mastocitosis_sistematica_agresiva

haematologica/edición española | 2008; 93 (Extra 1) | 457 |

L Reunión Nacional de la AEHH y XXIV Congreso Nacional de la SETH. Simposios

Caso 1

MASTOCITOSIS SISTÉMICA AGRESIVA ASOCIADA A SMD/SMPC Y MIELOMA MÚLTIPLE

L. Florensa1,2, L. Arenillas1,2, A. Ferrer1,2, E. Pérez-Vila1,2, C. Pedro3, E. Gimeno3, C. Teodósio4, M. Jara4, A. Rasillo4, S. Woessner2, A. Orfao4 1 Laboratori de Citologia Hematològica. Servei de Patologia. 2 Escola de Citologia Hematològica Soledad Woessner. Servei de Hematologia. Hospital del Mar. Barcelona. 4 Servicio de Citometría. Hospital Clínico de Salamanca

Historia clínica. Paciente varón de 82 años de edad que ingresó en mayo de 2008 para estudio de ascitis. Presentaba un síndrome tóxico y diarrea sin productos patológicos de 4 meses de evolución.

Antecedentes personales. Vitíligo. Leucemia mie-lomonocítica crónica variante displásica (FAB)/tipo 1 (OMS) y mieloma múltiple no secretor diagnosticados en 1998, motivo por el que seguía controles en nues-tro centro.

Exploración física. Ascitis a tensión. Hepatoesple-nomegalia. El resto de la exploración no mostró hallaz-gos destacables.

Exploraciones complementarias: Hemograma: Hb: 12,8 g/dL; VCM: 110,9 fL; leuco-

citos: 16,83 × 109/L; plaquetas: 149 × 109/L. Fórmula leucocitaria: 71% neutrófilos polisegmentados, 4% eosinófilos, 9% linfocitos, 16% monocitos (cifra to-tal: 2,5 × 109/L). Rasgos de dismielopoyesis: aniso-poiquilocitosis, macrocitos, cuerpos de Howell-Jolly, plaquetas desgranuladas, neutrófilos con desgranu-lación e hiposegmentación, monocitos asincrónicos (Figuras 1 y 2).

Bioquímica: perfil hepático normal; creatinina: 1,45 mg/dL; β2-microglobulina: 5,66 mg/L; proteínas tota-les: 5,0 g/L; albúmina: 26 g/L. No se demostró ban-da monoclonal por electroforesis ni inmunofijación en suero y orina. Triptasa sérica: > 200 ng/mL (normal < 13 ng/mL).

Hemostasia: tasa de protrombina: 51%, sin otros hallazgos patológicos.

Serologías víricas: VHB, VHC y VIH negativos.Ecografía abdominal: hígado de contorno irregular

sugestivo de hepatopatía crónica con ecoestructura conservada sin lesiones focales. Esplenomegalia homo-génea de 15 cm. Ascitis. Derrame pleural izquierdo.

Mielograma: celularidad abundante con abundan-tes megacariocitos en todos los estadios madurati-vos. Rasgos de dismegacariopoyesis en < 10% de los

elementos (núcleos dispersos). Serie eritroblástica del 14%, en todos los estadios madurativos y con rasgos de diseritropoyesis: asincronismo madurativo. Serie granulopoyética del 47% en todos los estadios madu-rativos con rasgos de disgranulopoyesis en el 43% de los elementos (hipogranulación, desgranulación e hiposegmentación). Se observan un 2% de blastos de tipo I, un 9% de linfocitos y un 19% de células plas-máticas con marcadas atipias: anisocitosis, pérdida de excentricidad nuclear y arcoplasma, multinuclearidad, alguna célula flameada. Se observaron además células plasmáticas con eritrofagocitosis. Sistema mononu-clear fagocítico abundante con promonocitos (4%) y monocitos (7%). Presencia de abundantes mastocitos aislados y formando agregados de 3 o más células, con

Figura 1. Frotis de sangre periférica. A: Se observa hematíes

macrocíticos, uno de ellos con un cuerpo de H. Jolly. B: Plaqueta

desgranulada (May-Grünwald-Giemsa).

A B

Figura 2. Frotis de sangre periférica. A: Se observa un neutrófilo

hipogranulado con un bolsillo nuclear (flecha). B: Mielocito.

C: Dos monocitos asincrónicos (May-Grünwald-Giemsa).

B C

A


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marcadas atipias (hipo y desgranulación; elementos con 2 o más núcleos). Tinción de Perls: hierro macro-fágico abundante y 46% de sideroblastos de tipo I y II (Figuras 3 y 4).

Biopsia de médula ósea: se observó una médula ósea hipercelular con presencia de las distintas series hema-topoyéticas e incremento de las células plasmáticas, en las que no se pudo demostrar la expresión de cadenas ligeras de inmunoglobulinas. Las tinciones con hema-toxilina-eosina y Giemsa, y el estudio de c-KIT por inmunohistoquímica pusieron de manifiesto la presen-cia de múltiples focos de mastocitos atípicos de loca-lización para e intertrabecular (15-20% de celularidad medular global). Se detectó un aumento de la trama de reticulina en estas zonas (Figuras 5 y 6).

Inmunofenotipo de médula ósea: se detectó un 5,3% de mastocitos (CD117++/CD45++/CD203c+débil) con características de célula inmadura (bajo tamaño y complejidad interna por características de dispersión de luz, CD203c+débil, cyB12+débil, cyG4+débil/++het [ambos clones evalúan triptasa total], CD123+) y fenotipo aberrante (CD25++). Asimismo, se detec-tó la presencia en el aspirado medular de un 4,7% de células plasmáticas (CD38++) con fenotipo aberrante (CD45–, CD19–, CD56+/++het) en todas ellas. Ade-más, se observó la presencia de un 0,76% de células inmaduras (CD34 y/o CD117, CD45+), el 58% de las cuales eran CD34+. Fenotípicamente estas célu-las se dividían entre precursores de serie granulocito-neutrófilo (19%), serie eritroide (41%) y mastocito

Figura 3. Frotis de médula ósea. A: Célula plasmática de

gran tamaño, flameada, multinucleada y con eritrofagocitosis.

B: células plasmáticas de distintos tamaños, una de ellas

flameada (May-Grünwald-Giemsa).

Figura 4. Frotis de médula ósea con una célula plasmática y

dos mastocitos. B: Dos células plasmáticas y un mastocito con

4 núcleos (May-Grünwald-Giemsa).

A B A B

Figura 5. Corte histológico de medula ósea. Se observan

agregados de mastocitos (Giemsa).

Figura 6. Corte histológico de medula ósea. Se observan

agregados de mastocitos positivos para c-kit (PAP).



(3%). El resto de los precursores CD34+ (37%) exhi-bían características fenotípicas de célula precursora indiferenciada. Las células inmaduras granulocíticas CD34+ mostraban asincronismo en la adquisición de cyMPO y CD15.

Dentro de los demás compartimentos medulares de células maduras se observó un 5,3% de eosinó-filos, con características de célula madura (CD34–, CD45++, CD117–, CD64–), aunque hipogranulares (baja complejidad interna por características de dis-persión de luz - SSC) y con expresión heterogénea de cytPeroxidasa de eosinófilo (ePO). La serie de granu-locito-neutrófilo CD34– representaba el 55% de la celularidad global con patrón de maduración alterado para CD11b y CD13 (expresión anormalmente ele-vada de CD13 en metamielocito y expresión débil de CD11b en metamielocito y neutrófilo cayado/madu-ro). La expresión anormalmente débil para CD11b se detectaba también al nivel de la serie monocíti-ca, que representaba el 5,0% de la celularidad total. Se detectó un 12% de precursores eritroides CD34– con anomalías fenotípicas, destacando expresión par-cialmente positiva y heterogénea de CD36 y CD71 (positivos únicamente en el 80% y el 70% de los pre-cursores eritroides CD34– respectivamente).

Inmunofenotipo de sangre periférica: se detectó la pre-sencia de un 0,4% de mastocitos con fenotipo abe-rrante similar al detectado en médula ósea.

Cariotipo: 46,XY [20].FISH: se realizó separación celular y se aplica-

ron las sondas dirigidas a las regiones cromosómi-cas 7q31, 5q3, 20q12 y 13q14, los centrómeros de los cromosomas 8 e Y, y para la t(11;14). En los granulo-citos, neutrófilos, eosinófilos, precursores eritroides y en las células CD34+ se observó una proporción variable de células con trisomía 8, siendo los monoci-tos, negativos para esta alteración cromosómica. En las células plasmáticas se demostró la presencia de t(11;14), asociada en el 92% de estas células a la pre-sencia de una sola copia del gen Rb1.

Biología molecular: se detectó la mutación D816V (A7176T) de c-KIT en mastocitos, células CD34+, serie eritroide, neutrófilos, eosinófilos, monoci-tos, linfocitos y células plasmáticas. Asimismo, se demostró la presencia de esta mutación a nivel del ADN purificado a partir de mucosa bucal. El estu-dio de la mutación JAK2 V617F en sangre periféri-ca fue negativo.

Biopsia hepática: se objetivó una marcada expansión portal y periportal con reacción ductal y fibrosis pro-vocada por la infiltración por mastocitos (c-kit posi-tivos) que se localizaban alrededor de los conductos biliares, centrolobulillares y de la rama venosa portal, y producían una marcada reducción de su luz.

Biopsia colónica: mostró infiltración parcheada por mastocitos (c-kit positivos).

Diagnóstico. Mastocitosis sistémica de tipo mas-tocitosis sistémica asociada a hemopatía clonal mie-loide (SMD/SMP de tipo LMMC) y linfoide (mieloma múltiple).

Evolución. A su ingreso requirió paracentesis evacuadoras cada 4 o 5 días. Una vez realizado el diagnóstico de mastocitosis sistémica, se inició tra-tamiento con hidroxiurea, prednisona, cromoglica-to disódico y ácido zoledrónico, con lo que presentó buena evolución, con mejoría del estado general y desaparición de la ascitis.

Discusión. La mastocitosis es una enfermedad heterogénea incluida dentro de los síndromes mielo-proliferativos crónicos en la clasificación de la OMS, y caracterizada por la acumulación de mastocitos en uno o varios órganos. Su expresividad clínica es variable, con casos prácticamente asintomáticos jun-to a otros muy agresivos. La sintomatología se produ-ce como consecuencia de la infiltración orgánica por los mastocitos patológicos y/o por liberación aguda o crónica de los mediadores que éstos contienen.

Según los criterios de la OMS, la mastocitosis se clasifica en tres grupos:

a) Mastocitosis cutánea.b) Mastocitosis sistémica, que incluye la masto-

citosis sistémica indolente, la mastocitosis asociada a otra hemopatía clonal, la mastocitosis sistémica agresiva y la leucemia de mastocitos y el sarcoma de mastocitos.

c) Mastocitosis extracutánea.La mastocitosis cutánea es una de las variantes clí-

nicas más frecuentes de mastocitosis en la infancia y suele tener un curso clínico benigno, en forma de urticaria pigmentosa; con frecuencia suele regresar de forma espontánea en la pubertad.

La mastocitosis sistémica aparece generalmente en la edad adulta y suele tener un curso clínico más agresivo. Los órganos más frecuentemente afectados son la médula ósea, piel, hígado, intestino, pulmón y hueso.

Los criterios diagnósticos que definen la mastocito-sis sistémica están recogidos en la Tabla 1.

Los mastocitos atípicos presentan una morfología fusiforme, citoplasma amplio e hipogranular y un núcleo lobulado, de cromatina poco condensada y que puede mostrar pequeños nucleolos. En ocasio-nes, se observa bi o multinuclearidad. Los mastoci-tos ofrecen metacromasia con la tinción de azul de toluidina a pH alcalino y son positivos para la clo-roacetato esterasa y la ε-amino-caproato-esterasa. La infiltración en médula ósea no suele superar el 20% de la totalidad celular. Al igual que los masto-citos normales, los mastocitos neoplásicos expresan CD117 de forma elevada, aunque se diferencian de los primeros en que presentan expresión aberrante de un amplio abanico de marcadores, de los que CD25


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y CD2 resultan particularmente útiles para su iden-tificación.

La mayoría de los pacientes con mastocitosis sis-témica presentan mutaciones de c-KIT, protoonco-gén que codifica un receptor tirosina quinasa, cuyo ligando es el del stem cell factor (SCF) o factor de creci-miento del mastocito. La mutación más frecuente en adultos es la mutación D816V, que provoca una acti-vación espontánea de c-KIT.

Nuestro paciente cumplía desde hacía 10 años crite-rios diagnósticos de dos hemopatías malignas: por un lado, una leucemia mielomonocítica crónica (monoci-tosis persistente > 1 × 109/L, rasgos displásicos en las distintas series mieloides y trisomía 8) y un mieloma múltiple no secretor: infiltración medular por > 10% de células plasmáticas dismórficas, inmunofenotipo anómalo y t(11;14)(q13;q32). Ambas entidades se han mantenido durante estos años sin cambios clínicos ni morfológicos. Más recientemente, a raíz del estudio de ascitis, ha sido diagnosticado de una mastocitosis sistémica con infiltración de médula ósea, hígado y colon. Todo ello permite establecer el diagnóstico de mastocitosis sistémica agresiva asociada a dos hemo-patías clonales, situación no comunicada en las revi-siones bibliográficas hasta el momento.

La afectación hepática se produce en el 70% de los casos; sin embargo, sólo una minoría de ellos desa-rrollan hipertensión portal y ascitis. La mayoría de los pacientes no presentan cirrosis pero pueden desarro-llar hipertensión portal, venopatía portal o enferme-dad venoocluisva. La presentación de ascitis es un factor clínico de mal pronóstico.

El porcentaje de mastocitosis sistémicas asocia-das a una hemopatía es muy variable en las series publicadas (4-20%). El pronóstico de las mastocito-sis sistémicas asociadas a hemopatía clonal depen-de básicamente del correspondiente a la hemopatía

acompañante. Generalmente, se asocian a neoplasias de origen mieloide, como leucemias agudas mieloi-des, síndromes mieloproliferativos y síndromes mie-lodisplásicos, fundamentalmente la LMMC, como en nuestro caso. Con mucha menos frecuencia, también se han descrito casos de mastocitosis sistémica aso-ciados a procesos linfoproliferativos o discrasias de células plasmáticas. Los mastocitos son una fuente de múltiples citoquinas, como IL-1, IL-3, IL-6 y SCF, que pueden producir una proliferación reactiva de células plasmáticas. Sin embargo, se han comunicado varios casos en los que la proliferación de células plasmáti-cas es clonal.

En nuestro caso, junto a la demostración de la clona-lidad de las células plasmáticas mediante inmunofe-notipo y citogenética, hemos encontrado la mutación de c-KIT en esta población. Estos datos apuntan a un origen común de las células plasmáticas y la pobla-ción mieloide (neutrófilo, eosinófilo, monocito y eri-troblasto). Además, se detectó la mutación de c-KIT en las células de la mucosa bucal, lo que demuestra que ésta ya se produce en células germinales.

Recordar que:

1. La presencia de mastocitos con hipo y desgranula-ción en los frotis de médula ósea obliga a descartar el diagnóstico de mastocitosis.

2. Para el diagnóstico de la mastocitosis sistémica se aconseja, además del estudio morfológico, el inmu-nofenotipo de los mastocitos, el estudio de la muta-ción de c-KIT y la dosificación de triptasa sérica.

3. La mastocitosis sistémica se puede asociar a otras hemopatías, tanto mieloides como linfoides.

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Tabla 1. Criterios diagnósticos de la mastocitosis según la OMS

Criterios diagnósticos*

Mayores

Presencia de agregados de mastocitos (> 15 mastocitos) en la biopsia de médula ósea o en otros tejidos

Menores

• > 25% de mastocitos con morfología anormal en la extensión de médula ósea

• Expresión de los antígenos CD25 y/o CD2 por citometría de flujo

• Triptasa sérica > 20 ng/mL (no válido si existe una hemopatía mieloide asociada)

• Presencia de mutación activante de c-KIT en los mastocitos de médula ósea u otro tejido

* Se establecerá el diagnóstico de mastocitosis sistémica si se cumplen 1 criterio mayor y 2 menores o 3 criterios menores.



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Caso 2

MUJER DE 48 AÑOS CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE Y LEUCEMIA AGUDA

M. Mas Esteve, J. Marco Buades, R. García Boyero, E. Donato Martín, E. Barragán, M.C. Mas Ochoa, A. Escolá Rivas, E. Herrera de Pablo, P. Martínez Pons, I. García Navarro, T. Gozalbo, M. Guinot, G. Cañigral FerrandoServicio de Hematología. Hospital General de Castellón. Club Valenciano de Citología Hematológica

Motivo de consulta: Mujer de 48 años con antece-dentes personales de hipertensión arterial y esclerosis múltiple (EM) diagnosticada en 1996 y en tratamien-to actual con mitoxantrona 10 mg/m2 subcutánea cada 3 meses durante 18 meses. Los parámetros hematoló-gicos previos no mostraban alteraciones.

La paciente consulta por fiebre, hematomas espon-táneos y epistaxis de reciente aparición.

Exploración física: Hematomas en tronco y ex-tremidades, ausencia de esplenomegalia y adenopa-tías. ECOG 3.

Pruebas complementarias: Hemograma: leucoci-tos: 10,19 × 109/L (blastos: 82%; promielocitos atípi-cos: 10%), Hb: 110 g/L; plaquetas: 12 × 109/L. Coa-gulación: IQ: 84%; ratio cefalina: 0,87; fibrinógeno: 225; dímero D: 521 ng/mL. Bioquímica: urea: 14 mg/dL; creatinina: 0,64 mg/dL; bilirrubina total: 0,70 mg/dL; GOT: 16 UI/L; GPT: 21 UI/L; LDH: 469UI/L. Se-rología virus: VHB, VHC y VIH negativos.

Frotis de sangre periférica: presencia de células blás-ticas de tamaño mediano, núcleo convoluto, granu-lación azurófila abundante con formación de astillas en el citoplasma, e intensa clasmatosis (Figura 1). As-pirado de médula ósea: el aspirado medular fue dificul-toso por la hipercoagulabilidad. Presenta una médu-la ósea hipocelular, con ausencia de serie mieloide y eritroide, y disminución de la serie megacariocíti-ca. Se observan blastos de mediano tamaño e inten-sa clasmatosis, de núcleo convoluto y hendido, con nucleolo visible. Presencia de promielocitos atípicos, hipergranulares y con inclusiones citoplasmáticas en forma de astillas en empalizada (fagot cells) (Figura 2). Citoquímica: mieloperoxidasa: 100%. Intensamente positiva en mazacotes. Negro Sudán: 100%. Positi-vo intenso. ANAE: negativo. PAS: 80%. Positivo di-fuso. Fosfatasa ácida: negativa. Estudio inmunofenotípi-co de médula ósea: se analiza la población considerada patológica localizada por FW-Sc y RT-Sc en el área monocitaria. Dicha población representa el 86% de la celularidad total, y es CD34++, CD45+, CD117+, CD33++, CD13++, CD64+, MPO++, HLA–DR–, CD4– y CD14–. Anti-PML (PGM3) por inmunofluo-rescencia indirecta: mostró un patrón de positividad

Figura 1. Aspirado de médula ósea (MGG × 1.000).

Promielocitos atípicos con astillas (fagot cells).

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