Marlin 012095948KELAINAN LEUKOSIT Etiologi:

Klasifikasi Akut ALL AMLDefinisi:Suatu penyakit yang ditandai dengan transformasi neoplastik dan gangguan diferensiasi sel-sel progenitor dari seri myeloid.Etiologi Pada sebagian besar kasus AML, penyebabnya tidak diketahui.Factor predisposisi: Benzena Radiasi ionic trisomi pada kromosom no 21 pada sindrom Down sindrom Bloom sindrom Fanconi pengobatan dan kemoterapi sitotoksik pada pasien tumor padatKlasifikasi: MOtidak berdiferensiasi M1leukemia meiloblastik tanpa maturisasiGranulopoiesis disumsum tulang tidak menunjukkan adanya diferensiasi/maturasi. Lebih dari 3 % dari meilobas mengandung granula azurofil, auer rods, atau keduanya M2leukemia meiloblastik dengan maturisasiTerdapat maturisasi dari granulopoiesis, tetapi sebagian besar kurang atau hanya sampai promielosit. Sel-sel leukemi tanpa mengandung nukleolus dengan rasio inti dan sitoplasma yang bervariasi. Granula azurofilik lebih banyak, auer rods hampir selalu singla M3promielositik akutSebagian besar populasi sel didominasi oleh promielosit yang abnormal dengan granulosit yang padat, bentuk dan besar nukleus bervariasi pada umumnya berbentuk seperti ginjal atau terdiri dari dua lobus. M3Vvarian lekemi promielositikSeperti M3, tetapi granulanya hanya dapat dilihat oleh mikroskop elektron M4lekemi mielo-monositik- maturasi granulositik dan monositikTerdapat diferensiasi dari seri granulosit maupun monosit dengan berbagai tingkat maturasi, baik di apus darah tepi maupun apus darah sumsum tulang. M4Elekemi mielomonositik dengan eosinofiliaTerdapat sel-sel eosinofil abnormal di darah tepi dan sumsum tulang, besarnya tidak > 10 % M5Alekemi monositik tanpa diferensiasi (monoblastik)Ditandai oleh adanya monoblas dengan inti yang mengandung kromatin halus serta 1-3 nukleous yang vesikuler, sitoplasma basofil dengan beberapa pseupadi M5Blekemi monositik dengan diferensiasi Dapat ditemukan monoblas, promonosit sampai monosit, tetapi proporsi monosit didarah tepi besar dari sumsum tulang M6eritroleukemiaEritropoiesis > 50 % dari semua sel yang berinti disumsum tulang. Pronormoblas bentuknya bizarre, denga inti berlobi, multipel, atau teradi fragmentasi inti, kadang memberikan gambaran megaloblastik. Presentasi mieloblas dan promielosit uga agak meningkat. M7lekemi megakarioblastikSering sekali disertai fibrosis sumsum tulang. Sel-selnya sulit dibedakan dengan promegakariosit bahkan kadang-kadang sangat mirip dengan limfoblas.Diagnosis ditegakkan dengan reaksi peroksidasi platelet atau dengan antibodi monoklonal.PatogenesisAdanya blockade maturitas yang menyebabkan proses diferensiasi sel-sel seri mieloid terhenti pada sel-sel muda (blast) dengan akibat terjadi akumulasi sel-sel blast di sumsum tulang. Akumulasi sel-sel blast di sumsum tulang akan menyebabkan gangguan hematopoiesis normal yang pada akhirnya akan mengalami kegagalan sumsum tulang (bone marrow failure syndrome) yang ditandai dengan adanya sitopenia (anemia, lekopenia, trombositopenia). Selain itu, sel-sel blast yang terbentuk juga mempunyai kemempuan berinfiltrasi ke organ-organ lain seperti kulit, tulang, jar lunak dan system syaraf pusat dan merusak organ-organ tersebut.Diagnosis PF Morfologi Sel Pengecatan SitokimiaSBB (+), MPO (+) pada pasien AML tipe M1, M2,M3,M4, dan M6ManifestasiGambaran Klinis Akibat Kegagalan Sumsum Tulang Anemia (pucat, letargi, dipsnea) Trombositopenia (memar spontan, purpura, perdarahan gusi) Netropenia (Demam, malaise, infeksi mulut, tenggorokan, kulit, pernafasan & perianal) Akibat Infiltrasi Organ Nyeri tulang Limfadenopati Splenomegali & Hepatomegali Hipertrofi & infiltrasi gusi Ulserasi rektum & kelainan kulit Sindroma meningeal ( sakit kepala, mual, muntah, penglihatan kabur & diplopia ), edema papil & perdarahan retinaLaboratorium Hematologi Anemia Normokromik Normositik Leukositosis/ Normal/ Leukopenia Trombositopenia SADT : sel blast, auer rod (+) Sumsum tulang hiperseluler, adanyasel blast yang berlebih, >30% Pengecatan Sitokimia: MPO(+), SBB(+) Gula Darah Asam urat naik Ca naikKomplikasi:Penatalaksanaan:1. Terapi spesifik: dalam bentuk kemoterapi2. Terapi suportif: untuk mengatasi kegagalan sumsum tulang, baik karena proses leukemia sendiri atau sebagai akibat terapi.

1. suportif prinsip sama dengan ALLa. tranfusi komponen darah, antibiotik, antijamur.b. Dekontaminasi usus : kotrimaksasol 2 x3 atau, siprofoksasin 2 x 500 mgc. Alopurinol 300 mg/harid. Hentikan haid/perdarahn haid yang akan datang :linesteral (endometril) 1-3 x 1 tabe. Growth factor : G-CSF (R/ neupogen) G-CSF (R/ leucomax) atau sitokin2. induksi remisia. GOLD STANDARD : regimen 3-7Kombinasi antrasiklin 3 hari + sitarabin 7 hariDaunorubisin (DNR) 45 mg/m3/3hari/bolus ivSitarabin 200 mg/m3/hari/infus kontinyuSitosin arabinosidaBila terjadi remisi, berikan konsolidasi pada minggu ke-4, dilanjutkan sebnyak 2 siklus 4 minggu dengan regimen 2-5.

b. Alternatif :i. Idarubisin 12 mg/m2/hari/bolus-3hariSitarabin 200 mg/m2/hari/infus kontinyu- 7 hariii. Mitoksantron 12 mg/m2/hari/bolus-3hariSitarabin 200 mg/m2/hari/infus kontinu 7 hariDengan regimen ad 1-2 : 65-75% LMA de novo dapat mencapai remisic. Sitarabin dosis tinggi (HIDC) 3 gr/m2/ dengan atau tanpa antrasiklin, tiap 12 jam, 6-12 dosisd. Siklofosfamid dan etoposidSiklofosamid 600 mg/m2/hari 1/ivEtoposid 100 mg/m2/hari/infus 30 menit/5 hari3. terapi post remisi (intensifiaksi)regimen kemoterapi yang lebih tinggi dari dosis induksisitarabin 2 gr/m2/infus 10 menit tiap 12 jam/5 hariDNR 45 mg/m2/hari/3 hari4. cangkok sumsum tulang (CST), di berikan setelah induksi remisi pertama memberikan respon lengkap.CST alogenik lebih baik dari pada otologus, karena graft versus host disease yang terjadi diduga dapat menekan pertumbuhan klon-klon abnormal.5. terapi relaps/refaktera. mitoksantron 10 mg/m2/hari/infus 30 menit/5 hari, pisahkan pemberian dengan waktu 12 jam b. HIDAC seperti pada terapi intensif

Prognosis:Masa hidup bila tercapai remisi lengkap 1-3 tahunPrognosa akan lebih buruk bila usia > 35 tahun, laki-laki, terdapat aberasi kromosom lebih dari sat.Bila CST berhasi : masa hidup cukup lama.AML telah membaik, terutama untuk pasien berusia lebih muda.50% anak dan dewasa muda dapat mengharapkan kesembuhan jangka panjang.dan hanya 5% pasien beusia diatas 65 tahun yang dapat mengharapkan kesembuhan jangka panjang. Kronik CLLDefinisi:Suatu keganasan hematologik yang ditandai oleh proliferasi klonal dan penumpukan limfosit B neoplastik dalam darah, sumsum tulang, limfonodi, limpa, hati, dan organ lain. CLL ini masuk dalam kelainan limfoproliferatif dan banyak ditemui pada usia 60-80 tahun. Penyakit ini mengenai orang berusia tua dan jarang menganai orang berusia kurang dari 40 tahun. Rasio pria terhadap wanita adalah 2: 1 Banyak kasus (biasanya stadium 0) didiagnosa pada saat dilakukan pemeriksaan darah rutin.dengan meningkatnya pemeriksaan medis rutin, proporsinya meningkat. Pembesaran simetris kelenjar getah bening permukaan adalah tanda klinis yang paling sering dijumpai.kelenjar biasanya terbatas tegas dan tidak nyeri tekan.salah satu gambaran yang dijumpai dapat berupa pembesaran tonsil Gambaran anemia mungkin ada Splenomegali dan hepatomegali biasa ditemukan pada stadium lebih lanjut Infeksi bakteri dan jamur sering ditemukan pada stadium lanjut karena terjadi defisiensi imun dan netropenia(akibat infiltrasi sumsum tulang, kemoterapi atau hipersplenisme) juga terdapat kaitan dengan herpers zoster

Etiologi: Penyebab pasti tidak diketahuiFaktor Predisposisi: abnormalitas kromosom, onkogen dan retrovirus (RNA tumor virus)IPD jilid IVPatogenesis:Diagnosis: Pemeriksaan Fisik20-30 % pasien tidak menunjukkan kelainan fisik: Kelainan fisik yang sering dijumpai adalah limfodenopati. 50% pasien mengalami limfadenopati dan atau splenomegali splenomegali dan hepatomegali ditemukan pada 25-50% kasus. Infiltrasi pada kulit, kelopak mata, jantung, pleura dan paru dan saluran cerna umumnya jarang dan timbul pada akhir perjalanan penyakit. Sejalan denan perjalanan penyakit , limfadenopati masif dapat menimbulkan obstruksi lumen termasuk ikterus obstruktif, disfagia uropati obstruktif, edema ekstrimitas bawah dan ostruksi usus parsial.timbulnya efusi pleura atau asites berhubungan dengan prognosis yang buruk.

Kriteria DiagnosisTanda patognomonik CLL adalah peningkatan jumlah leukosit dengan limfositosis kecil sekitar 95 %.untuk menegakkan diagnosis sebaiknya dilakukan pemeriksaan gambaran darah tepi secara hati-hati dan cermat. Gambaran darah tepi tampak limfositosis dengan gambaran limfosit kecil matu rdan smudge cell yang dominan: imunofenotip khas limfosit dan infltrasi limfosit ke sumsum tulang .infiltrasi: limfosit ke sumsum tulang bervariasi dalam 4 gambaran yaitu interstitial, nodular, campuran interstitial dan nodular serta infiltrasi difus.CLL dapat didiagnosis jika ditemukan peningkatan absolut llimfosit di dalam darah (>5000/uL) dan morfologi serta imunofenotipnya menunjukkan gambaran khas.Klasifikasi FAB membagi 3 tipe morfologi berdasarkan perbandingan limfosit atipikal di dalam darah, yaitu;1. CLL tipikal terdiri dari lebih 90 % limfosit kecil2. CLL tipe prolimfositik(sel prolimfositik 11-54 %)3. CLL atipikal yang ditandai dengan morfologi sel limfosit yang heterogen tetapi proporsi prolimfosit kurang dari 10 %.

Diagnosa Banding LEUKEMIA PROLIMFOSIT (SEL PROLIMFOSIT >54 %) HAIRY CELL LEUKEMIA LIMFOMA LIMFOSITIK KECIL MANTEL CELL LYMPHOMA LEUKEMIA LIMFOPLASMASITIK LEUKEMIA SEL T KRONIK LEUKEMIA LGL LEUKEMIA SEL T DEWASA LIMFOMA SEL T KUTAN /KULIT

Manifestasi:Gambaran Klinis Tanpa keluhan, ditemukan pada limfositosis dan limfodenopati Pembesaran simetris limfonodi (batas tegas, tak nyeri tekan) Gambaran anemia (pucat, dispneu,letargi, cepat lelah) Hepatoslenomegali Defisiensi imun: infeksi bakteri, jamur Netropenia (demam, malaise) Trombositopenia (perdarahan spontan, epitaksis, memar,purpura)Gambaran laboratoriumHematologi SADT: Anemia Normokromik Normositik, Limfositosis(5000-300000/ mm3) Px darah tepi, smudge cell (+) Sumsum tulang hiperseluler Analisa sitogenik: Kromosom Philadelphia. Trombosit naik, N, turun Kadar Ig turun Paraprotein (+)Penentuan StadiumPenentuan stadium pasien pada saat berobat sanagt bermanfaat karena informasi ini penting baik untuk perkiraan prognosis maupun penentuan terapi.sistem penentuan stadium rai dan binet.harapan hidup umumnya berkisar dari 12 tahun untuk stadium rai 0 sampai kurang dari 3 tahun untuk stadium IV.a.Klasifikasi

Stadium

0 limfositosis absolut >15 x 109/L1 seperti stadium 0 + pembesaran kelenjar getah bening (adenopati)II seperti stadium 0 + pembesaran hati dan / limpa + adenopatiIII seperti stadium 0 + anemia +adenopati+ pembesaran organIV seperti stadium 0 + trombositopenia + adenopati + organomegali

b.klasifikasi dari international working party(Binet)

Stadium pembesaran organ hemoglobin trombosit

A(50-60 %) 0,1,atau 2 daerah B(30 %) 3,4, atau daerah > 10 >100C( 10 % dalam 6 bulan, suhu badan > 38 C selama > 2 minggu, fatigue, keringat malam Sitopenia autoimun

CLL stadium dini yang stabilPada pasien ini tidak diperlukan terapi kecuali timbul gejala atau penyakit berkelanjutan. CLL stadium lanjut dengan batas tumor luas dan gagal sumsum tulang Kemoterapi tunggal: klorambusil dan siklosfosfamid Kemoterapi kombinasi: diindikasikan pada LLk yang gagal terhadap terapi tunggal klorambusil atau siklofosfamid dengan atau tanpa prednisomKemoterapi yang direkomendasikan adalah: Siklosfosfamid, vinkristin, dan prednison COP dan doksorubisin Sitopenia akibat mekanisma imun atau hipersplenisme Diobati dengan kortikosteroid Pengobatan terhadap komplikasi sistemik- pemberian imunoglobulin tinggi akan mencegah infeksi tetapi tidak meningkatkan kelangsungan hidup pasien LLK. Radioterapi, hanya bersifat paliatif dapat berupa- radiasi limpa.50-60 % pasien akan menunjukkan penurunan limpa, berkurangnya nyeri perut- radioterapi terapi eksternal untuk lesi-lsei yang besar SplenektomiIndikasi:- splenomegali masif yang simptomatik- sitopenia yang refrakter: sitopenia autoimun dan hipersplenisme Pengobatan lini keduaAnalog purin(pentostatin, fludarabin dan 2 -klorodeoksiadenosin) Pengobatan baru- antibodi monoklonal(IPD edisi 1V)Prognosis CMLDefinisisuatu penyakit klonal sel induk pluripoten, dan digolongkan sebagai salah satu penyakit mieloploriferatif.Tidak terdapat faktor predisposisi, terjadi pada usia 40-60 tahunKlasifikasi leukemia myeloid kronik (CML) : Leukimia myeloid kronik, Ph positif (CML, Ph +) (leukemia granulositik kronik, CGL) Leukemia myeloid kronik, Ph Leukemia mieloid kronik juvenilis Leukemia neutrofilik kronik Leukemia eosinofilik Leukemia mielomonositik kronik (CML)

EtiologiPatogenesisSebagian besar (95%) tergolong CML, Ph (+). Pada CML dijumpai Philadelphia chromosom suatu reciprocal translocation 9,22. Yaitu terjadi translokasi sebagian materi genetic pada lengan panjang kromosom 22, ke lengan panjang kromosom 9 yang bersifat resiprokal. Sebagai akibatnya, sebagian besar onkogen ABL pada lengan panjang kromosom 9 mengalami juxtaposisi (bergabung) dengan onkogen BCR pada lengan panjang kromosom 22. Akibatnya terjadi gabungan onkogen baru (chimeric oncogen), yaitu bcr-abl oncogen. Gen baru akan mentranskripsikan chimeric RNA sehingga terbentuk chimeric protein. Timbulnya protein baru akan mempengaruhi transduksi sinyal, terutama melalui thyrosine kinas eke inti sel, sehingga terjadi kelebihan dorongan proliferasi pada sel-sel myeloid dan menurunnya apoptosis. Hal ini menyebabkan proliferasi pada seri myeloid.(Hematologi Klinik Ringkas, I Made Bhakta)Fase Perjalanan Penyakit:1. Fase KronikFase ini berjalan selama 2-5 tahun responsive terhadap kemoterapi.2. Fase akselerasi atau transformasi akut:a) Pada fase ini perangai klinik CML berubah mirip leukemia akut.b) Proporsi sel muda meningkat dan akhirnya masuk ke dalam blast crisis atau krisis blastik.c) Sekitar 2/3 menunjukkan sel blast seri myeloid, sedangkan 1/3 menunjukkan seri limfoid.Diagnosis:Perubahan CML dari fase kronik ke fase transformasi akut ditandai oleh: Timbulnya demam dan anemia yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya Respon penurunan leukosit terhadap kemoterapi yang semula baik menjadi tidak adekuat Splenomegali membesar yang sebelumnya sudah mengecil, Blast dalam sumsum tulang >10%Diagnosis CML dalam fase akselerasi, menurut WHO: Blast 10-19% dari WBC paada darah tepid an/ atau dari sel sumsum tulang berinti Basofil darah tepi >= 20% Trombositopenia persisten (1000x109/ L) yang tidak responsive pada terapi Peningkatan ukuran lien atau WBC yang tidak responsive pada terapi Bukti sitogenik, adanya evolusi klonalDiagnosis CML pada fase krisis blastik menurut WHO: Blast >= 20% dari darah putih pada darah perifer atau sel sumsum tulang berinti Proliferasi blast ekstrameduler Fokus besar atau cluster sel blast dalam biopsy sumsum tulangHematologi Klinik Ringkas, I Made Bhakta

ManifestasiGambaran Klinis Akibat hipermetabolisme : BB , anoreksia, keringat malam, rasa lelah Splenomegali sering rasa tdk enak di perut & ggn pencernaan. Anemia: pucat, dispnea & takikardi Kecenderungan perdarahan spontan: Memar, epistaksis, menorhagi/ perdarahan lain. Limfadenopati: jarang Gout, gangguan penglihatan dan gejala neurologis lain , pria pismus Gambaran Laboratoris: Leukositosis ( 20.000 500.000 /mm3 ) Anemia Normokrom Normositer Px darah tepi mieloblas < 10%, tampak semua seri granulosit, eosinofilia/basofilia, granulosit terutama sel yg tua Trombosit me paling sering, normal jarang, me jarang Sumsum tulang hiperseluler, predominan granulosit (SBB +) Analisa sitogenik Kromosom Philadelphia Px molekuler gen fusi BCR - ABLKomplikasiPenatalaksanaan (I Made Bhakta 143)KemoterapiHidroksiurea bersifat dalam mengendalikan penyakit dan mempertahankan itung leukosit yang normal pada fase kronik, tetapi biasanya perlu diberikan seumur hidup. Regimen biasanya dimulai dengan 1 2 g/hari dan kemudian menurunkannya tiap minggu sampai mencapai dosis rumatan sebesar 0,5 1,5 g/ hari. Zat pengalkil busulfan juga efektif dalam mengendalikan penyakit tetapi mempunyai efek samping cukup berat dan sekarang disisihkan untuk pasien yang tidak toleran terhadap pemberian hidroksiurea. Alopurinol seringkali dipakai di fase awal pengobatan untuk mencegah terjadinya serangan gout.Inhibitor tirosin kinase Obat ini sekarang sedang diteliti dalam percobaan kinis dan tampaknya hasilnya menjanjikan. Zat STI 571 adalah suatu inhibitor spesifik terhadap protein ABL yaitu tirosin kinase dan mampu menghasilkan respons hematologik yang lengkap pada hampir semua pasien yang beradadalam fase kronik dengn tingkat konversi sumsum tulang yang tinggi dari Ph positif menjadi Ph negative. Obat ini mungkin menjadi pengobatan lini pertama pada CML, baik digunakan sendiri atau bersamadengan interferon atau obat lain.

Interferon- Biasanya digunakanbila jumlah leukosit telah terkendali oleh hidroksiurea dan saat ini merupakan obat terpilih untuk fase kronik walaupun mungkin akandigantikan oleh inhibitor tirosin kinase. Regimen yang lazim digunakan adalah dari 3 sampai 9 megaunit ynag diberikan antara tiga samapai tujuh kali setiap minggu sebagai injeksi sub kutan. Tujuannya adalah untuk mempertahankan jumlah leukosit tetap rendah (sekitar 4 X 10 9/l). hampir semua pasien mirip flu pada beberapa hari pertama pengobatan yang berespons terhadap para setamol dan perlahan-lahan hilang. Komplikasi yang lebih serius berupa anoreksia, depresi, dan sitopenia. Sebagian kecil pasien (sekitar 15 %) mungkin mencapai remisi jangka panjang dengan hilangnya kromosom Ph pada analisis sitogenetik walaupun gen fusi BCR-ABL masih dapat di deteksi melalui PCR. Secara keseluruhan inrferon menghasilkan pemanjangan fase kronik dengan peningkatan harapan hidup. Kombinasipemberian interferon dengan pulsasi sitosin arabinosida mungkin lebih efektif dibandingkan interferon- saja.Transplantasi sel induk (SCT). Transplantasi ini dapat bersifat alogenik atau autolog. Transplantasi sumsum tulang (BMT) alogen adalah satu-satunya pengobatan kuratif CML ynag tersedia. Hasilnya lebih baik bila dilakukan pada fase kronik dibandingkan fase akut atau akselerasi. Hanya pasien yang berusia kira-kira dibawah 60 tahun yang dapat mentoleransi prosedur ini dan hanya 30 % diantaranya yang mempunyai saudara kandung yang sesuai. Ketahanan hidup 5 tahun adalah sekitar 50-70 %. SCT alogenik hanya dapat ditawarkan ke sebagian kecil pasien meskipun panel donor sumsum tulang internasional makin berperan penting dalam penyediaan donor tidak berkerabat yang sesuai antigen leukosit manusianya (HLA). Relaps leukemia pasca transplantasi adalah masalah yang signifikan, tetapi infuse leukosit donor sangat efektif pada CML terutama bila relaps terdiagnosis dini melalui deteksi molecular transkrip BCR-ABL. BMT autolog adalah suatu pendekatan eksperimental dan sedang diteliti untuk menilai peranannya.PrognosisBiasanya memperlihatkan respons yang baik terhadap kemoterapi fase kronik ketahanan hidup 5-6 tahun.kematian biasanya terjadi akibat transformasi akut terminal atau perdarahan/ infeksi yang menyertai. 20% memiliki kemampuan untuk hidup 10 tahun lebih banyak.