manifestations dysimmunitaires associées aux myélodysplasies dr fabrice jardin les journées du...
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Manifestations Dysimmunitaires Associées aux Myélodysplasies
Dr Fabrice JardinLes Journées du GFM 2004
20
30
40
Case reports
Données épidémiologiques – case reports
Données épidémiologiques - Études rétrospectivesRéférences n Pathologies
7 vascularites cutanées1 Gougerot1 PR1 connectivite mixte15 vascularites cutanées11 arthrites4 myosites1 pyoderma1 polychondrite22 polyarthrites12 dysthyroidies4 vascularites cutanées4 néphropathies glomérulaires3 maladies inflammatoires digestives1 lupus systémique1 lupus discoïde5 vascularites cutanées1 sweet1 PPR1 thrombopénie1 thyroidite1 panniculite
6 vascularites
Berthier 2001 3 polyarthrites
2 amyloses AA
1 pyoderma
1 polychondrite
1 maladie coeliaque
1 PAN2 vascularites systémiques2 polychondrites2 vascularites cutanées4 Gougerot2 lupus systémiques1 lupus discoïde
Roy-Peaud 2003
Hebbar 1995
Enright 1995
Castro 1991
Billstrom 1995
162
221
750
97
60
82
Fréquence
6%
14%
15%
6%
23%
12%
Données épidémiologiques - Études prospectives
Références n Objectifs Résultats
mécanisme des thrombopénies-Ac/MAIPA 70% d'Ac / 26% MAIPA-durée de vie des plaquettes 16% Manifestations rhumatologiques
Fréquence des ANCA
21% (9 V, 1PCA, 2 fasciites, 1 PR)
5% ANCA+
Amidou
Rheumatology
2000
60 MDS,
140 SLP
Hebbar
Br J
Haematol 1996
30
MDS et manifestations dysimmunitaires
Dermatoses neutrophiliques
Polychondrites
Maladie de Behçet
Vascularites
Polyarthrites
Autres manifestations: cytopénies, maladies digestives…
Les dermatoses neutrophiliques
Infiltrat dermique ou épidermique par des PN-Sweet-Pyoderma gangrenosum-(pustulose sous cornéenne, pustulose à IgA, erythema elevatum diutinum..)
Fréquence des DN dans les MDS0-5%
Sweet
Sweet
Pyoderma
Erythema elevatum diutinum
Étiologies50% hémopathiesMyélome / MGUS à IgAMDS / (EPO-GCSF)
(Gubinelli Acta Derm Venereol 2003)
Histologie: vascularite leucocytoclasique(Yiannias J Am Acad Dermatol 1992)
Dermatoses neutrophiliques et MDSphysiopathologie
Augmentation des taux sériques de G-CSF/IL-6/IL-8 en poussée
Anomalies cytogénétiques rapportéesTrisomie 8 Int J Hematol 2003
Tr (1;7)(q10;q10) Eur J Hematol 2004
Tr (6,9) Br J Dermatol 2000
Aspect pseudo-Pelger Huët: 1 à 13 % des cellules infiltrantesInt J Dermatol 1992
Présence de précurseurs myéloïdes immaturesAm J Dermatopathol 2000
Diagnostic différentielEP, EN, érysipèle, septicémie,Vascularites, Behçet
NFSBHRP
myélogramme
Biopsie cutanéeÉtude morphologique des PN
(Absence de vascularite)
Manifestations cliniques associées
Syndrome généralTableau « septicémique »
Signes loco-régionauxtopographie
corticothérapieThalidomide
DapsoneMycophenolate
lamprene
G-CSF, EPO ?
Lésion spécifique
La maladie de Behçet
Vascularite
Auto-immunité
Production ions Superoxides (ROS)
La maladie de Behçet – diagnostic(International study group for Behçet’ s disease - 1990)
1 critère majeurUlcérations buccales récidivantes (>= 3/ an)
+
2 critères mineursLésions génitalesAnomalies ophtalmologiques (uvéite, vascularite rétinienne)Anomalies cutanées (EN, pseudo-folliculite…)Test pathergénique +
La maladie de Behçet et MDS
Caractéristiques cliniques< 20 cas rapportésTrisomie 8 dans 80% des cas (anomalie unique)Atteintes oculaires plus raresAge moyen - 48 ansDiagnostic simultané ou MDS précède MB
Augmentation des ROS Ohno Cancer 1997
Étude de 46 MDS8 cas de trisomie 85/8 : épisodes d’ulcération digestive et/ou thromboseRôle aggravant du G-CSF dans 2 cas
Kimura Leuk Lymphoma 2001
La polychondrite atrophiante(relapsing polychondritis)
Critères diagnostiques de Michet (1986)
Critères majeurs-Chondrite auriculaire / nasale / laryngo-trachéale
Critères mineurs-Inflammation oculaire (kératite, conjonctivite, uvéite)-Baisse audition / syndrome vestibulaire-Polyarthrite séronégative
MDS et PCA
Références n Fréquence PCA/MDSCastro 1991 160 MDS 0%Enright 1995 221 MDS 0,40%Hebbar 1995 750 MDS 0,60%Billstrom 1995 82 MDS 0%Berthier 2001 60 MDS 1,66%Roy-Peaud 2003 97 MDS 2%
Michet 1986 112 PCA 5%Hebbar 1998 18 PCA 28%Diebold 1995 19 PCA 33%Francès 2001 200 PCA 10%
PCA MDS + PCAn 127 22
sex-ratio 44/83 18/4 < .001manifestations dermatologiques *
35,40% 91% <.001
âge de la premièrechondrite
63 ans 41 ans <.001
Francès et al. Medicine 2001
Particularités sémiologiques des MDS/PCA
*Apthoses ++, pustuloses, purpuras vasculaires, livedo, thromboses superficielles
Les vascularites
Classification de Chapel Hill (1993)
Horton / Takayasu
PAN / Kawasaki
Wegener, PAµ, Churg-Strauss
CryoglobulinePurpura rhumatoïde
Vascularite cutanée leucocytoclasique aorte
artères
artérioles
capillaires
veinules
veines
aorte
artères
artérioles
capillaires
veinules
peau
Tissus sous- cutané
Association rare ?PPR > Horton0 à 10%
Association rare ?PPR > Horton0 à 10%
aorte
artères
artérioles
capillaires
veinules
peau
Tissus sous- cutané
FréquenteLMMC ++
FréquenteLMMC ++
ANCA-VHB, VHC -
ANCA-VHB, VHC -
Symptomatologie polymorphe +++AEG, fièvre, nodules cutanées, hématomes péri-rénaux,Épanchements pleuraux, orchite, I Rénale, HTA,hémorragies digestives,Douleurs abdominales, livedo
Symptomatologie polymorphe +++AEG, fièvre, nodules cutanées, hématomes péri-rénaux,Épanchements pleuraux, orchite, I Rénale, HTA,hémorragies digestives,Douleurs abdominales, livedo
Hamidou et al. Semin Arthiritis Rheum 2001
8 LMMC / PANSymptômes initiaux6 / 8 fièvre5 / 8 douleurs rhizoméliques3 / 8 hypoacousie4 / 8 HES8 / 8 HVB –1 / 8 ANCA DiagnosticAngiographie rein/ foie 6 / 8Biopsie cutanée 2 / 8Évolution Décès attribuable à la vascularite ou son ttt 7 / 8
aorte
artères
artérioles
capillaires
veinules
peau
Tissus sous- cutané
Vascularites nécrosantes ANCA rarement +Surmortalité
Vascularites nécrosantes ANCA rarement +Surmortalité
MDS: 8% Wegener traité par Endoxan Reinhold Arthritis Rhum 2000
ANCA et MDS
Faux + / Pas toujours symptomatiquePas d’augmentation / population contrôle
5% de 60 MDS = 3 cas (2 pANCA- 1cANCA)Pas de spécificité antigénique dans 2 cas Clinique : - / vascularite / dermatose neutrophilique
Hamidou et al. Rheumatology 2000
aorte
artères
artérioles
capillaires
veinules
peau
Tissus sous- cutanée
Vascularites cutanées : Fréquent ++AREB- précédant transformation ?Aspect clinique polymorphePurpura infiltré MI 70%vésicules, papules, nodules, érosions, ulcèresAtteinte rénale, pulmonaire
Ioannidou Arch Dermatol 2002
Vascularites cutanées : Fréquent ++AREB- précédant transformation ?Aspect clinique polymorphePurpura infiltré MI 70%vésicules, papules, nodules, érosions, ulcèresAtteinte rénale, pulmonaire
Ioannidou Arch Dermatol 2002
Fréquence des cryoglobulinémies1/221 MDS Enright Br J Haematol 19951 MDS /607 cryo Trejo Semin Arthrtis Rheum 2003
Fréquence des cryoglobulinémies1/221 MDS Enright Br J Haematol 19951 MDS /607 cryo Trejo Semin Arthrtis Rheum 2003
Autres vascularites cutanées: lymphocytaire, granulomateuseAutres vascularites cutanées: lymphocytaire, granulomateuse
Vascularites nécrosantes
Vascularites lymphocytaires
Après corticoïdes 1mg / kg / j …
Vascularite Cutanée
d’hypersensibilité
PAN
µPAN, Wegener, Churg-Strauss
Vascularite des MDS ?
Syndrome: Fièvre + arthralgies + vascularite cutanée8% MDS, 60% des manifestations dysimmunitaires Enright et al. 1995
Tableau clinique différent des vascularites associées aux lymphomes et tumeurs solides
InfectionsPrise médicamenteuse
InfectionsPrise médicamenteuse
NFS/VS/CRP/EPPFAN-SSA/Ro
ANCAC3/C4/CH50
CryoSérologies HBV, HCVProtéinurie/hématurie
RPRX des sinusTDM thorax
NFS/VS/CRP/EPPFAN-SSA/Ro
ANCAC3/C4/CH50
CryoSérologies HBV, HCVProtéinurie/hématurie
RPRX des sinusTDM thorax
Biopsie cutanéeBiopsie cutanée
Manifestations cliniquesNeurologiques
ArticulairesORL
PulmonairesDigestivescutanées
Manifestations cliniquesNeurologiques
ArticulairesORL
PulmonairesDigestivescutanées
vascularitevascularite
Beta Lactamines, fluoroquinolones, Allopurinol, G-CSF, Rétinoïdes
thiazidiques
StreptocoqueStaphylocoque
salmonellemycobactéries +++
HIV, CMV, Herpès, Parvovirus B19
Autres manifestations dysimmunitairesArthrites
Manifestations rhumatologiques: 10% des MDS.
Leur fréquence > groupe contrôle comprenant des syndromes myéloprolifératifs.
Chandran Aust N Z J Med 1996.
Arthrites séronégatives, bilatérales et symétriques, ni déformantes et destructrices - corticosensibles.
associées à des signes de vascularites cutanées ou systémiques avec de la fièvre, des épanchements des séreuses.
Autres manifestations dysimmunitaires Cytopénies auto-immunes
Thrombopéniesmécanisme des thrombopénies: Ac 70%durée de vie des plaquettes: raccourcie dans 16% des cas Hebbar Br J Haematol 1996
Anémies hémolytiquesÉtude rétrospective sur 29 MDSTCD: + dans 10 cas (IgG= 8, IgG+C3 =1, IgG+IgA + C3 =1)Allo-Ac 17 patientsAuto-Ac 10 patients0 hémolyse Novaretti Acta Haematol 2001
TCD+ 6/40 Enright Leuk Lymphoma 1996
Quelques cas d’Hémolyse avec TCD négatif
Neutropénies auto-immunesAssociation MDS / T-LGL (défini par 15% de Ly CD3+/CD57+, rear. TCR)
Sauntharrajah Br J Hematol 2001
Autres manifestations dysimmunitaires maladies inflammatoires digestives
~ 30 cas de MID /MDS rapportés dans la littérature.
Harewood et al. Inflamm Bowel Dis 199915 000 MID SMD = 25 cas (14 Crohn et 11 RCUH) = 0,17%.
Hebbar et al. Leukemia 19987 cas de MID/MDS + 10 autres cas publiés. maladie de Crohn +++(15/17) Age de début plus tardif fréquence inhabituelle d’atteinte colique. L’atteinte digestive précède le SMD dans 9/17 cas.
Existe t’il un profil clinique MDS / dysimmunité ?
L’âge et le sexeDisparition du sex-ratio F>Hles vascularites / PCA touchent préférentiellement les hommes
Castro J Rheumatol 1991 Frances Medicine 2001
Le sous-type de MDSAREB ?LMMC-hypergammaglobulinémie 65% +/- pic M Solal-Celigny Blood 1984
-FAN: 53% des cas autres auto-Ac +++ Mufti Br J Haematol 1986 -Atteinte glomérulaire / syndrome néphrotique Saitoh Am J hematol 1999
-PAN Hamidou Semin Arthritis Rheum 2001
-sécrétion d’IL-6 et de TNF -manifestations auto-immunes inhabituelles : description de 12 cas de sd fasciite / panniculite / K dont 2 associés à une LMMC
Naschitz Cancer 1993
MDS / dysimmunité et caryotype
Anomalies cytogénétiquesFréquence SMD de novo
Symptômes Références
t(1;7) rare hypergamma, dermatoses neutrophiliques Cancer 1990
Chr. En anneau, Monosomie 16 rare PCA Leukemia 1998
Trisomie 8 10-15%dermatoses neutrophiliques, Behçet,ulcérations digestives
Cancer 1997Int J Hematol 2003
t(6;9) rare dermatoses neutrophiliques Br J Dermatol 2000
Anomalies complexes 15-20% association MDS /dysimmunité Eur J Hematol 1995
MDS et dysimmunitéSignification pronostique
153 MDS, -Anomalies immunologiques dans 60 % des cas (seulement 12% des patients ont développer une maladie auto-immune). -caractéristiques cliniques, âge, type de MDS identiques. -pronostic défavorable dans le groupe MDS + dysimmunité . -CD4/CD8 < 1 (20%) pronostic défavorable.
Okamoto Int J Hematol 1997
82 MDS,-10 cas de dysimmunité (12%). -survie globale, sex-ratio, distribution des sous-types de MDS identiques. -anomalies chromosomiques complexes plus fréquemment observées dans le groupe MDS + dysimmunité.
Billstrom Eur J Hematol 1995
MDS et dysimmunitéPhysiopathologie
DN, Behçet, VascularitesIL-6, IL-8, TNFIRF-1 7 MDS + Vasc / 7 MDS Ann Rheum Dis 2004
DN, Behçet, VascularitesIL-6, IL-8, TNFIRF-1 7 MDS + Vasc / 7 MDS Ann Rheum Dis 2004
-Activation polyclonale (IL-6, TNF )
- réactivité auto-antigènes J of Autoimmunity 2001
-Clone lymphocytaire B CD5+ avec Tr(8) Ann Hematol 1997
-Fréquence des auto-Ac ~ contrôle (sauf LMMC) = peu de symptômes
-Dérégulation Fas/Fas-L
-Activation polyclonale (IL-6, TNF )
- réactivité auto-antigènes J of Autoimmunity 2001
-Clone lymphocytaire B CD5+ avec Tr(8) Ann Hematol 1997
-Fréquence des auto-Ac ~ contrôle (sauf LMMC) = peu de symptômes
-Dérégulation Fas/Fas-L
-Expansion oligoclonale des ly T Leuk Res 2001
-Présence de clones T inhibiteurs de l’hématopoïèse
-Anomalies du rapport CD4+/CD8+
-Lymphopénie CD4+ fréquente (Rôle des Ly T CD4+CD25+ ?)
-Expansion oligoclonale des ly T Leuk Res 2001
-Présence de clones T inhibiteurs de l’hématopoïèse
-Anomalies du rapport CD4+/CD8+
-Lymphopénie CD4+ fréquente (Rôle des Ly T CD4+CD25+ ?)
-Anomalies quantitatives et qualitatives des cellules NK
-Déficit sévère pour les Ly NKTexpression d’un récepteur V24-J18/V11 - CD1d
-Anomalies quantitatives et qualitatives des cellules NK
-Déficit sévère pour les Ly NKTexpression d’un récepteur V24-J18/V11 - CD1d
Fuji et al. Br J Haematol 2003
Hyper-homocystéinémieAssocié à évènements CV+ dysimmuinitéLeuk lymphoma 2001
Hyper-homocystéinémieAssocié à évènements CV+ dysimmuinitéLeuk lymphoma 2001-7q-7q
Altération présentation HLARéponse T
Altération présentation HLARéponse T
Conclusion
• Dysimmunité /MDS ~ 10%• Arthrites / Vascularites / DN / PCA• Diagnostic utile pour le malade ++
• Intérêt d’études cliniques prospectives multicentriques / corrélation WHO-cytogénétiques
• Physiopathologie
Remerciements
Pr Joly - service de DermatologiePr Levesque - service de Médecine Interne