martin votava · agonisty dopaminu, jako je amfetamin, meskalin, dietylamid kyseliny lysergové...
TRANSCRIPT
Antipsychotika
Martin Votava
MKN klasifikace (F20-29)
• Schizofrenie
• Schizotypální porucha
• Poruchy s trvalými bludy
• Akutní a přechodné psychotické
poruchy
• Indukovaná porucha s bludy
• Schizoafektivní poruchy
• Specifické poruchy osobnosti (F60)
Pozitivní ztráta náhledu sluchové halucinace vztahovačnost podezřívavost plochá emotivita halucinace druhé osoby bludné ladění persekuční bludy cizí (vkládané) myšlenky ozvučené myšlenky
Negativní
Oploštělé emoce
Anhedonie
„necitlivost“
Kognitivní poruchy
Učení
Paměť
Koncentrace
Poruchy nálady
Ztráta motivace
Sociální izolace
Zabývání se sebou
Sebevraždy
Schizofrenie - symptomy
• Pozitivní vs.
Negativní symptomy
Etiologie
• etiologie schizofrenie není známa; předpokládá
se multifaktoriální etiologie a mnohočetné
patogenetické vlivy
• obecný rámec tvoří teorie zátěže a dispozice:
Dědičná nebo získaná vloha disponuje k selhání
adaptivních funkcí duševního života, což vede k
nepřizpůsobivému prožívání a chování při
zátěži; to prohlubuje snížení odolnosti jedince a
nakonec vyústí do klinické manifestace
onemocnění.
Historie
• Pojem schizofrenie („rozštěpení mysli“) použil
Eugen Bleuler v r. 1911
• Dříve ji popsal Emil Kraepelin jako „Dementia
praecox“ (předčasné zhloupnutí)
• Kurt Schneider – popsal tzv. symptomy
prvního řádu, svědčící pro schizofrenii
4 A (Bleuler)
Primární schizofrenní příznaky dle Bleulera:
• poruchy asociací (asociativní přeskoky,
paralogie)
• poruchy afektivity (její nepřiměřenost,
oploštění)
• ambivalence
• autismus
Diagnostikování schizofrenie Přítomnost alespoň jednoho z následujících příznaků v trvání delším než
1 měsíc:
1. slyšení vlastních myšlenek a intrapsychické halucinace
2. bludy kontrolovatelnosti a ovlivňování, případně prožitky pasivity a přesvědčení o tom, že je subjekt ovládán psychotickými prožitky
3. halucinované hlasy, které komentují chování pacienta, případně o něm rozmlouvají
4. bludná přesvědčení, která se vymykají dané kultuře
Pokud není přítomen některý z předchozích příznaků, je třeba, aby byly přítomny alespoň dva z příznaků následujících:
5. přetrvávající halucinace
6. formální poruchy myšlení (inkoherence, zárazy, neologismy)
7. katatonní projevy
8. negativní příznaky v podobě apatie, alogie (ochuzení řeči, autismus, emoční oploštění až vyhaslost)
9. nápadné změny v chování (ztráta citových vztahů, zájmů, sociální stažení, nečinnost, bezcílnost …)
Prevalence
• cca. 1% Evropské populace
• Medián věku při prvním výskytu –
cca. 25 let
• Muži i ženy – U mužů dříve, horší prognóza
Prognóza
• 10% trvalá hospitalizace
• < 30% vyléčeno (bez symptomů po
dobu 5 let)
• 60% trvající epizodické projevy
Lieberman JA. Atypical Antipsychotic Drugs As A First-Line Treatment of Schizophrenia: A Rationale and Hypothesis. Journal of Clinical Psychiatry 1996; 57 (suppl 11):68-71
10 20 30 40 50
Funkčnost
Věk
Prodromální
Progrese
Premorbidní
Stabilní-relabující
Typický průběh (stadia)
Biologická léčba
Inzulínová kómata, prefrontální lobotomie,
elektrokonvulzivní terapie
• Dr. Egas Moniz – zavedení lobotomie (1935) na
základě studie popsané u opice
• Zklidnění pacientů, ale rovněž apatie, netečnost
• Nobelova cena (1949)
• V následujících 15 letech - 50,000 lobotomií
Patofyziologie – Dopaminergní hypotéza
1. Psychózu lze aktivovat psychostimulancii, která jsou agonisty dopaminu, jako je amfetamin, meskalin, dietylamid kyseliny lysergové (LSD, lysergid); jedná se zřejmě o látky vhodné pro vyvolání modelového psychotického stavu.
2. Společným znakem látek účinných při terapii schizofrenie (neuroleptik, resp. antipsychotik 1. generace) je jejich působení na dopaminergní systém; skoro všechny tyto léky přitom ovlivňují pozitivní příznaky, pravděpodobně tím, že blokují účinky dopaminu a jiných dopaminergních agonistů v určitých oblastech mozku.
3. Neuroleptika zvyšují obrat dopaminu; může se jednat o
důsledek blokády postsynaptických DA receptorů, nebo
nedostatečného počtu či citlivosti inhibičních DA
autoreceptorů na buněčných tělech.
Klasická dopaminová hypotéza schizofrenie
• Psychotické symptomy u schizofrenie jsou
vztaženy k dopaminergní hyperaktivitě
v mozku. Hyperaktivita dopaminergních
systémů spojená se schizofrenií je
důsledkem zvýšení citlivosti a počtu
dopaminových D2 receptorů. Tato zvýšená
aktivita se může týkat jen určité oblasti
mozku.
Dopaminergní dráhy
Dopaminergní
neurotransmise Anatomie Funkce
Účinek D-
antagonistů
Mesolimbická Limbický systém
(amygdala…)
Sebevědomí, impulsivní
chování, spontaneita, iniciativita,
asertivita, agresivita, kreativita
Potlačení + příznaků
schizofrenie
Mesokortikální kortex – frontální
a prefrontalní
Komunikace, socialní
funkcionalita, kognitivní funkce,
stresová odpověď
Potlačení –
příznaků
schizofrenie
Nigro-striatální Caudate Nucl.,
Putamen Extrapyramidový systém,
koordinace pohybu Poruchy motoriky
Tubero-
infundibularní Hypofýza Regulace sekrece prolaktinu
Endokrinní poruchy
Hyperprolaktinémie,
galaktorhea,
gynekomastie
Dopaminová hypotéza
D2 afinita koreluje s klinickou účinností
Dopaminergní receptory
• D1, D5: spojeny s Gs proteinem –
zvýšení cAMP
• D2, D3, D4: spojeny s Gi proteinem -
snížení cAMP
• D2 receptor zprostředkováná většinu
účinků typických antipsychotik . . .
. . . i jejich nežádoucích účinků
Další neurotransmiterové systémy
• Glutamanergní dysfunkce • např. fencyklidin – blokátor NMDA receptorů
• G-protein abnormality
• Serotoninergní dysfunkce
– vetšina antipsychotik ovlivňuje také
serotoninerngí receptory
Dopaminová a serotoninová teorie schizofrenie
Serotonergní dráhy
Hypo = hypothalamus
SN = substantia nigra
Thal = thalamus
Prefrontální kůra
Limbic
System
GABA/ACh
Striatum
Ventral Tegmental Area
(A10)
Substantia Nigra
(A9)
Dorsal Raphe
Median Raphe
5-HT2A antagonisté
zvyšují výdej dopaminu a
snižují výskytu EPS
Blokáda D2 receptorů
konvenčními AP
způsobuje EPS
Motorika
GABA
Glutamate
Dopamin (DA)
Serotonin (5-HT)
Serotonin-Dopamin Interakce
Limbic
System
Ventral Tegmental Area
(A10)
Substantia Nigra
(A9)
Dorsal Raphe
Median Raphe
Prefrontal Cortex
Striatum
NMDA antagonisté zvyšují extracelulární
hladiny 5-HT v prefrontální kůře
NMDA antagonisté snižují DA
aktivitu v VTA
NMDA
antagonisté
zvyšují DA obrat
v limickém
systému
5-HT2A antagonisté obnovují DA funkce v
prefrontální kůře
5-HT2 antagonisto blokují účinek
NMDA antagonistů
Dopamin (DA)
Glutamát
Serotonin (5-HT)
GABA
Serotonin-Glutamát-Dopamin
Antipsychotika
• Cca. do roku 1990 – “Typická”, konvenční, tradiční neuroleptika, velké
trankvilizéry
– Základem - D2 antagonismus
– EPS/TD
• Po roce 1990 – “Atypická”, nová, 2. generace
– Základem 5-HT2/D2 antagonismus
– Méně EPS, menší účinek na prolaktin
– Zvyšování hmotnosti, sedace, diabetes
Typická antipsychotika
– Fenothiaziny
• např. chlorpromazin, fluphenazin,
thioridazin
– Butyrophenony
• e.g. haloperidol, droperidol
– Thioxantheny
• e.g. chlorprotixen, thiothixen
Atypická antipsychotika
– receptorový profil
• MARTA
• SDA
• D2/D3 antag.
• Parciální DA antag.
Antipsychotika – „klasická“
Bazální - fenothiaziny
• Chlorpromazin
Thioridazin
Levopromazin
Bazální - thioxantheny
• Chlorprothixene
Incisivní – fenothiaziny
Flufenazin
Incisivní – thioxantheny
Flupenthixol
Incisivní – butyrophenony
Haloperidol
Antipsychotika – „klasická“
Srovnání 2 typů typických
antipsychotik
• Bazální AP
– Nízká potence
– Sedace až hypnóza
– Blokáda D2 receptoru
– Pomalý metebolismus a vylučování
– Časté anticholinergní a antihistaminové účinky
– Způsobují ↓ EPS
• Incisivní AP
– Vysoká potence
– Malá sedace
– Blokáda D2 receptoru
– Rychlejší metabolismus a eliminace
– Způsobují ↑ EPS
Nežádoucí účinky - EPS
Časné
• Parkinsonoid - svalová rigidita, tremor, bradykineze
• Akutní dyskineze – mimovolní kontrakce svalů
• Akatizie - neschopnost stát či sedět v klidu
Pozdní
• Tardivní dystonie - mimovolní bolestivé, pomalé
tonické stahy svalů
• Tardivní dyskineze - opakované mimovolní pohyby
Další nežádoucí účinky
• Sedace - tolerance se vyvine po několika týdnech podávání
• Posturální hypotenze - důsledek adrenergní blokády
• Anticholinergní účinky - rozmazané vidění, sucho v ústech, zácpa, retence moči
• Endokrinní účinky - zvýšená hladina prolaktinu – galactorhea
• Hypersensitivita - žloutenka, fotosensitivity, agranulocytóza, vyrážka
• Idiosyncratické reakce - maligní neuroleptický syndrom
• Zvyšování hmotnosti
Haloperidol
• od 60. let
• vysoce potentní, předčil fenothiaziny
• dlouhý biologický poločas
• obdobné NÚ
• menší sedativní účinky
• menší účinky na krevní tlak
• lepší snášenlivost (krevní obraz, poškození jater)
Omezení konvenčních antipsychotik
• Přibližně 1/3 neodpovídá na léčbu
• Omezená účinnost na – Negativní symptomy
– Afektivní symptomy
– Kognitivní deficit
• Vysoká četnost relapsů
• Nežádoucí účinky
• Compliance
Atypická antipsychotika
Charakteristika “atypických”
antipsychotik
Obyčejně mají tuto charakteristiku:
• Jiný receptorový profil
• Zvýšená účinnost u pozitivních symptomů
– např. u rezistentních pacientů
• Účinnosti i na negativní symptomy
– motivace, sociální izolace, kognitivní funkce
• Jiný profil nežádoucích účinků
Atypická AP - účinnost
• Pozitivní symtomy • Účinné zhruba u 70% pacientů
• Redukují relapsy z ~75%/rok na ~20%
– Klozapine:
• Účinnost u cca. 80 - 85% pacientů
• Účinný u ~ 1/3 až 1/2 pacientů na standardní léčbě
• Snižují relapsy na ~10 - 15%
– Ostatní atypický AP jsou možná více účinná než typická AP, ale méně účinná než klozapin
Atypická AP, AP druhé generace
• risperidon
• olanzapin
• sertindol
• quetiapin
• aripiprazol
• klozapin
• ziprasidon
Atypiká antipsychotika
MARTA (multi acting receptor targeted agents)
• klozapin, olanzapin, quetiapin
SDA (serotonin-dopamine antagonists)
• risperidon, ziprasidon, sertindol
Selektivní D2/D3 antagonisté
• sulpirid, amisulpirid
Parciální dopaminergní antagonisté
• aripiprazol
Klozapin (1989)
• Selektivně blokuje dopaminové D2 receptory,
minimální vliv na nigrostriatální systém
• Rovněž blokáda noradrenalinu
• Účinek na 5-HT2 receptory v kůře (inhibice), a tím
zprostředkovaná antidopaminergní aktivita
• Přibližně 1/3 non-respondérů ke klasické léčbě
reaguje na léčbu klozapinem
Klozapin
• Minimální extrapyramidové symptomy
• Použití při výskytu tarditivní dyskinézy
• Ale mnoho jiných NÚ
• ortostatická hypotenze, sedace, přibývání na
váze, zrychlená srdeční činnost
• Zvýšené riziko epileptických záchvatů (2-3%)
• Agranulocytóza v 1%
• Interakce s SSRIs a valproátem zvyšuje rizika
podávání klozapinu
Risperidon (Risperdal; 1994)
• Méně NÚ než klozapin
• Nyní používán jako lék 1. volby
• Inhibuje D2, NA, a 5-HT2 receptory
• Účinkuje na pozitivní i negativní symptomy
• EPS – nízké, ve srovnání s klasickými, ale vysoké ve srovnání s atypickými AP
• Sedace, přibývání na váze, zrychlená srdeční činnost, ortostatická hypotenze, zvýšený prolaktin
• Nevzniká agranulocytóza
• Dostupný v retardované formě
Olanzapin - Zyprexa – 1996
• Nejlepší účinnost při zachování příznivého bezpečnostního profilu
• Účinnost na pozitivní i negativní symptomy
• Nezpůsobuje tolik EPS
• Nezvyšuje hladiny prolaktinu
HaloperidolHaloperidol ClozapineClozapine RisperidoneRisperidone OlanzapineOlanzapine
QuetiapineQuetiapine ZiprasidoneZiprasidone
5HT2A D2 D1 Alpha 1 Musc H1 5HT1A (agonist)
Casey 1994Casey 1994
Atypical Antipsychotics In Vivo Binding Affinities
N E
ng
l J Med
20
05
;35
3:1
209
-23
.
Rozšíření indikací …
• Psychózy
• Schizofrenie
• Mánie
• Stavy agrese
• Tourettův syndrom
• Delirium
• Bipolární porucha
Nežádoucí účinky
• přibývání na váze
• type II diabetes mellitus
• hyperlipidemie
• extrapyramidové symptomy
• prodloužení QTc intervalu
• myokarditidy
• poruchy sexuální funkcí
• katarakta
47
EPS + TD
Hmotnost
Insulin
Resistance
Hyper-
glycemia
CV
Hyper-
lipidemia
Hmotnost
Diabetes
Hyper
Glycemia
Insulin
Resistance
QTc
CV
Dyslipidemia
Dříve zejména Nyní
Změna vnímání závažnosti nežádoucích
účinků
QTc
EPS
Neurologické NÚ
Průměrný přírůstek na váze v 10 týdnech
Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al: Weight gain associated with conventional
and newer antipsychotics : a meta - Analysis. AJP, 1999.
0
1
2
3
4
5
-1
Me
an
ch
an
ge
in
bo
dy w
eig
ht
(kg
)
•A comprehensive literature search identified 78 studies that included data on weight change in
patients treated with a specific antipsychotic.
•For each agent a meta-analysis and random effects regression estimated the change in weight
at 10 weeks of treatment.
Riziko vzniku diabetes mellitus
(HR vs. typická AP)
Hyperlipidémie
Vysoké riziko - chlorpormazin, thioridazin
Atypická antipsychotika, quetiapin,
olanzapin a klozapin
Nízké riziko – haloperidol
Atypická antipsychotika, ziprasidon,
risperidon a aripiprazol
EPS