riesgo
– Clasificación IIA, nivel de evidencia B
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Intervención en displasias orales Recomendaciones basadas en evidencia
• Otras intervenciones– Terapia fotodinámica– Inhibidores de la COX– Uso de virus atenuados (enjuague bucal)
• No hay estudios clínicos– Que avalen recomendaciones basadas en la
evidencia
![Page 55: Manejo de la displasia epitelial oral: una revisión IV Workshop Mundial en Medicina Oral OOO Marzo 2007;103(suppl.1):S19.e1-S19.e12](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062500/5665b4591a28abb57c90c289/html5/thumbnails/55.jpg)
Investigación futura
• Nuevas técnicas de biología molecular– Muestran mecanismos de progresión de
displasia a carcinoma
• Eventualmente podría identificarse la “constelación crítica” de alteraciones genéticas– Pasibles de terapias específicas– Para revertir o detener la transformación
![Page 56: Manejo de la displasia epitelial oral: una revisión IV Workshop Mundial en Medicina Oral OOO Marzo 2007;103(suppl.1):S19.e1-S19.e12](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062500/5665b4591a28abb57c90c289/html5/thumbnails/56.jpg)
Investigación futura
• Debe prestarse atención a: – Utilidad diagnóstica del “azul de toluidina”– Técnica del cepillado biópsico oral– Espectroscopía de lesiones orales
• En el futuro, el manejo de la displasia oral deberá hacerse a través de ensayos clínicos controlados y randomizados
![Page 57: Manejo de la displasia epitelial oral: una revisión IV Workshop Mundial en Medicina Oral OOO Marzo 2007;103(suppl.1):S19.e1-S19.e12](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062500/5665b4591a28abb57c90c289/html5/thumbnails/57.jpg)
Investigación futura
• Estudios futuros– Comparar respuestas lesionales– En relación a población y área geográfica– Factores de riesgo carcinogénicos
• La literatura ha puntualizado diferencias en los mecanismos de la enfermedad dependientes de la etiología
• Se debe examinar el efecto de la cesación del tabaquismo en las leucoplasias
• Se estimula el uso de la clasificación y estadificación y al informe de resultados de tratamiento uniformes